LRP5 x LRP6

Low density lipoprotein receptor-associated protein 5/6 (LRP5/6) forms a complex with Wnt protein that triggers cytoplasmic tail phosphorylation of LRP5 or LRP6, which in turn causes Axin to bind to it and inhibit the activity of glycogen synthase kinase (GSK-3β). This process leads to increased phosphorylation of β-catenin, promotes its nuclear translocation, forms complexes with DNA-binding proteins, activates target gene promoters, and ultimately promotes differentiation, proliferation, and survival of osteoblasts. Studies have revealed that Sclerostin secreted by Osteocytes (Osteocytes) interferes with Wnt signaling and stabilizes β-catenin by competitively binding LRP5/6, thus reducing osteogenic activity and triggering osteoporosis. Therefore, blocking the interaction between sclerotin and LRP5/6 can enhance Wnt signaling, increase bone formation, and inhibit bone resorption. By specifically binding to osteosin, osteosinomumab reduces its inhibition of Wnt signaling pathway, thereby promoting osteogenesis and inhibiting osteoclast, and realizing dual mechanism therapy for osteoporosis. Currently, only one drug that targets SOST, Romozolzumab, has been approved for marketing. Romosozumab is the first humanized IgG2 monoclonal antibody targeting SOST osteosclerosis protein, but its road to market has been challenging. In 2017, the FDA rejected romosozumab's U.S. marketing application, citing concerns about an increased risk of cardiovascular events in patients. Subsequently, Amgen and UCB provided additional Phase III clinical data at the FDA request, which was not approved until April 2023. However, the EU CHMP rejected romosozumab's marketing application in June of the same year due to cardiovascular risk concerns, which also limited its projected 2024 sales to only $3.2 billion. Setrusumab is the world's second SOST monoclonal antibody for the treatment of osteogenesis imperfecta (OI). OI is a rare genetic bone disorder characterized by low bone mass and fragility fractures. Setrusumab is a fully human IgG2 monoclonal antibody that treats OI by inhibiting the function of sclerosin, a protein that inhibits the activity of osteoblasts. In June, Ultragenyx Pharmaceutical and Mereo BioPharma announced that setrusumab showed significant results in a sustained reduction in fracture rates in Orbit, the Phase 2 portion of a 2/3 clinical trial for OI patients. Blosozumab is a humanized monoclonal antibody against osteosin developed by Eli Lilly for the treatment of osteoporosis. The company is licensed to develop and commercialize Blosozumab in Greater China. Lilly completed Phase II clinical trials in the United States and Japan, showing favorable safety and efficacy. In May 2023, Transom Group announced Phase I data showing that TST002 (Blosozumab) demonstrated a good safety and tolerability profile in all dose groups, and demonstrated a clinically significant increase in lumbar bone density in terms of efficacy. SHR-1222, China's first SOST monoclonal antibody developed by Hengrui Pharmaceutical, is currently in Phase I clinical trials. Osteoporosis is a systemic bone disease characterized by loss of bone mass and destruction of bone microstructure, resulting in increased bone fragility and susceptibility to fracture. With an aging population, China has the largest number of osteoporosis patients, with about 90 million patients, accounting for 7 percent of the total population, and at least 210 million people with lower than normal bone mass. Therefore, the market potential of osteoporosis treatment drugs is huge. The market size of osteoporosis drugs in China is expected to reach 36.8 billion yuan in 2025 and further grow to 51.2 billion yuan in 2030. The sclerotinomumab represented by Romozomumab provides a new strategy for the treatment of osteoporosis, which is expected to overcome the limitations of traditional drugs and become the focus of future research and treatment.

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，3.1类新药罗莫佐单抗注射液上市申请已获得受理，根据临床试验进展，推测此次申报的适应症为骨质疏松症。 罗莫佐单抗是优时比和安进（Amgen）共同开发的骨硬化蛋白 (sclerostin)单克隆抗体，通过特异性抑制骨硬化蛋白，提高骨形成并降低骨吸收从而降低骨折风险。2019年1月，罗莫佐单抗首次在日本获批，用于治疗高骨折风险的骨质疏松症。2019年4月，罗莫佐单抗获得美国FDA批准，用于治疗具有高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。 根据中国药物临床试验登记与信息公示官网，在中国，安进和优时比公司已经完成一项3期临床研究，该研究旨在中国绝经后骨质疏松症女性中评价罗莫佐单抗的疗效、安全性和耐受性。该研究实际入组总人数为327人。罗莫佐单抗的给药途径为皮下注射，每次两支 （210mg），每月一次，共计给药12个月。 Wnt信号通路对骨骼发育和骨量调节都至关重要。正常情况下，Wnt蛋白与七跨膜受体（Frizzled）、低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）结合，形成多聚体，从而导致LRP5或LRP6的细胞质尾部磷酸化，从而使蛋白Axin与之结合，抑制糖原合酶激酶 （GSK-3β）的活性，进一步使得β-连环蛋白（β-catenin）水解增加，导致其核转位、与DNA结合蛋白结合，使得靶基因启动子激活，最终增加成骨细胞的分化、增殖和存活。 研究发现，骨细胞（Osteocyte）分泌的硬骨素（Sclerostin），可以通过拮抗Wtn信号传导，竞争性的与LRP5或LRP6结合，通过稳定β-连环蛋白（β-catenin），减少信号传导，从而降低成骨活性，导致骨质疏松。 因此，减少硬骨素（Sclerostin）与LRP5/6的结合，就可以增加Wnt信号的传导，从而增加骨形成，抑制骨吸收。硬骨素单抗能够与硬骨素靶向结合，从而减少硬骨素对Wnt信号通路的影响，从而增加成骨，抑制破骨，起到双重机制治疗骨质疏松。 目前仅有罗莫佐单抗1个可作用于SOST靶点的药物获批上市。Romosozumab作为首款靶向SOST骨硬化蛋白的人源化IgG2单克隆抗体，其上市之路并非一帆风顺。2017年7月，FDA拒绝romosozumab在美国上市，此次拒绝批准上市申请主要是担心患者出现严重心脏或循环系统（例如心脏病发作或中风）的风险会增加。之后应FDA要求，Amgen和UCB补充了III期阳性药对照ARCH研究以及在男性骨质疏松患者中进行的BRIDGE研究的数据，延长了其审评期限，直到今年4月才获批上市。但今年6月欧盟CHMP拒绝了romosozumab的上市申请。此次，也是第二次被监管机构拒绝，同样是因为romosozumab在增加心血管风险方面的硬伤，也导致该药在2024年预计销售额仅有3.2亿美元。 Setrusumab全球第二款SOST单抗，用于治疗成骨不全症（OI）。OI是一种罕见的遗传性疾病，其特征是骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折，主要是由多种致病基因突变导致的。Setrusumab是一种靶向于硬化蛋白的全人源IgG2型单克隆抗体，可抑制硬化蛋白（抑制骨形成细胞活性的蛋白）的功能，用于成骨不全症的治疗。今年6月，Ultragenyx Pharmaceutical和Mereo BioPharma公司宣布，setrusumab在治疗成骨不全（OI）患者的2/3期临床试验Orbit的2期部分中，在至少14个月的随访中继续显著减少患者的骨折发生率。中位年化骨折发生率为0。 Blosozumab是由礼来研发用于治疗骨质疏松症的人源化抗硬骨素单克隆抗体候选药物。创胜集团于2019年获得礼来公司Blosozumab (TST002)在大中华区开发及商业化的授权。礼来已在美国和日本完成Blosozumab的II期临床研究并且获得了很好的安全性和疗效数据。2023年5月，创胜集团公布了I期揭盲数据，结果显示TST002 (Blosozumab)在所有剂量组中的整体安全性和耐受性良好。在疗效方面，所有200-1200mg剂量组在接受单剂量TST002 (Blosozumab)治疗后第85天均显示出具有临床意义的腰椎骨密度增加，与Blosozumab相似剂量水平的单剂量研究疗效相当。目前，创胜集团正在国内开展TST002 II期临床试验。 SHR-1222是唯一一款由国内企业恒瑞医药研发的SOST单抗，目前正在开展I期临床试验。 骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。其与年龄相关性高，人口老龄化程度越高，患病人数越多。目前我国是骨质疏松患者数量最多的国家，骨质疏松患者人数约有9000万，约占总人口的7%，并且至少2.1亿人的骨量低于正常值。骨质疏松症是一种慢性病，我国在该领域的慢病患病人群基数大，且近年来患病率不断增加。因此，治疗骨质疏松症药物的市场空间非常可观。根据Frost&Sullivan，中国骨质疏松症药物市场规模从2017 年的194 亿元增长到2021年276 亿元，预计2021-2025、2025-2030年均复合增长率分别为8.54%、5.81%。 以罗莫佐单抗为代表的硬骨素单抗成为骨质疏松症治疗的新机制药物，这种新型药物将克服经典药物的不足，成为骨质疏松治疗的未来方向，也是研究需要重点攻破的难点。 参考来源 1. Lim S Y , Bolster M . Profile of romosozumab and its potential in the management of osteoporosis[J]. Drug Design Development and Therapy, 2017, 11:1221-1231. 2. Dove Medical Press. Shah AD, Shoback D, Lewiecki EM. Sclerostin inhibition: a novel therapeutic approach in the treatment of osteoporosis. Int J Womens Health.2015;7:565–580 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

引言肠道和肝脏通过胆道、门静脉和体循环相互沟通。然而，目前尚不清楚这种肠-肝轴如何调节肠道生理。2024年1月26日，美国国立卫生研究院吴船团队在Cell 在线发表题为“Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness”的研究论文，该研究通过肝切除术和转录组学和蛋白质组学分析发现了色素上皮衍生因子(PEDF)，一种肝源性可溶性Wnt抑制剂，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制肠干细胞(ISC)过度增殖，维持肠道稳态。该研究发现肠道炎症引起的微生物危险信号可以被肝脏感知，从而通过过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPARα)抑制PEDF的产生。这种抑制释放ISC增殖，加速肠道组织修复。此外，用非诺贝特(一种用于治疗低血脂的临床PPARα激动剂)治疗小鼠，由于PEDF活性，增加了结肠炎的易感性。因此，确定了PEDF在通过肠道和肝脏之间的相互作用校准肠内稳态ISC扩张中的独特作用。肝脏通过胆道将胆汁酸和其他生物活性底物运送到肠道肠道微分子和大分子可通过门静脉影响肝脏生理和病理生理。几十年来，临床报告已经表明肠-肝轴在炎症性肠病(IBD)进展中的假定作用，并且已经观察到IBD和慢性肝病(CLD)之间的强烈关联。IBD在西方世界普遍存在，其特征是胃肠道的慢性炎症。这种慢性炎症导致屏障完整性受损，随后微生物转移到血液中的增加，这是肝脏通过门静脉循环感觉到的。过量微生物相关分子模式(Excessive microbial-associated molecular pattern, MAMP)引发的肝脏炎症部分解释了肠道因素，尤其是微生物群如何影响CLD的进展。此外，已有研究表明胆汁酸可促进结直肠癌的进展，强调肝脏在肠道炎症中的关键作用。尽管有这些知识，肠道和肝脏相互沟通调节肠道稳态和炎症的潜在机制仍然知之甚少。肠上皮不断自我更新，以4-5天的周转时间维持肠道屏障的完整性。这一更新过程涉及隐窝基部肠上皮细胞(IECs)的活跃增殖，其特征为Lgr5+肠干细胞(ISCs)。Lgr5+ ISCs的增殖和维持受不同生态位因子的控制，包括Wnt、表皮生长因子(EGF)和骨形态发生蛋白(BMP)。ISC干性的一个关键驱动因素是典型的Wnt/b-catenin信号通路，其中Wnt配体结合卷曲受体和脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5)或LRP6的跨膜辅助受体复合物，导致β-catenin在细胞质中的稳定和积累。然而，ISCs的快速增殖动力学可能导致过度增殖和肿瘤发生，因此，精确校准ISCs中的Wnt信号对于维持肠道生理至关重要。模式图（Credit: Cell）众所周知，随着营养状况的变化，肝细胞会主动分泌多种形式的可溶性因子，包括代谢物、酶和肝因子。鉴于40%的肝脏蛋白被分泌到血液循环中，肝脏分泌组在血浆蛋白质组学中作为代谢性疾病的生物标志物和潜在治疗靶点具有特别的意义。值得注意的是，某些肝因子在肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝疾病的发展中直接作用于脂肪组织、中枢神经系统和骨骼肌，使器官间与肝脏相互作用。总之，该研究证明了肠-肝轴形成了一个负反馈回路，通过调节肝脏PEDF的产生，有助于维持ISC稳态和肠道生理。该研究阐明了PEDF作为一个看门人抑制Wnt/β-catenin信号传导，保护ISCs免于过度增殖。进一步证明，肠道炎症期间微生物群向肝脏的移位抑制了肝细胞产生PEDF，表明这种肠-肝通讯能够自我校准PEDF的产生，从而实现肠道内稳态。原文链接https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00003-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文新发现推翻古老假说：梅毒微生物家族与人类共存已有数千年热文Nat Methods | 自主生物发光成像技术在真核生物中的创新进展