Proteasome x HDACs

降低PD-L1表达被认为是调节PD-1/PD-L1通路的一种有效的策略，引起了持续的研究兴趣。本文将重点分析能够降低PD-L1表达的分子，并根据是否直接与PD-L1结合将其分为降解剂和下调剂。此外，它还深入探讨了 PD-L1 降解剂以及基于 PD-L1 的联合疗法和多靶点药物开发的合理设计策略和挑战。1. 背景介绍近几十年来，免疫疗法的发展引发了癌症治疗的新革命，其中包括利用免疫系统识别和攻击癌细胞的免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞移植（ACT）。细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）疗法作为最具代表性的ICIs之一脱颖而出，自1992年发现以来得到了迅速发展（图1）。PD-1、也称为 CD279，是一种 I 型跨膜蛋白，主要表达于各种免疫细胞，包括 B 细胞、T 细胞、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞 (DC) 和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)。（CD274或B7−H1）是另一种I型跨膜蛋白，作为PD-1的结合配体，主要表达于肿瘤细胞（如肺、肝、结肠、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤等）、B细胞、T细胞、DC、肥大细胞、巨噬细胞和非造血健康组织细胞。在肿瘤微环境中，PD-1与PD-L1相互作用导致PD-L1下调T 细胞功能和抗肿瘤免疫抑制；最终，肿瘤细胞实现免疫逃逸，避免被T细胞杀死。阻断 PD-1/PD-L1 的相互作用将诱导肿瘤中新鲜且未耗尽的替代 T 细胞的富集，从而改善抗肿瘤免疫反应（图 2），成为一种有前途的肿瘤治疗策略。图1. 靶向PD-1/PDL1研发关键进展时间表图2. 肿瘤免疫阻断疗法机制简图迄今为止，多种针对PD-1/PD-L1相互作用的单克隆抗体药物（例如pembrolizumab、dostarlimab、nivolumab、durvalumab、atezolizumab、avelumab等）已被批准用于治疗全谱系肿瘤，并表现出显著的临床疗效。然而，抗体药物的某些固有缺陷，如免疫相关不良事件、药代动力学（PK）特性差、肿瘤组织渗透性差、生产成本高等阻碍了其更广泛的临床应用。针对PD-1/PD-L1的小分子抑制剂自从百时美施贵宝（BMS）公司公开了联芳甲基芳基醚支架作为小分子PD-1/PD-L1抑制剂以来，这种相互作用有望克服抗体药物的上述缺点，并得到了广泛的探索（图3）。2015年共晶结构分析表明小分子PD-1/PD-L1抑制剂不与PD-1结合，而是与PD-L1胞外结构域结合，诱导PD-L1二聚化，形成PD-L1复合物二聚体/抑制剂来阻碍PD-1和PD-L1之间的相互作用。与抗体药物不同，迄今为止还没有小分子PD-1/PD-L1抑制剂上市。迫切需要更多的临床前和临床研究来推进小分子PD-1/PD-L1抑制剂的开发。此外，目前的小分子PD-1/PD-L1抑制剂基于联苯核心支架，普遍表现出较低的口服生物利用度，可能与这些分子的高疏水性有关。同时，PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的平坦、疏水性和延伸的结合界面也增加了开发小分子抑制剂的难度。而且PD-L1的胞质区域参与促进肿瘤细胞增殖的细胞内信号传导，这表明仅通过抑制剂调节PD-1/PD-L1相互作用可能不足以达到预期的抗肿瘤功效。因此，许多研究小组已经试图寻找干扰 PD-1/PD-L1 轴的替代策略，其中减少 PD-L1 表达的降解剂和下调剂引起了持续的研究兴趣，因为它们是“事件驱动的”（例如降解剂），因此可以克服传统抑制剂“占据驱动”的缺点（高剂量、非催化作用、毒性、耐药性等）。在此，我们重点关注PD-L1降解剂和下调剂的药物化学视角，旨在为针对 PD-1/PDL1 轴的药物开发提供鼓舞人心的见解。图3. 代表性的PD-1/PDL1阻断小分子抑制剂2 与 PD-L1 结合的降解剂2.1.通过泛素-蛋白酶体系统降解PD-L1的药物。PD-L1 降解剂最初与 PD-L1 结合，随后通过泛素蛋白酶体系统或溶酶体途径诱导 PD-L1 降解。通过泛素-蛋白酶体系统降解 PD-L1的药物。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已成为药物发现中的一种新型治疗策略，它通过劫持活细胞中的泛素蛋白酶体系统来诱导致病性靶蛋白的降解。PROTAC 是由三个部分组成的异双功能分子：结合蛋白质的配体感兴趣的，另一个招募E3泛素连接酶的配体，以及连接两个配体的连接子。最近，开发了基于PROTAC的PD-L1降解剂配体和E3 连接酶配体（CRBN、VHL、cIAP 和 MDM2）的四个系列。其中，将 BMS-37 与沙利度胺（CRBN 配体）偶联的化合物 BMS-37-C3（14，图 4）被认为是最有效的 PROTAC 分子，对 PD-L1 表现出显著的降解活性在B16-F10和A375细胞中。此外，在T细胞和A375细胞共培养模型中，BMS-37-C3增强了T细胞对A375细胞的杀伤能力。一般认为，基于CRBN的PROTAC主要降解细胞内蛋白质，因为CRBN存在于细胞质中；因此，BMS-37-C3 诱导细胞表面 PD-L1 降解的确切机制仍有待阐明。图4. BMS-37-C3化学结构和设计策略另一方面，基于抗体的PROTACs（AbTACs）通过招募膜结合E3连接酶RNF43成功地通过溶酶体途径实现了细胞表面PD-L1的降解，表明利用膜结合E3连接酶设计PROTACs可能是一种有效的策略用于降解细胞表面的 PD-L1。在发现BMS-37-C3之前，有报道一种新的PROTAC分子（21a，15），也基于BMS-37和沙利度胺的结构（图5），有效地诱导PD-L1在多个肿瘤细胞中降解。此外，静脉注射化合物21a对皮下接种MC-38细胞的C57BL/6小鼠具有抗肿瘤作用。随后对肿瘤组织的免疫组化分析表明，21a诱导PD-L1降解，改善CD8+ T细胞对肿瘤组织的侵袭。图5. PROTAC化合物21a的化学结构和设计策略此外，还有基于碳点 (CD，carbon-dot，新型的零维荧光纳米材料，尺寸通常小于10 nm，其核含有sp2杂化的碳原子，表面可能有氨基、醚基、羰基、羟基和羧基等官能团。它具有生物相容性好、荧光量子产率高、化学稳定性高、极少光漂白和眨眼现象等特性) 的PROTAC (CDTAC（carbon-dot (CD)-based PROTACs），18)，可通过泛素蛋白酶体系统降解膜蛋白。与传统的基于小分子的PROTAC相比，CDTAC是基于纳米材料的降解剂，可以通过内吞作用被肿瘤细胞摄取。PD-L1 靶向 CDTAC 是通过将BMS-1166（一种 PD-L1 配体）和沙利度胺与 CD 上的氨基结合而获得的（图 6），在B16-F10 和 CT26 细胞内体外和体内有效诱导PDL1 降解。CDTAC通过内吞作用转运至溶酶体，然后释放至细胞质。在细胞质内，CDTAC 通过泛素-蛋白酶体系统有效诱导 PD-L1 降解。此外，CDTACs可以激活干扰素基因刺激剂（STING）通路，从而促进树突状细胞（DC）的生长成熟和 T 细胞启动。图6. 靶向PD-L1 降解CDTACs设计策略和合成路线BMS-1166（图 3）是一种直接与 PD-L1 结合的 PD-1/PD-L1 抑制剂。BMS-1166影响PD-L1糖基化并抑制PD-L1从内质网（ER）转运至高尔基体，导致泛素化和蛋白酶体降解PD-L1。这些结果表明，BMS-1166 与 PD-L1 的结合可能会破坏 PDL1 的翻译后加工，激发研究人员探索其他 PD-1/PDL1 抑制剂是否具有通过类似或不同机制降解 PD-L1 的能力。2.2.通过溶酶体途径降解PD-L1的药物。多种化合物对PD-1/PD-L1的相互作用表现出显著的抑制活性，其中只有化合物P22（21，图7）将BMS-1198与泊马来酰胺结合，弱诱导PD-L1降解，而BMS-1198和泊马来酰胺不影响PD-L1的水平。用MG132（蛋白酶体抑制剂）和Bafilomycin（溶酶体抑制剂）处理表明，P22通过溶酶体依赖途径诱导PD-L1的降解是通过溶酶体依赖的途径，这与依赖于泛素-蛋白酶体系统的典型CRBN-based PROTAC分子不同。此外，在Hep3B/OS-8/hPD-L1和CD3+ T细胞共培养模型中，P22剂量依赖性地促进了IFN-γ的分泌。图7. PD-L1 降解PROTAC化合物P22的设计策略和合成路线综上所述，需要进一步研究经典PROTACs诱导PD-L1降解的机制。此外，在上述研究中，除AbTACs和CDTACs外，还需要高剂量的化合物（>2.5 μM）来观察PD-L1的大量降解。因此，必须开发出更有效的能够诱导PD-L1降解的PROTACs。利用膜结合的E3连接酶设计PROTACs，如AbTACs，可能是通过溶酶体途径降解细胞表面PD-L1的有效策略。此外，代谢稳定性影响靶向PD-L1的小分子抑制剂和PROTACs的发展；因此，它也可能是这些杂交化合物（即PD-L1 PROTACs）的严重障碍。更重要的是，细胞外的PD-L1，如存在于外泌体中或作为自由溶性蛋白的PDL1，也在抑制抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，而目前的PROTACs不能靶向细胞外蛋白。与典型的 PROTAC 不同，溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 最初由 Bertozzi 及其同事开发，用于通过溶酶体途径降解细胞外和膜相关蛋白。LYTAC也是由三个部分组成的异双功能分子：结合感兴趣蛋白质的小分子或抗体，结合细胞表面溶酶体靶向的另一种配体受体（LTR）和连接两个配体的接头。为了响应 LYTAC，目标蛋白与 LYTAC 和LTR 形成三元复合物，随后经历内吞作用和溶酶体降解（图 8）。基于上述原理和机制，PD-L1抗体与阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR；也称为胰岛素样生长因子2受体，IGF2R）的糖多肽配体偶联，该受体是一种典型的胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）。细胞表面 LTR，导致MDA-MB-231 和 HDLM-2 细胞系中通过溶酶体途径的细胞表面 PD-L1 表达水平显着降低。除了PD-L1之外，载脂蛋白E4 CD71和表皮生长因子受体（EGFR）也被相应的LYTAC降解。为了开发更有效和可药物化的PD-L1 LYTAC，需要大量的研究工作。首先，可以设计靶蛋白和细胞表面LTR的小分子配体并将其应用于PD-L1 LYTAC，例如Spiegel及其同事诱导α二硝基苯酚（DNP）抗体和巨噬细胞迁移抑制因子降解的工作（ MIF）与小分子 LYTAC。其次，除了CI-M6PR之外，还应该探索更多类型的细胞表面LTR，例如肝脏特异性脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、分拣蛋白和转铁蛋白受体。此外，Jiang和同事设计了信号介导的溶酶体靶向嵌合体（ SignalTAC）根据 CI-M6PR 的溶酶体分选信号降解 PD-L1这也可能为 LYTAC 的开发提供鼓舞人心的结果。第三，LYTACs的PK、药效学（PD）和安全性需要进一步研究。图8. 靶向PD-L1的LYTACs设计策略基于 LYTAC 技术，Liu 及其同事最近开发了基于 DNA 适配体的共价 LYTAC，其一侧靶向 CI-M6PR，另一侧允许生物正交共价缀合增强与 PD-L1 的特异性结合（图 9）。与非共价对应物相比，共价 LYTAC 表现出显着且更有效的 PD-L1 降解效力。除了阻断 PD-1/PD-L1 相互作用外，共价 LYTAC 还通过降解 PD-L1 引起肿瘤细胞的免疫原性凋亡。此外，体内研究表明，与PD-L1抗体相比，共价LYTAC具有更强的抗肿瘤功效和更少的炎症损伤。基于适配体的药物是一种新兴技术，具有非免疫原性、特异性高、生产成本低等优点，但较差的PK特性可能阻碍其进一步发展。图9. 靶向PD-L1的共价LYTACs设计策略与 LYTAC 类似，Fang 及其同事开发了一种整合素促进溶酶体降解 (IFLD) 策略，以整合素和溶酶体依赖性方式降解细胞外和膜相关蛋白。IFLD分子也是由靶蛋白配体、整联蛋白配体和接头组成的异双功能分子。响应 IFLD 分子，靶蛋白与 IFLD 分子和整合素形成三元复合物，然后经历内吞作用和溶酶体降解（图10）。通过将 BMS-8 作为PD-L1 配体和 cRGD（一种环肽）作为 αβ 整联蛋白配体与不同的连接体结合，获得了三个靶向 PD-L1 的 IFLD 分子 (23−25)。其中，BMS-L1-RGD (23) 在 MDAMB-231 细胞中以整合素和溶酶体依赖性方式显示出最有效的针对 PD-L1 的降解活性。使用 B16F10 肿瘤异种移植物 C57BL/6J 小鼠模型的体内研究表明，BMS-L1-RGD 显著抑制肿瘤生长并诱导 PD-L1 降解。此外，PK特性可能是基于肽的IFLD分子的绊脚石，开发和应用有效的整合素小分子配体将是提高IFLD分子成药性的替代且有前景的策略。图10. 靶向PD-L1的IFLD设计策略利用内源性细胞因子介导的同源受体内化来实现靶蛋白的溶酶体递送，开发了细胞因子受体靶向嵌合体 (KineTAC)，它可以通过溶酶体途径诱导细胞表面和细胞外蛋白的降解（图 11）。KineTAC 是双特异性抗体，由用于结合其同源细胞因子受体的细胞因子臂和用于靶蛋白的靶结合臂组成。基于结合诱饵受体 CXCR7 的趋化因子 CXCL12，融合 PD-L1 抗体的 KineTAC 可有效诱导 MDA-MB231 细胞中的 PD-L1 降解。此外，人表皮生长因子受体 2 (HER2)、表皮生长因子受体 (EGFR)、含 CUB 结构域的蛋白 1 (CDCP1)、肿瘤相关钙信号转导器 2 (TROP2)、PD1、肿瘤坏死因子-α (TNF) -α）和血管内皮生长因子（VEGF）也被各自的 KineTAC 成功降解。这意味着设计结合细胞因子受体（例如 CXCR7）和感兴趣的蛋白质的小分子嵌合体可能是诱导细胞降解的替代策略-表面和细胞外蛋白。图11. 靶向PD-L1的KineTAC设计策略为了取代 CI-M6PR 的糖多肽配体，最近设计了基于 IGF2 的肽作为 CI-M6PR 的配体，然后将其与 PD-L1 抗体融合以获得基于肽/蛋白质的 LYTAC（图 12）。这些LYTAC可以与PD-L1和CI-M6PR结合，从而诱导PD-L1降解并增强外周血单核细胞（PBMC）对肿瘤细胞的细胞毒性。图12. 靶向PD-L1的KineTAC基于IGF2肽段的LYTACs设计策略一般来说，上面提到的大多数分子（14、15、18、21和23−25）都是基于PD-1/ PD-L1小分子抑制剂的杂化化合物。典型的PD-1/PD-L1抑制剂（以BMS202为例）药效团可分为核心组、连接子、芳基和尾基（图13）。从这些杂化化合物的结构角度来看，它们通过各种连接物与PD-1/PD-L1抑制剂尾基团中的另一个分子偶联。实际上，PD-1/PD-L1抑制剂通过诱导PD-L1形成对称二聚体与PDL1结合；因此，根据我们对PD-1/PD-L1抑制剂57−61的研究经验，我们推测核心组可能是另一个与不同分子偶联的位点（图13），这可能产生值得进一步研究的新的杂化化合物。图13. BMS202与PD-L1结合模式和潜在的重要药效团基于小分子可能能够抑制PD-1/PD-L1相互作用并诱导PD-L1降解的假设，通过虚拟筛选和研究报道了一系列小分子PD-1/PD-L1抑制剂。广泛的结构-活性关系研究。其中，化合物Jiang-17（30，图14A）在PD-L1-GFP质粒转染的293 T细胞中诱导PD-L1内化到细胞质中，并通过溶酶体依赖性促进MDA-MB-231细胞中的PD-L1降解。此外，在PBMC和MDA-MB-231细胞共培养模型中，Jiang-17还有效抑制PD-1/PD-L1相互作用并激活PBMC的抗肿瘤免疫。晶体结构分析表明Jiang-17诱导PD-L1二聚化并形成PD-L1二聚体/Jiang-17复合物。体内研究表明，Jiang-17 抑制了接种 CT26 细胞和 B16−F10 细胞的 BALB/c 小鼠的肿瘤生长。图14. Jiang-17的设计策略和化学结构通过在体外使用均相时间分辨荧光 (HTRF) 测定筛选小分子文库，发现了一种有效的 PD-1/PD-L1 抑制剂，命名为 ARB-272572（31，图 14B）。进一步的研究表明，ARB-272572诱导 PD-L1 二聚化并随后内化到细胞质中，导致细胞表面PD-L1 水平降低。在接种MC38细胞的人源化PD-1/PD-L1小鼠中，ARB-272572表现出显著的抗肿瘤作用，并降低了细胞表面PD-L1的表达水平。此外，ARB-272572 改善了乙型肝炎病毒 (HBV) 特异性免疫反应。除了与 PD-L1 胞外区域结合的配体外，Xu 及其同事还发现 HIP1R 充当PD-L1 的内源性配体，它可以与 PD-L1 的胞内区域结合，并与 PD-L1 结合，然后以溶酶体依赖性方式促进 PD-L1 降解。此外，他们设计的嵌合肽（PD-LYSO，32）也成功实现了溶酶体依赖性PD-L1降解（图15）。这一发现意味着PD-L1的胞内区域也可以被靶向，为PD-L1的胞内区域提供了新的策略。有可能可以设计肽、肽模拟物和小分子来结合PD-L1的胞内区域，从而阻碍PD-L1的免疫抑制功能。图15. 嵌合肽PD-LYSO 降解PD-L1的作用机制3. 不与PD-L1结合的下调调节器作为一种膜蛋白，成熟的PD-L1需要经历复杂的过程，包括转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰（如磷酸化、泛素化、甲基化、糖基化和棕榈酰化）、运输等，受多种蛋白质和因子的调节。迄今为止，据报道，多种分子不是通过与PD-L1结合而是通过影响上述过程来下调PD-L1的表达水平，从而表现出抗肿瘤免疫作用。接下来，我们简要总结这些分子和它们下调 PD-L1 的机制（图 16）。图16. 间接调控PD-L1水平的小分子汇总3.1 影响PD-L1的转录信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路在调控基因转录和生物学过程中起着重要作用，包括STAT1/2/3/4/5A/5B/6。2017年，Sun及其同事发现PD-L1的过表达与头颈部鳞状细胞癌患者中磷酸化的STAT3水平显著相关。用STAT3抑制剂S3I- 201处理CAL27和FaDu细胞，可抑制STAT3的磷酸化，导致PD-L1的表达降低。组蛋白脱乙酰酶（HDAC）是一种表观遗传蛋白，在调节组蛋白和非组蛋白底物乙酰化水平的动态平衡中发挥着关键作用。越来越多的证据表明 HDAC 参与调节免疫相关通路和 PD-L1 的表达水平。2016年，Villagra及其同事发现HDAC6通过调节STAT3的激活来调节PD-L1的表达。HDAC6 和磷酸化 STAT3 被招募到 PD-L1 的启动子上，从而激活 PD-L1 基因转录。通过选择性HDAC6抑制剂（Tubastatin A和Nexturastat A）抑制HDAC6或敲低HDAC6均能阻断STAT3的磷酸化，并进一步降低黑色素瘤细胞中PD-L1的表达。由 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT 组成的溴结构域和额外末端结构域 (BET) 蛋白属于含溴结构域蛋白家族在识别和结合乙酰化组蛋白和其他非组蛋白底物以促进基因转录方面发挥着关键作用。近年来多项研究表明PD-L1基因（CD274）是BRD4介导的基因转录的直接靶点，BET抑制剂JQ1处理可降低PD-L1在转录和蛋白水平的表达，并降低PD-L1的表达。降低IFNγ诱导的PD-L1表达，从而提高抗肿瘤免疫效果。c-MYC是一种在多种肿瘤中过度表达的原癌基因，参与肿瘤的发生和发展。2019年，Ma及其同事发现非小细胞肺癌患者中PD-L1表达与c-MYC表达呈正相关，这些PD-L1和c-MYC双阳性表达的患者预后较差。随后在食管鳞状细胞癌患者中证明了类似的结果。此外，c-MYC抑制剂10058-F4降低了KY-S140细胞中PD-L1的表达。机制研究表明，c-MYC 直接与 PD-L1 启动子结合，导致 PD-L1 表达增加。3.2.影响PD-L1的翻译后修饰。二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2D）的经典口服药物，近年来被发现具有抗肿瘤作用。2018年，Huang及其同事证明二甲双胍降低了多种肿瘤细胞中PD-L1的表达水平。进一步的机制研究表明，二甲双胍诱导激活的 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 直接磷酸化 PD-L1 的 Ser195。PD-L1 Ser195 磷酸化诱导 PD-L1 异常糖基化，从而抑制内质化PD-L1 的微网 (ER) 易位至高尔基体，导致 PD-L1 内质网积聚，最终导致 PD-L1 泛素蛋白酶体依赖性 ER 相关蛋白降解 (ERAD)。3.3.影响PD-L1的运输。受到天然药物抗肿瘤功效的启发，Deng及其同事在2020年通过筛选发现小檗碱（BBR）下调非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中PD-L1的表达水平系列中药化学单体。机制研究表明，BBR 通过在 Glu76 处直接结合组成型CSN5 并抑制其去泛素化活性，诱导泛素蛋白酶体依赖性 PD-L1 降解。此前，有报道称 CSN5 可以直接去泛素化 PD-L1，从而稳定 PD-L1。4. 联合抑制策略如上所述，PD-L1下调剂通过降低PD-L1表达来促进抗肿瘤免疫作用；将这些下调剂与其他免疫疗法结合起来，产生协同增强的抗肿瘤功效是可能的。多项研究表明，相应的联合疗法表现出协同抗肿瘤活性。然而，药物间相互作用、药代动力学特性和安全性是联合疗法开发的挑战。此外，同时针对多个肿瘤相关信号因子的多靶点药物将成为提高抗肿瘤效果的替代策略。研究人员可能会受到这些PD-L1下调剂的机制和结构的启发，开发出更有效的抗肿瘤药物。基于PD1/PD-L1抑制剂和HDAC抑制剂的经验，提供了双PD-L1/HDAC抑制剂的设计策略，作为开发多靶点抑制剂的模板。首先，分析两类抑制剂与相应蛋白质的结合模式。HDAC抑制剂（以Nexturastat A为例）药效团可分为锌结合基团（ZBG）、表面识别帽（SRC）和连接基团（图17），其中ZBG对于通过ZBG之间的螯合相互作用实现HDAC抑制活性是不可或缺的和HDAC的催化Zn离子；连接子将ZBG与SRC连接并占据HDAC结合口袋中的疏水隧道；SRC与HDAC表面的氨基酸残基相互作用，表现出多种结构；因此，将 PD-1/PD-L1 抑制剂药效团纳入该部分可能会导致 PD-1/PD-L1 和 HDAC 的双重抑制。结合图13中的分析，PD-1/PD-L1抑制剂中有两个位点可以尝试引入HDAC抑制剂药效团（图17）；最终，通过研究合适的连接体可以获得PD-L1/HDAC双重抑制剂。与单靶点药物相比，多靶点化合物可以同时靶向多个肿瘤相关信号因子，从而可能提高抗肿瘤效果。与联合疗法相比，多靶点化合物是单组分药物，可以克服联合疗法中不可预测的药物间相互作用、药代动力学特性和安全性的缺点。图17. PD-L1、HDAC双抑制剂的设计策略声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

“全球药物研发进展一周速递”精选本周新药研发领域最新动态，新药研发进展、竞争格局、前沿技术等信息一文速览。药物研发进展1.复星医药MEK1/2抑制剂FCN-159片拟纳入突破性疗法，治疗神经纤维瘤7月17日，CDE官网显示，复星医药FCN-159片拟纳入突破性疗法，适应症为治疗无法手术或术后残留/复发的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者。这也是该产品第2次纳入突破性疗法，此前纳入的适应症为组织细胞肿瘤。FCN-159是复星医药自主研发的一款口服小分子MEK1/2选择性抑制剂，拟开发的适应症包括晚期实体瘤、神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等。在此之中，FCN-159治疗神经纤维瘤的临床开发进度最快，目前已进入III期研究。FCN-159能显著抑制RAS/RAF突变的肿瘤细胞增殖，通过抑制MEK激酶的磷酸化达到抑制或阻断下游通路的作用，阻断细胞内ERK蛋白的磷酸化，阻滞细胞周期于G0/G1期和诱导细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。临床前研究表明，与诺华的MEK1/2抑制剂曲美替尼相比，FCN-159对活化的MEK1和MEK2的选择性高出10倍以上，并且在两种具有NRAS突变的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出显著的抗肿瘤生长抑制作用。目前国内只有2款进口的MEK1/2抑制剂获批上市，分别是诺华的曲美替尼与阿斯利康/默沙东联合开发的司美替尼。国产MEK1/2抑制剂研发进展最快的为科洲制药的妥拉美替尼，该药物治疗黑色素瘤的上市申请已于2023年2月获CDE受理；此外，恒瑞医药的SHR7390也已进入II期研究阶段。2.德琪医药希维奥®（塞利尼索）在中国香港正式获批上市7月17日，德琪医药有限公司（简称“德琪医药”，香港交易所股票代码：6996.HK）宣布，香港特别行政区政府卫生署已批准希维奥®（中文通用名：塞利尼索，英文商品名：XPOVIO®）的新药上市申请（NDA）。通过与地塞米松联用（Xd方案），治疗接受过至少四种既往治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂（PI）、两种免疫调节剂（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体药物难治，并在接受最后一种治疗时出现疾病进展的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。希维奥®是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，具有“全新机制、协同增效、快速起效、深度缓解”四大特点。通过抑制核输出蛋白XPO1，希维奥®可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平。希维奥®发挥抗肿瘤作用机制的三条通路为：1）使抑癌蛋白在细胞核中明显聚集，再激活发挥抗肿瘤作用；2）使致癌基因mRNA滞留在细胞核，降低胞浆内致癌蛋白水平；3）激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性。基于其独特的作用机制，希维奥®在不同疾病领域的多种联合疗法正在进行开发。多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖导致的恶性疾病，在很多国家是血液系统第二常见的恶性肿瘤。尽管已有多款药物获批用于治疗出现复发的患者，MM仍难以治愈且易复发。在中国，MM是血液系统第二大常见的恶性肿瘤，每年新增约15,000至20,000例MM患者及10,300例相关死亡。3.再鼎医药引进的艾加莫德皮下注射液一项研究达主要终点，治疗CIPD7月17日，再鼎医药宣布，艾加莫德皮下注射液（VYVGART Hytrulo）用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）成人患者的ADHERE研究达到主要终点。CIDP是一种罕见且严重的自身免疫性周围神经系统疾病，越来越多的证据表明IgG抗体在周围神经损伤中发挥着关键作用。据估计，中国约有5万名CIDP患者。目前的治疗方案主要是糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。但是有效、耐受性好且便捷的替代治疗方案仍存在巨大的未满足需求。艾加莫德皮下注射由人IgG1抗体的Fc片段艾加莫德α静脉输注与重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）共同配制，使用Halozyme的ENHANZE药物递送技术将生物制剂通过皮下注射给药。该药物可与新生儿Fc受体（FcRn）结合，减少IgG循环。ADHERE研究是迄今为止规模最大的CIDP患者临床研究，该研究招募了未经治疗（≥6个月未接受活性治疗）或目前正在接受免疫球蛋白或糖皮质激素治疗的成年人。研究主要终点是相对复发风险（基于INCAT残疾评分的复发时间）。结果显示，与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射液显著降低了CIDP的复发风险，达到主要终点 (p=0.000039)。根据至首次发生调整后INCAT恶化≥1分的时间，与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射液降低复发风险61%（HR：0.39，95%CI：0.25-0.61）。与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射液组患者在第24周（26% vs. 54%）和第48周（34% vs. 60%）的复发率低。4.降脂近70%！信达生物抗PCSK9单抗托莱西单抗3期结果在国际期刊发表7月17日，信达生物宣布，其研发的抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体托莱西单抗（IBI306）在中国高胆固醇血症受试者中的3期CREDIT-4研究结果已在医学期刊JACC：Asia在线发表。托莱西单抗是信达生物开发的创新型生物药，已在中国开展长期、大规模、随机双盲3期临床研究（CREDIT-1，CREDIT-2和CREDIT-4），并探索和优化了长间隔给药的治疗方案。目前，托莱西单抗的新药上市申请（NDA）正在中国国家药品监督管理局（NMPA）审评中，拟用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。此次发表研究结果是基于CREDIT-4研究，一项在中国杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）受试者和处于高危/极高危心血管疾病风险的非家族性高胆固醇血症（non-FH）受试者中评估托莱西单抗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。接受稳定降脂治疗至少4周的HeFH和non-FH受试者按2：1随机分组，在12周的双盲治疗期分别接受托莱西单抗450mg每四周一次（Q4W）或安慰剂的治疗。双盲期结束后，试验组受试者和安慰剂组受试者均接受为期12周的托莱西单抗治疗。研究的主要终点为第12周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对于基线的百分比变化。研究结果显示，托莱西单抗450mg Q4W可显著降低LDL-C水平。第12周时，试验组和安慰剂组LDL-C水平较基线的百分比变化分别为–68.9%和–5.8%，组间差异为–63.0%。第12周时，试验组90.5%受试者的LDL-C水平降低50%及以上；96.0%受试者的LDL-C<1.8mmol/L；86.6%受试者的LDL-C <1.4mmol/L。5.百奥泰CTLA4单抗+PD1单抗联合疗法获批临床7月17日，百奥泰发布公告，称其在研药品BAT4706注射液联合BAT1308注射液治疗晚期实体瘤的临床试验申请获得批准。BAT4706是百奥泰自主研发的经无岩藻糖基化优化的全人源抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）单克隆抗体，属于IgG1亚型。BAT4706能够以高亲和力与T细胞上的CTLA-4结合，阻断CTLA-4与其配体CD80或CD86的相互作用，恢复CD80或CD86与CD28的结合，解除CTLA-4通路对T细胞的抑制作用，从而恢复T细胞的免疫杀伤功能。同时，BAT4706的无岩藻糖基化优化，使得抗体具有增强的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），能导致肿瘤微环境的Tregs凋亡，从而进一步提高机体对癌症的免疫反应，抑制肿瘤生长。BAT4706单药在I期剂量爬坡研究中显示出良好的安全性及约70%的疾病控制率。研究已证实CTLA-4单抗单药或联合用药对多种实体瘤治疗均有良好的抗肿瘤作用。BAT1308注射液是百奥泰自主研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，其活性成分是一种由中国仓鼠卵巢细胞表达的靶向人程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的抗体，属于免疫球蛋白IgG4κ亚型，能够以高亲和力特异性地结合人PD-1，从而阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用。BAT1308能够与T细胞表面的PD-1结合，解除PD-1通路对T细胞的抑制作用，从而恢复和提高T细胞的免疫杀伤功能，抑制肿瘤生长。6.荣昌生物泰它西普治疗成人原发性干燥综合征2期临床数据发表7月17日，荣昌生物宣布，泰它西普一项治疗成人原发性干燥综合征（pSS）的2期临床研究，在风湿病学期刊RHEUMATOLOGY在线发表。研究结论表明，泰它西普治疗pSS患者展示出良好临床获益。与安慰剂相比，泰它西普治疗组在第12周和24周能明显改善患者的ESSDAI评分（衡量干燥综合征疾病活动的金标准）和多维疲劳量表（MFI-20）评分，并降低免疫球蛋白水平，同时候选药安全耐受，无严重不良事件发生，试验期间各组均无死亡事件发生。原发性干燥综合征（pSS）是一种B细胞高度活跃的系统性自身免疫病，B细胞通路在pSS发病机制中发挥关键作用。B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）在B细胞成熟分化中起到至关重要的作用。目前，pSS尚无满意的治疗措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变的治疗。泰它西普作为新型全人源TACI-Fc融合蛋白，通过重组DNA技术将B细胞表面受体TACI的胞外段与IgG1 Fc段连接制备而成。该产品能同时结合BLyS和APRIL因子，抑制B细胞的成熟分化，减少自身抗体分泌，更好地控制疾病活动。该项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估泰它西普治疗成人pSS患者的疗效和安全性。研究结果显示，24周时，安慰剂组、160mg组与240mg组ESSDAI评分较基线变化的平均值分别为0.6±4.55、–3.3±2.73、–1.3±4.14。通过MMRM（混合效应模型）评估，与安慰剂组相比，治疗组ESSDAI的变化明显降低。按照安慰剂调整最小二乘法，160mg组第24周ESSDAI评分较基线变化值为-4.3。在整个治疗期间，泰它西普治疗组未发生死亡或严重不良事件（SAE）。7.有望成为首款！Madrigal 宣布NASH突破性疗法完成新药申请递交7月18日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，已经完成向美国FDA滚动提交resmetirom的新药申请，用于治疗伴肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者，该疾病尚无获批疗法。Madrigal已要求对resmetirom的NDA进行优先审评。该疗法此前获得FDA授予的突破性疗法认定。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式。据估计，全球超过20%的成年人患有NAFLD。NASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。Resmetirom是一种每日一次、口服、甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向NASH的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。在关键性3期MAESTRO-NASH系列试验中，resmetirom同时实现了肝组织学改善终点——NASH的消退和肝纤维化的减轻，以支持加速批准用于治疗伴肝纤维化的NASH。在整个开发计划中，resmetirom总体安全性和耐受性良好。8.FDA批准呼吸道合胞病毒抗体Beyfortus，由阿斯利康和赛诺菲联合开发7月18日，美国FDA宣布，批准阿斯利康（AstraZeneca）和赛诺菲（Sanofi）联合开发的呼吸道合胞病毒（RSV）抗体Beyfortus（nirsevimab）上市，用于在出生后的第一个RSV流行季节中预防新生儿和婴儿的RSV相关下呼吸道疾病，以及在仍然容易感染严重RSV疾病的24个月以下儿童中预防RSV相关下呼吸道疾病，直至第二个RSV流行季节结束。RSV是造成包含细支气管炎与肺炎等下呼吸道感染的最常见原因。它也是全世界导致婴幼儿住院的首要原因。在2019年，全球约有3300万急性下呼吸道感染病例，造成超过300万人住院，以及超过2.6万位5岁以下婴幼儿住院时死亡。Beyfortus是为所有婴幼儿设计的长效抗体疗法，从婴幼儿出生到第一个RSV季节只需一剂就能预防与RSV感染相关的疾病。作为一种单克隆抗体药物，Beyfortus无需激活免疫系统便能提供及时、快速和直接的疾病免疫保护。此款在研药物曾获得中国国家药品监督管理局（NMPA）与美国FDA的突破性疗法认定，以及欧洲药品管理局（EMA）的PRIME资格等。Beyfortus在去年11月获得全球首次批准上市，用以避免新生儿在他们第一个RSV流行季节时，因感染所造成的下呼吸道疾病。Beyfortus的安全性和有效性得到了3项临床试验（试验03、04和05）的支持。疗效的关键指标是需要治疗的RSV下呼吸道感染（MA RSV LRTI）的发生率，在Beyfortus给药后150天内进行评估。试验03和04是随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。试验05是一项随机、双盲、活性对照、多中心试验，支持Beyfortus用于24个月以下的儿童，这些儿童在第二个RSV季节仍易患严重RSV疾病。Beyfortus可能的副作用包括皮疹和注射部位反应。对Beyfortus的活性成分或其任何辅料有严重超敏反应史的婴儿和儿童不应给予Beyfortus。9.认知功能下降减缓达60%！礼来阿尔茨海默病疗法3期试验结果公布，有望年底获批7月18日，礼来（Eli Lilly and Company）公司公布其治疗阿尔茨海默病（AD）的抗体疗法donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整结果。分析显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。详细数据公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中，并同时发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。礼来已在今年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交，并预计在今年年底获得审评结果。阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。这次所公布的TRAILBLAZER-ALZ 2试验结果支持donanemab用于治疗淀粉样蛋白阳性早期症状性AD患者（轻度认知障碍或轻度痴呆）的监管申请，无论患者的tau基线水平如何。TRAILBLAZER-ALZ 2试验包含具有广泛认知评分和淀粉样蛋白水平范围的患者。试验参与者按照其tau水平，分为低-中等tau组或高tau组（疾病进展的后期病理阶段）。然后，所有参与者都通过衡量认知和功能的量表进行18个月的评估，包括综合阿尔茨海默病评级量表（iADRS）和临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）。公布结果显示，低-中等tau组患者（n=1182），在接受donanemab治疗后，分别显著减缓其iADRS与CDR-SB指标下降达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），使用donanemab分别显著减缓其iADRS与CDR-SB下降达22%与29%。10. BridgeBio创新疗法acoramidis达到3期临床主要终点，年底前递交上市申请7月18日，BridgeBio Pharma宣布，在研疗法acoramidis在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的（ATTR）淀粉样变性（ATTR-CM）患者的3期临床试验中达到主要终点，显著降低患者死亡和因为心血管疾病住院的风险。Acoramidis是一种新一代、口服给药的高效转甲状腺素蛋白（TTR）小分子稳定剂。基于这一结果，该公司预计在今年年底之前向美国FDA递交新药申请（NDA）。ATTR淀粉样变性是一种快速进展、使人衰弱的罕见疾病，由错误折叠的TTR引起，导致异常淀粉样蛋白在包括神经、心脏和胃肠道（GI）在内的多种组织中积蓄。此前，伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者疗法选择有限，具有重大的未竟医疗需求。Acoramidis是一款新一代TTR稳定剂。它旨在模拟具有保护作用的TTR T119M突变的功能，维持TTR蛋白的正常四聚体构象，防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。主要终点获得具有高度统计学显著性的改善（分层分析优先顺序为：全因死亡率，然后为心血管疾病相关住院频率，然后为N末端脑钠肽前体自基线的变化，然后为6分钟步行距离自基线的变化），Win比率（Win ratio）为1.8（p<0.0001）。Acoramidis组治疗期间的生存率为81%（而安慰剂组的生存率为74%），该值开始接近无ATTR-CM人群的预期寿命估算（根据历史记录，该人群的生存率为85%）。绝对风险降低6.43%，相对风险降低25%。基于这一积极结果，BridgeBio Pharma计划在2023年年底之前向美国FDA递交NDA，并且在2024年在全球其它国家和地区递交监管申请。11. Alnylam创新RNAi疗法积极临床结果公布7月18日，Alnylam Pharmaceuticals公布其在研RNAi疗法ALN-APP用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期结果。根据新闻稿，这是递送至中枢神经系统的RNAi疗法中，疗法在单次给药后显示与靶点快速结合，并具有持续疗效超过6个月的首个临床试验。详细结果公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上。Alnylam开发的C16偶联技术平台专门优化对中枢神经系统组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整它们的亲脂性，这一系统在大鼠和非人灵长类模型中，已经能在广泛CNS组织中显著降低mRNA表达。ALN-APP是一款应用C16偶联技术，靶向编码APP蛋白的mRNA的RNAi疗法，由Alnylam与再生元（Regeneron）共同合作开发。它可以通过降解mRNA，降低APP蛋白的表达。APP基因的突变是导致早发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的重要原因，而且淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者大脑的标志性特征之一。今为止，通过鞘内注射给药的ALN-APP在单剂量给药后显示具有良好的耐受性，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。脑脊液白细胞计数和总蛋白水平未显示较基线显著升高。常规实验室评估（血液学、血清生化、肝功能、尿分析、凝血）以及探索性生物标志物神经丝轻链（NfL）的初步数据未显示任何显著异常。安全性审评委员会建议启动试验的B部分，即试验的多剂量给药部分。12.微芯生物选择性HDAC口服抑制剂西达本胺新适应症申报上市7月18日，微芯生物宣布，由该公司研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂西达本胺联合R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）用于既往未经治疗的MYC和BCL2表达阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的上市申请获得中国国家药监局（NMPA）受理。西达本胺（chidamide；商品名：爱谱沙/Epidaza）是微芯生物发现的一款通过口服的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它对肿瘤抑制性免疫微环境具有重新激活作用，可单独或联合其他药物解决严重威胁人类健康的恶性肿瘤等重大疾病。目前，西达本胺在中国大陆已有外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌两个适应症获批上市，在中国台湾地区有乳腺癌适应症获批上市，在日本有成人白血病和外周T细胞淋巴瘤两个适应症获批上市。此外，该产品正在开展全球多中心一线黑色素瘤3期临床试验，以及联合不同抗肿瘤免疫治疗的多项临床试验。此次西达本胺新适应症在中国申报上市，拟用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。DLBCL是常见的一类淋巴瘤，海内外临床诊疗指南和共识均推荐R-CHOP方案作为DLBCL的标准一线治疗方案，但在总体人群中仍有约1/3或以上的患者对一线R-CHOP治疗无效或早期复发。根据西达本胺联合R-CHOP治疗弥漫大B细胞淋巴瘤3期临床试验的期中分析结果，与经典R-CHOP一线治疗方案相比，西达本胺联合R-CHOP方案可显著提高研究关键次要终点完全缓解率（CRR），同时研究主要终点无事件生存期（EFS）也显示出明显获益趋势。试验安全性数据与已知风险相符，未发现新的重大安全性信号。13.针对阿尔茨海默病，恒瑞医药抗Aβ单抗最新研究进展亮相7月18日，恒瑞医药发布新闻稿称，该公司研发的人源化抗Aβ单克隆抗体SHR-1707最新研究进展在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）亮相。两项壁报分别展示了SHR-1707在中国与澳大利亚健康人中完成的单次剂量递增的1期研究结果，以及目前正在中国阿尔茨海默病（AD）患者中进行的多次剂量递增1b期研究设计，整体表现令人鼓舞。第一项研究为SHR-1707单次静脉给药在健康受试者的安全性、耐受性及药代动力学（PK）、药效学（PD）研究-两项随机、双盲的1期临床研究。阿尔茨海默病是一种进行性的中枢神经系统退行性疾病，目前该病治疗除了传统的对症治疗药物之外，疾病修饰疗法从发病机制上延缓阿尔茨海默病的病理进展，是目前的研发热点。临床前研究结果显示，SHR-1707可显著降低5XFAD转基因小鼠脑内Aβ水平，延缓小鼠学习记忆减退。研究人员在中国和澳大利亚健康受试者中各开展了一项单次剂量爬坡研究，以评估SHR-1707的安全性、耐受性、PK和PD。SHR-1707多次给药在阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性及药效学研究-随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床研究，本研究入组55岁~85岁阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍（MCI）和轻度阿尔茨海默病患者，并且需经Aβ PET（一种功能性神经成像技术）评估阳性。该研究将获得SHR-1707的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性和临床疗效数据，以支持SHR-1707在阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度阿尔茨海默病患者中进入验证性研究。14. 第一三共德曲妥珠单抗新开III期临床7月18日，第一三共在clinicaltrials.gov登记了一项trastuzumab deruxtecan (德曲妥珠单抗，T-DXd，DS-8201)用于不可切除和/或转移性HER2低表达或HER2免疫组化(IHC) 0（包括HR阴性和HR阳性的患者）乳腺癌的IIIb期、多中心、全球性、介入性、开放标签研究 (DESTINY-Breast15)。研究计划招募250例受试者，计划于2023年10月开始，研究的主要终点是下一次治疗的时间（TTNT），TTNT定义为从首次服用德曲妥珠单抗之日起至开始下一次抗癌治疗或因任何原因死亡的时间间隔。这一指标将决定德曲妥珠单抗让患者从研究药物中获得临床益处的时间。德曲妥珠单抗（商品名：Enhertu）是第一三共和阿斯利康合作开发的一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体偶联药物（ADC）。与HER2结合后，德曲妥珠单抗会破坏HER2信号，介导抗体依赖的细胞毒性反应，并通过内吞进入细胞内释放DXd，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，连接子与载药连接处的自切割修饰赋予的高效膜透过性，使德曲妥珠单抗能够发挥“旁观者效应”，克服瘤内异质性。德曲妥珠单抗在头对头恩美曲妥珠单抗二线治疗HER2+（IHC 3+，IHC 2+/ISH+）晚期乳腺癌的DESTINY-Breast03研究中大获成功，获得了监管机构的批准。基于DESTINY-Breast04研究结果，德曲妥珠单抗也获得多国监管机构批准治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌成人患者。15.君实生物PD-1单抗特瑞普利单抗注射液新适应症申报上市7月19日，CDE官网显示，君实生物特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）新适应症上市申请获受理，用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。这是特瑞普利单抗第10项申报上市的适应症。本次新适应症的上市申请主要基于III期EXTENTORCH研究结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。该研究在全国启动了51家中心，患者按1:1比例随机分配，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类的治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性或方案规定的其他需要终止治疗的情况。结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产PD-1单抗，截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症，在国际化布局方面，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。目前，特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）正在接受FDA审评。2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。16.有效恢复快感！创新药物3期关键试验即将启动，治疗重度抑郁7月19日，Neumora Therapeutics宣布，计划启动KOASTAL项目，这是一项3期关键性临床项目，旨在评估其在研药品navacaprant（NMRA-140）作为单药疗法治疗重度抑郁症（MDD）的疗效和安全性。在此前，Neumora已获得navacaprant临床2期试验的积极结果，并成功完成与美国FDA的2期结束会议。公司预计关键试验结果将支持预定于2025年递交的navacaprant新药申请。同时，Neumora还宣布任命Henry Gosebruch先生为该公司的总裁兼首席执行官和公司董事会成员。重度抑郁症（MDD）是一种以情绪低落和功能受损为特征的慢性精神疾病，包括个体在日常活动中出现兴趣或愉悦丧失，并伴有睡眠、进食、精力、注意力集中或自我价值感等相关问题。近70%的MDD患者未能于一线治疗获得缓解，这可能与治疗相关的副作用相关，包括体重增加、性功能障碍、嗜睡、恶心和失眠。快感缺失（anhedonia）是MDD的核心特征，其损害患者体验或预期愉悦的能力，存在于高达70%的MDD患者中。快感缺失与患者的不良治疗结局相关，目前获批疗法通常无法缓解此症状。Navacaprant是一种高选择性、新型κ阿片受体（KOR）拮抗剂，开发作为MDD的潜在单药疗法。Navacaprant是一种在研每日一次80 mg口服药物，旨在调节多巴胺和奖赏处理通路，其在情绪、认知、奖赏和行为的调节中发挥重要作用。17.复星医药启动MEK1/2抑制剂FCN-159片 III期临床研究7月19日，复星医药宣布，已于近日在中国境内启动FCN-159片用于成人I型神经纤维瘤的III期临床研究。FCN-159片为复星医药自主研发的创新型小分子MEK1/2选择性抑制剂，主要开发用于晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等疾病的治疗。7月17日，FCN-159片被CDE拟纳入突破性疗法，适应症为治疗无法手术或术后残留/复发的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者。这也是该产品第2项拟纳入突破性疗法的适应症，此前纳入的适应症为组织细胞肿瘤。该新药目前正在进行的临床研究有：治疗成人和儿童I型神经纤维瘤的中国、美国及欧洲的国际多中心II期临床试验；在中国开展的用于治疗组织细胞肿瘤、低级别脑胶质瘤以及动静脉畸形的多项II期研究；其用于治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症/朗格罕细胞组织细胞增生症的II期临床试验申请已获国家药监局批准。此外，该新药用于治疗恶性黑色素瘤于中国境内已完成I期临床试验，基于临床价值等因素的考量，该适应症的后续临床研究将予暂停。目前国内只有2款进口的MEK1/2抑制剂获批上市，分别是诺华的曲美替尼与阿斯利康/默沙东联合开发的司美替尼。国产MEK1/2抑制剂研发进展最快的为科洲制药的妥拉美替尼，该药物治疗黑色素瘤的上市申请已于2023年2月获CDE受理；此外，恒瑞医药的SHR7390也已进入II期研究阶段。18.必贝特医药PI3K/HDAC双靶点抑制剂双利司他拟纳入优先审评7月19日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，必贝特医药申请的注射用BEBT-908（注射用双利司他）拟纳入优先审评，拟定适应症为：既往接受过至少两种系统治疗的复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。公开资料显示，BEBT-908是一款具有全新化学结构的PI3K/HDAC双靶点抗肿瘤1类新药，此前针对r/r DLBCL适应症已被CDE纳入突破性治疗品种。PI3K是磷脂酰肌醇-3-激酶。PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。研究发现，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。HDAC（组蛋白去乙酰化酶）控制着细胞的存活、增殖、血管生成、炎症和免疫，在细胞信号传导中起着重要作用。由于HADC在基因表达中的基本作用以及对组蛋白和非组蛋白的不同影响，它已被认为是治疗淋巴瘤等恶性肿瘤的理想靶点。根据必贝特医药官网资料，BEBT-908是一种双靶点PI3K和HDAC抑制剂，可选择性抑制肿瘤赖以生存的核心靶点，协同性破坏肿瘤信号通路，从而有效抑制肿瘤细胞生长。同时，该产品还能增强小鼠结直肠癌中的抗PD-1抗体的免疫治疗效果。根据CDE公示，此次BEBT-908拟纳入优先审评，针对适应症为r/r DLBCL。DLBCL是一种侵袭性强、生长迅速的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是常见的NHL类型。DLBCL患者通常接受化疗免疫疗法为基础的治疗方案。对于复发/难治性患者，近期出现了几种包括T细胞介导治疗在内的靶向疗法。然而，单药和现货型治疗选择有限。公开资料显示，此前BEBT-908已完成治疗r/r DLBCL的2a期临床研究，初步获得了安全有效性数据。19.杨森EGFR/MET双抗3期临床获积极结果，针对特定NSCLC一线治疗7月20日，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）宣布，其EGFR/MET双特异性抗体疗法Rybrevant（amivantamab-vmjw）联合化疗在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的3期PAPILLON研究取得积极结果，患者无进展生存期（PFS）出现具有统计学显著性和临床意义的改善。NSCLC大约占所有肺癌的80%~85%。其中最常见的驱动突变是表皮生长因子受体（EGFR）基因变异，EGFR是一种支持细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。EGFR突变出现在40%~50%的亚洲患者中，所有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性NSCLC患者的5年生存率低于20%。大约2%~3%的NSCLC患者携带EGFR外显子20插入突变，这些患者对普通EGFR抑制剂的应答不佳，预后尤其不良。Rybrevant是一款人源化EGFR/MET双特异性抗体。它具有多重抗癌作用机制，不但能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。此次取得积极结果的PAPILLON试验是一项随机、开放标签3期研究，目的是在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者中，评估Rybrevant联合化疗与单独化疗相比的疗效和安全性。结果显示，PAPILLON研究达到其主要终点，与单独化疗相比，接受Rybrevant联合化疗的患者PFS出现具有统计学意义和临床意义的改善。联合疗法的安全性特征与各方案的安全性特征一致。杨森计划将这些结果提交给即将召开的科学大会进行展示。20.翰森制药引进的口服抗真菌新药枸橼酸艾瑞芬净片中国上市申请获受理7月20日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，Scynexis公司和翰森制药联合申报了枸橼酸艾瑞芬净片的新药上市申请，并获得受理。公开资料显示，艾瑞芬净（ibrexafungerp，HS-10366）是一种新型的口服抗真菌药物，此前已获美国FDA批准。翰森制药负责该产品在中国的开发、监管批准和商业化。根据翰森制药早前公告介绍，艾瑞芬净是一款全新三贴类结构的糖原合成酶抑制剂，是一种全新作用机制的抗真菌类药物。该药物已被验证可以高效抑制糖原合成酶活性，并具有口服和注射两种剂型方便使用，有望在住院和门诊环境中得到广泛使用。目前，该药正开发用于治疗主要由念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染。在体外和体内研究中，它表现出了广谱的抗真菌活性。2021年2月，翰森制药与Scynexis公司签订授权协议，翰森制药将负责艾瑞芬净在中国的开发、监管批准和商业化。2021年6月，艾瑞芬净首次获得FDA批准，用于治疗外阴阴道念珠菌病（VVC，也称为阴道酵母菌感染）。该批准基于两项3期临床研究的积极结果，试验表明，每日口服一次该药在VVC患者中表现出显著的疗效和良好的耐受性。治疗10天后，63.3%患者达到了“临床治愈”的主要终点，58.5%的患者达到了真菌学根除的次要终点，72.3%的患者获得了临床改善。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此前艾瑞芬净已完成一项在中国成年外阴阴道念珠菌病患者中开展的多中心3期临床试验，目前还在开展一项针对念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病患者的3期临床试验。21.一线治疗宫颈癌，默沙东宣布其Keytruda组合疗法显著延长患者PFS7月20日，默沙东（MSD）公司宣布其抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab）联合外照射放疗（EBRT）加同步化疗，随后再进行近距离放疗（brachytherapy，也称为同步放化疗），达到3期试验的主要终点之一，即此联合疗法可显著改善新确诊的高危局部晚期宫颈癌患者的无进展生存期（PFS）。宫颈癌是全球女性第四常见确诊的癌症，2020年全球有超过60.4万名女性被诊断患有宫颈癌，约34.2万名女性因该疾病而死亡。所有女性都有患宫颈癌的风险，但最常确诊于35-44岁女性患者。中国是全球宫颈癌患者数最多的国家之一，宫颈癌新发病例约10.6万例，每年死亡病例约4.8万例。虽然筛查和预防方法已降低了宫颈癌发病率，但这种疾病仍然影响着世界各地的许多女性。Keytruda是默沙东公司开发的重磅抗PD-1疗法，它通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，激活T淋巴细胞，增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。Keytruda在宫颈癌方面获美国FDA批准两项适应症：Keytruda联合化疗，加或不加贝伐珠单抗（bevacizumab），用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者，患者经FDA批准的检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）。Keytruda亦获批准作为单药，用于治疗化疗期间或化疗后疾病产生进展的复发性或转移性宫颈癌患者，患者肿瘤经FDA批准的检测确定表达PD-L1（CPS≥1）。这次所公布的KEYNOTE-A18试验是一项随机双盲的3期临床试验。由独立数据监测委员会进行的预定中期分析显示，与单独同步放化疗相比，Keytruda联合同步放化疗使得患者的PFS出现具统计学和临床意义的改善。与单独同步放化疗相比，Keytruda联合同步放化疗在OS方面也观察到了有利的趋势。22.降低疾病进展或死亡风险达55%！尼拉帕利3期研究在JAMA子刊发表7月20日，再鼎医药宣布，JAMA Oncology发表了则乐（尼拉帕利）用于新诊断的中国晚期卵巢癌患者一线维持治疗的关键性3期临床研究PRIME的研究数据。数据显示，与安慰剂相比，尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗可显著延长无进展生存期（PFS），且使疾病进展或死亡风险降低了55%。尼拉帕利是一种每日一次的口服聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，可单药用于晚期卵巢癌治疗。再鼎医药与Tesaro公司（后被葛兰素史克收购）达成了授权与合作协议，负责该产品（再鼎医药独立生产）在中国内地、香港和澳门地区的开发和商业化工作。PRIME研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。该试验在中国29家医院开展，评估了384名新诊断的中国晚期卵巢癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后，接受尼拉帕利一线维持治疗的有效性和安全性。主要研究终点为意向治疗（ITT）人群中通过独立盲法中心评估的PFS。该研究主要疗效和安全性结果如下。与安慰剂相比，尼拉帕利维持治疗显著延长了PFS，且使疾病进展或死亡风险降低了55%，无论术后病灶残留状态和生物标记物状态如何。ITT人群中，尼拉帕利组中位PFS为24.8个月（vs 8.3个月）。数据截止时，ITT人群总生存期（OS）数据尚未成熟。个体化起始剂量的维持治疗安全可耐受。两组受试者≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为54.5%和17.8%，严重不良事件（SAE）发生率分别为18.8%和8.5%，因不良事件而终止治疗的患者比例相似（6.7% vs 5.4%）。23.先声药业失眠症药物Daridorexant获药监局临床批准7月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，一款名为daridorexant片的5.1类新药获得临床试验默示许可，拟用于治疗症状持续存在至少3个月且对日间功能产生影响的成人失眠患者。公开资料显示，这是一款双食欲素受体拮抗剂，已获得美国FDA批准用于治疗失眠症成人患者，先声药业通过一项5000万美元的合作获得了该产品中国独家权利。失眠是目前带来广泛困扰的一项疾病，临床症状多表现为入睡困难和/或睡眠维持困难。近年来一项对于中国普通人群失眠患病率的荟萃分析显示，中国失眠患病率约为15%，上亿人口受失眠困扰，失眠患者对可以改善睡眠质量及日间功能的创新药有强烈需求。Daridorexant为一种双食欲素受体拮抗剂（海外商品名QUVIVIQ），与传统失眠药物（如苯二氮䓬类药物）通过镇静大脑来促进睡眠的疗法不同，Daridorexant通过阻断食欲素受体的激活，从而降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构，未观察到次日残余效应。海外临床研究显示，Daridorexant可显著改善失眠人群睡眠时间，支持安全长期用药，有望为国内数量庞大的慢性失眠患者带来更佳疗法。2022年1月，daridorexant在美国获批上市（商品名为Quviviq），用于治疗失眠症成人患者。同年11月，先声药业与Idorsia公司共同宣布，双方已就该药在中国的开发签订独家许可协议。根据协议，先声药业将获得在中国内地、香港和澳门地区开发和商业化daridorexant的独家权利，负责在中国开展该项目的临床研发；Idorsia公司将获得3000万美元的首付款，并有资格在中国注册获批后获得2000万美元额外里程碑付款等。24.杨森贝达喹啉片新适应症在华获批，治疗青少年肺结核！7月20日，杨森（Janssen）中国宣布，其创新药斯耐瑞（富马酸贝达喹啉片，bedaquiline Fumarate）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为联合治疗的一部分，用于12岁至<18岁且体重≥30kg的青少年耐多药肺结核治疗。据杨森新闻稿介绍，贝达喹啉是一款具有全新作用机制的新型结核病药物，已于2016年在中国获批成人耐多药肺结核适应症，此次青少年新适应症的获批将为青少年患者带来全新选择。世界卫生组织《2022年全球结核病报告》显示，2021年中国新发结核人数居全球第三位，其中新发耐药结核人数约为3.3万。儿科结核患者中约9.8%为耐多药结核。耐多药结核病患者因对结核病治疗一线药物中两个最有效药物——异烟肼和利福平均已产生耐药，因此在治疗方案的选择上更为有限。据文献报道，贝达喹啉是二芳基喹啉类的代表药物，通过抑制结核分枝杆菌（MTB）ATP合成酶而发挥抗MTB的作用。贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基C相结合，影响ATP合成酶质子泵的活性，导致ATP合成受阻，从而阻止MTB中的ATP能量供应，发挥抑菌及杀菌作用。贝达喹啉的作用机制与传统的抗结核病药物的作用机制不同，无交叉耐药性，并对敏感菌株、多药耐药菌株以及休眠菌的抗菌活性较高。杨森制药全球药物研发副总裁、亚太研发中心负责人李自力博士表示，得益于中国国家药品监督管理局鼓励儿童用药研发的相关政策和以科学为本的创新举措，斯耐瑞青少年耐多药肺结核适应症是公司过去15个月获批的第四个儿童相关的适应症。在杨森，他们致力于开发创新疗法帮助耐多药肺结核患者。25.第一三共FLT3抑制剂quizartinib在美国获批上市，治疗白血病！7月21日，FDA宣布批准第一三共（Daiichi Sankyo）的创新药quizartinib（Vanflyta）上市，用于治疗FLT3-ITD突变的新诊断急性髓细胞白血病（AML）成人患者。同时，FDA还批准LeukoStrat CDxFLT3突变测定法作为quizartinib的伴随诊断。第一三共在新闻稿中表示，quizartinib是首个获得FDA批准专门用于治疗FLT3-ITD阳性AML的FLT3抑制剂，并涵盖新诊断AML的三个治疗阶段——未移植患者的诱导、巩固和维持治疗。AML是成人中常见的一种白血病，约占所有病例的三分之一。作为一种进展迅速的血液和骨髓癌症，AML患者的癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率约为30.5%。FLT3是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通常由造血干细胞表达，通过各种信号通路促进细胞的生存、生长与分化，在细胞发育中发挥重要作用。FLT3基因突变是AML患者中常见的基因变异。FLT3-ITD是最常见的FLT3基因突变，其中约有25%新确诊的AML病患带有FLT3-ITD突变，此突变与复发风险的增加和较短的总生存期相关。Quizartinib是一款口服、具选择性的2型FLT3抑制剂，曾获FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定、快速通道资格和优先审评资格。2019年6月，该药在日本获批上市，用于治疗携带FLT3-ITD基因变异的复发/难治性（R/R）急性骨髓性白血病（AML）患者。根据FDA新闻稿，quizartinib联合化疗治疗急性髓细胞白血病的疗效已在QuANTUM-First试验中进行了评估。研究结果显示，与安慰剂组相比，接受quizartinib联合标准诱导和巩固化疗治疗，然后继续接受quizartinib单药治疗的患者，总生存期（OS）有统计学意义的改善，死亡风险降低了22%（HR为0.78）。虽然完全缓解（CR）率在两组之间相似，但quizartinib组患者CR的中位持续时间是安慰剂组的三倍多（38.6个月 vs 12.4个月）。合作动态1.合全药业首条高活无菌注射剂生产线在无锡基地正式投产7月17日，药明康德子公司合全药业宣布，其首条高活（High Potency）全自动隔离器无菌注射剂生产线在无锡制剂基地正式投产，年产能达1200万支注射剂，进一步提升注射剂平台能力，同时更好地满足合作伙伴在高活性药物研发和生产方面日益增长的需求。该高活无菌注射剂生产车间密闭能力可达到职业暴露限值（Occupational Exposure Limit，OEL）10 ng/m3的控制要求，同时以业界领先的全隔离器灌装技术为核心，配备自动进出料系统，全流程自动化，最大程度减少人为干预，全方位避免交叉污染，为无菌产品提供坚实的质量保障。高活注射剂生产线拥有2台20 m2冻干机，可支持多种规格的西林瓶水针以及冻干粉针的生产，灌装速度可达200 支/分钟。该车间采用全密闭设计理念，并严格按照国际制药工程协会（The International Society for Pharmaceutical Engineering，“ISPE”）要求，对密闭隔离器的密闭性进行定期工业卫生监测，同时结合独立的空调系统、袋进袋出排风净化装置等，全方位确保操作人员、环境及产品的安全。合全药业在高活领域深耕多年，已具备全面的高活原料药研发与生产能力。随着高活无菌注射剂生产线投产，公司的高活制剂平台能力从口服制剂拓展至注射剂，进一步增强了一体化CMC平台能力。目前，合全药业能够为开发高活创新药的合作伙伴，提供从原料药到制剂的“端到端”服务，覆盖从临床前到商业化的药物开发全生命周期。2.诺华囊获RNAi技术平台，治疗神经系统疾病7月18日，诺华（Novartis）公司宣布，已收购了位于圣地亚哥的生物技术公司DTx Pharma，该公司专注于利用其专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法。DTx的主打项目DTx-1252靶向1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的根源——PMP22蛋白的过度表达。PMP22是一种导致保护外周神经的髓鞘功能异常的蛋白。DTx-1252通过靶向编码PMP22的mRNA，降低了这种蛋白在施万细胞（Schwann cells）中的表达。FALCON平台通过将siRNAs与天然存在的脂肪酸偶联，改善这种靶向疗法的生物分布和多种靶细胞类型对疗法的摄取。腓骨肌萎缩症（CMT）是一组影响神经系统的遗传性疾病。CMT1A是CMT最普遍的亚型，在美国和欧洲影响了约15万例患者。这是一种进展缓慢、外周神经系统退行性病变，该病引起进行性肌肉萎缩、神经性疼痛和行走困难，并可对生活质量产生明显影响。DTx-1252是一种潜在“first-in-class"疗法，目前还没有获批的治疗方法来解决CMT1A的潜在遗传原因。根据协议，诺华将支付5亿美元的前期付款，DTx还有资格获得高达5亿美元的里程碑付款。DTx-1252之外，诺华还将获得两款针对其它神经科学适应症的临床前研发项目，FALCON平台也扩展了诺华siRNA研发的工具箱。3.辉瑞与Flagship达成7亿美元合作！共同开发创新药物管线7月19日，Flagship Pioneering和辉瑞（Pfizer）宣布，两家公司已就创建新的创新药物管线达成合作。Flagship和辉瑞将投入总计1亿美元款项，在辉瑞核心战略兴趣领域内探索开发10个项目，以解决广大病患的未竟需求。根据协议，针对每个成功开发商业化项目，Flagship及其生物平台公司将有资格获得高达7亿美元的里程碑等相关款项。自Flagship Pioneering于2000年推出以来，该公司通过其Flagship Labs部门，应用其独特假设驱动（hypothesis-driven）的创新过程，发起和培育了超过100家科学企业。目前有45家生物科技公司由Flagship培育而成，包括Denali Therapeutics、Moderna、Omega Therapeutics、Sana Biotechnology、Seres Therapeutics和Tessera Therapeutics等。根据协议条款，Flagship和辉瑞将各自投入5000万美元款项，通过利用Flagship旗下40多家人类健康公司和多个生物技术平台，探索开发10个单一资产项目的机会。辉瑞将资助并有选择权收购每个选定的开发项目。Flagship及其生物平台公司将有资格获得每个成功商业化项目高达7亿美元的里程碑和特许权使用款项。Pioneering Medicines是Flagship的一项战略举措，其将与辉瑞的研发领导层合作，主导项目探索进程，推动快速潜在产品组合的建立。开发重点将是解决辉瑞核心战略所关注领域内的未满足需求，包括广泛的患者群体和疾病，这些疾病具潜力从Flagship系列公司所开发的多样化技术平台和模式中获益。这次合作是辉瑞加深其管线的另一举措。4.普米斯生物与BioNTech公司达成许可协议7月20日，普米斯生物宣布与BioNTech公司达成战略研究合作、项目引进选择以及全球许可协议。根据协议条款，BioNTech公司将获得普米斯生物用于治疗恶性肿瘤的一款临床前研究阶段双特异性抗体和一款临床研究阶段单克隆抗体的全球独家选择权。相应地，普米斯生物将获得BioNTech公司提供的预付款，并在BioNTech公司选定临床前研究阶段双特异性抗体后，获得临床研究、注册和商业里程碑付款以及分级销售提成。BioNTech是一家致力于开创癌症及其他重大疾病创新疗法的新一代免疫疗法公司。普米斯生物则聚焦恶性肿瘤及自身免疫疾病，致力于1类创新生物药的研发及产业化。公开资料显示，普米斯生物正在推进超过20个1类生物新药项目，且多个新药项目处于临床研究阶段，针对靶点包括PD-L1 + TGFβ、PD-L1 + VEGF、TIGIT、TIGIT + PVRIG、4-1BB + PD-L1、CD73、EGFR + cMET等。普米斯生物联合创始人、董事长兼首席执行官刘晓林先生表示，普米斯生物一直致力于利用创新技术解决未被满足的临床需求，与创新疗法领域公司BioNTech的合作将极大地推进他们的使命达成。他们希望通过这次合作，集合双方优势，共同研究出具有广阔治疗潜力的创新疗法，惠及全球广大患者。5、12亿美元开发潜在“first-in-class"小分子抑制剂，赛诺菲达成合作7月21日，Recludix Pharma宣布已与赛诺菲（Sanofi）达成战略合作，共同开发和商业化潜在“first-in-class"口服小分子STAT6抑制剂，用于免疫和炎症疾病患者。STAT6被认为在多种皮肤病和呼吸系统疾病中起关键作用。Recludix的平台能针对SH2结构域蛋白靶标，开发强效、选择性的口服抑制剂。Recludix最初的重点放在STAT蛋白上。STAT异常激活见于许多癌症类型，包括多发性白血病、淋巴瘤和实体瘤，以及炎症性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠病等。STAT蛋白位于JAK/STAT通路的下游，因此研究人员认为，选择性STAT抑制剂能产生靶向性更强、副作用更小的药物。STAT蛋白既是信号蛋白，也是转录因子。在细胞因子刺激下，它们被JAK家族激酶磷酸化激活，之后STAT蛋白二聚化并转移到细胞核，以驱动细胞生长、分化和功能蛋白的转录。7种STAT蛋白均含有一个SH2结构域，介导STAT蛋白作为转录因子所需的两种活性，即细胞因子刺激的活化及其二聚化。因此，SH2结构域的抑制能在多个水平干扰STAT蛋白活性，并可抑制JAK/STAT信号传导。STAT6是一种关键的节点转录因子，选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，IL-4和IL-13是2型炎症性疾病病理生理学中的主要和中心细胞因子。STAT6抑制剂为2型炎症性疾病患者开发潜在新型“first-in-class"靶向口服疗法提供了可能。根据协定，赛诺菲将拥有小分子STAT6抑制剂的全球权利。Recludix将把STAT6抑制剂从临床前研发推进到2期临床试验开始。此后，赛诺菲将承担全球临床开发和商业化责任。Recludix将获得1.25亿美元的近期付款，并可能根据未来里程碑获得超过12亿美元的款项。关于新药情报库由智慧芽生物医药团队于 2022 年初推出，凭借首创的“全球大数据AI实时挖掘+药学专家团队校验” 情报处理机制，新药情报库已建立全球范围内的实时数据更新体系，覆盖超过4.5万+个靶点，7.3万+种新药，36.2万+个机构，80万+个临床试验，6000万+篇精选文献以及1300万+份药物专利。智慧芽新药情报库致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务；新药情报库能够满足用户在规划新药管线、设定公司战略方向、寻找新药研发机会、评估项目引进价值、选择投资标的、追踪竞品策略、开发新客户等方面的数据情报获取需求。版权声明本文内容均由智慧芽生物医药小编收集于公开网络平台，版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系我们进行删改处理。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com

该论文报道了酿酒酵母组蛋白去乙酰酶复合体Rpd3L的结构，揭示了其组装机制，提出了其靶向染色质的工作模型，并为设计高特异性去乙酰酶抑制剂提供坚实的分子基础。 组蛋白乙酰化在调节基因表达和染色质结构方面起着重要作用。细胞核中组蛋白的乙酰化水平由乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）和去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）共同调控。HDAC抑制剂已被用于多种疾病或癌症的临床治疗。然而，由于HDAC活性位点的结构相似性，目前上市的HDAC抑制剂的特异性有限。研究发现锌离子依赖的HDAC一般作为催化亚基存在于多种转录调控复合体中，如SIN3-HDAC、NuRD、CoREST、SMRT/NCoR及MiDAC等。人们渐渐意识到这些复合体对于将HDAC定位于特异染色质区域并实现时空的精准调控至关重要。 SIN3-HDAC复合体作为其中重要的一员，从酵母到人源都是保守的，参与了许多细胞过程，包括发育、生长、分化和衰老等等此外，它们还为多种癌症提供了重要的治疗靶标，如三阴性乳腺癌和胰腺癌等。人源Sin3蛋白的杂合突变或缺失可能导致伴有颅面缺陷的智力障碍综合症。由于缺乏关键的结构信息，长期以来人们对SIN3-HDAC复合体的理解较为滞后。 2023年4月20日，西湖大学生命科学学院施一公团队在 Nature 子刊 Nature Structural ＆ Molecular Biology 上发表了题为：Structure of a SIN3-HDAC complex from budding yeast 的最新研究论文。 该论文报道了酿酒酵母组蛋白去乙酰酶复合体Rpd3L的结构，揭示了其组装机制，提出了其靶向染色质的工作模型，并为设计高特异性去乙酰酶抑制剂提供坚实的分子基础。 研究团队从酿酒酵母中提取了内源的Rpd3L复合体，并利用单颗粒冷冻电镜技术解析了该复合体的结构，平均分辨率为 2.6 Å（图1）。结合高质量冷冻电镜密度图与交联质谱结果，研究人员搭建了含有12个亚基的结构模型（其中包括各两分子的Sin3和催化亚基Rpd3）。结构分析发现整个复合体由"T "形支架连接ARM1和ARM2形成。 在每个ARM中，Sin3与不同的亚单位相互作用，为组蛋白去乙酰化酶Rpd3创造不同的 “环境”：ARM1处于抑制状态，Rpd3的酶活中心被封锁（图2）；而ARM2处于开放构象，Rpd3’的酶活中心暴露在外。结合这些结构特征和以往的报道，研究人员提出了Rpd3L复合体靶向特异染色质区域的工作模型。 另外，Rpd3L复合体的不对称结构与其他已发表去乙酰酶复合体的结构有很大的差异。许多基于细胞和动物的研究表明不同的HDAC复合体具有不同的生物活性，影响不同的生理和发育功能。这意味着以HDAC复合体为目标设计药物可能获得高特异性。然而，人源SIN3-HDAC复合体的现有结构信息非常有限。酵母Rpd3L复合体的结构解析代表着对SIN3-HDAC复合体的理解向前迈出了一大步，并为设计高特异性药物提供潜在的策略。 西湖大学生命科学学院施一公团队副研究员王程程、占谢超为论文共同通讯作者，西湖大学博士生郭舟妍和储晨为论文共同第一作者。施一公教授为该研究提供了大力支持和建议。西湖大学博士生卢怡辰、原西湖大学助理研究员张晓峰、西湖大学理学院研究员吴明轩和博士生肖义杭参与了本研究的部分工作。北京协和医院黄超兰教授和高帅鑫高级工程师参与了质谱部分的工作。