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▎药明康德内容团队编辑   糖尿病正在成为全球性的公共卫生问题。根据世界卫生组织的数据，自1990年以来，全球糖尿病患者人数在30年间增长了3倍，糖尿病的死亡率自2000年以来也在持续上升。 其中，我们熟悉的胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心特征。根据传统观点，胰岛素抵抗主要发生在骨骼肌、脂肪和肝脏等代谢靶组织中。当这些代谢细胞对胰岛素的敏感性降低、无法有效响应，就会导致血糖无法被正常吸收。 不过，故事到这里还没有结束。胰岛素要通过血液运抵这些靶组织，首先需要穿过血管内壁的屏障，也就是血管内皮细胞。近些年来，科学界意识到，这个跨膜过程是胰岛素在体内作用的限速步骤。这些不起眼的细胞，与2型糖尿病有着密切的联系。 图片来源：123RF 和那些代谢细胞一样，血管内皮细胞同样含有胰岛素受体。内皮胰岛素受体的激活导致一氧化氮合酶活化、生成一氧化氮，从而舒张血管、增加血流量，促进胰岛素和葡萄糖向靶组织的输送。而在肥胖人群中，内皮细胞的胰岛素信号通路常常被抑制，导致全身性胰岛素抵抗。不过，内皮胰岛素抵抗背后的确切机制一直是个谜。 本周，《科学》杂志的一项新研究揭开了这一谜题的关键。研究发现，名为肾上腺髓质素（adrenomedullin）的激素抑制了血管内皮细胞的胰岛素信号传导，最终导致肥胖相关2型糖尿病患者的全身性胰岛素抵抗。而通过阻断肾上腺髓质素受体，可以改善肥胖引起的胰岛素抵抗，这一发现为肥胖相关代谢疾病带来了全新靶点。 这项研究始于对G蛋白在内皮细胞中功能的探索。由德国马克斯·普朗克心肺研究所Stefan Offermanns教授带领的研究团队注意到，在敲低了内皮细胞中的Gαs蛋白后，胰岛素受体的磷酸化及其下游信号传导增强，说明Gαs的存在会抑制内皮细胞中的胰岛素信号传导。接下来，对G蛋白偶联受体（GPCR）的筛选发现，敲低钙感受器样受体（CALCRL）起到了与敲低Gαs相似的效果。 在内皮细胞中，CALCRL正是肾上腺髓质素的受体。就这样，肾上腺髓质素作为这项研究的主角走入了作者的视线。无论是使用siRNA敲低CALCRL，还是用肾上腺髓质素受体拮抗剂肽进行处理，都会增加胰岛素受体磷酸化。 研究还发现，肾上腺髓质素对下游信号传导的抑制作用，可以被蛋白激酶A（PKA）抑制剂所阻断。肾上腺髓质素是如何通过PKA来抑制胰岛素信号的？ 科学家们已经知道，PKA可以激活蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）。研究团队通过实验证实，肾上腺髓质素通过PKA，将PTP1B的特定丝氨酸位点磷酸化，从而增强其活性。而PTP1B正是胰岛素受体的主要负调控因子，PTP1B的活性增强，就意味着胰岛素受体的活性受到抑制。 到这里，一条由肾上腺髓质素激活的Gαs-PKA-PTP1B信号通路开始浮出水面。在肥胖状态下，脂肪细胞大量分泌肾上腺髓质素，通过这一通路为胰岛素抵抗提供了解释。 ▲研究机制示意图（图片来源：马克斯·普朗克心肺研究所） 为了进一步验证体外细胞实验的发现，研究团队构建了内皮细胞特异性敲除Gαs和CALCRL的小鼠模型。在高脂饮食诱导的肥胖状态下，这些小鼠的胰岛素抵抗得到了改善，并且岛素诱导的骨骼肌血流灌注得到了增强。 此外，在肥胖小鼠和肥胖糖尿病患者体内，血浆肾上腺髓质素和肾上腺髓质素结合蛋白（CFH）水平升高，进一步支持了肾上腺髓质素在肥胖相关糖尿病中的关键作用。 ▲在超重糖尿病动物中抑制肾上腺髓质素受体，胰岛素抵抗就会降低，最终改善代谢状态并降低血糖水平。（图片来源：马克斯·普朗克心肺研究所） 最后，为了检验能否通过抑制内皮肾上腺髓质素受体及其下游信号传导，来恢复肥胖相关2型糖尿病小鼠的胰岛素敏感性，研究团队设计了内皮特异性Gαs或肾上腺髓质素受体缺陷的小鼠模型。在高脂饮食喂养的实验环境下，这些小鼠的葡萄糖耐受性很快得到改善，并且胰岛素敏感性增加。而使用肾上腺髓质素受体拮抗剂肽治疗肥胖相关2型糖尿病小鼠，可导致葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性的增加。 由此，该研究首次揭示了肾上腺髓质素通过激活内皮细胞中的Gαs-PKA-PTP1B轴，抑制胰岛素受体磷酸化，从而导致内皮胰岛素抵抗和全身胰岛素敏感性下降。此外，肾上腺髓质素与结合蛋白CFH的协同作用，可能是肥胖相关糖尿病中内皮胰岛素抵抗的重要驱动因素。 值得一提的是，胰岛素抵抗除了在2型糖尿病中发挥重要作用，还被认为是心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、癌症和神经退行性疾病等多种疾病的风险因素。因此，内皮细胞可能成为这些疾病中胰岛素抵抗的共同节点，靶向内皮胰岛素信号通路可能具有广泛的治疗潜力。 参考资料： [1] Haaglim Cho et al., Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr4731  本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

*仅供医学专业人士阅读参考 人毫无疑问是社会性动物。 社会隔离和孤独，虽然说起来像是个人选择和个人性格，但从科学上来说，是社会关系贫乏的客观和主观表现。越来越多的证据表明，社会隔离和孤独与疾病发病率和死亡率增加有关，影响程度甚至能够与吸烟、肥胖等传统“老大难”问题媲美。 实验研究表明，社会交往可以通过影响交感神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症和抗病毒反应，影响疾病的产生和发展。蛋白质作为基因表达的最终产物，是生物过程的主要功能成分，也是药物靶点的主要来源。因此，了解社会隔离和孤独的蛋白质组，对于揭示社会关系对健康影响的生物学原理至关重要。 来自复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰/程炜/Barbara J. Sahakian团队利用英国生物库4万多名参与者的血浆蛋白质组数据，讨论了“孤独蛋白”在我们身体中所发挥的作用。 研究描述了社会隔离和孤独相关蛋白质组学特征。在长达14年的随访中，超过一半的“孤独蛋白”与疾病存在前瞻性联系，与心血管疾病、2型糖尿病、卒中和死亡率有关。研究人员发现了5种与孤独存在因果关系的蛋白质，这些蛋白质不仅参与情绪调节和社会交互，还部分介导了孤独对疾病的影响。 研究发表在《自然·人类行为》杂志上。 研究数据来自英国生物样本库，参与者数据包括全基因组基因分型、磁共振成像、电子健康记录、血液生物标志物等。社会隔离的判定根据独居（1=是）、社交接触（1=每月少于1次）和参与社交活动（1=每周少于一次）三个问题进行评价，得分2或3定义为社会隔离。孤独感根据经常感到孤独（1=是）、向亲近人倾诉的频率（1=每隔几个月少于1次）两个问题进行评价，得分2定义为孤独。 研究包括42062名参与者，平均年龄56.4岁，52.3%为女性。共有3905人（9.3%）报告社会隔离，2689人（6.4%）报告孤独。随访至2022年11月30日或参与者死亡，中位随访时间为13.7年，2695人确诊心血管疾病，892人确诊全因痴呆，1703人确诊2型糖尿病，1521人确诊抑郁症，983人确诊卒中，4255人死亡。 蛋白质组分析 研究共发现了776种社会隔离相关血浆蛋白和519种孤独相关血浆蛋白，调整协变量后，分别有175和26种蛋白质保持显著，其中有22种蛋白质同时与社会隔离和孤独相关。大多数蛋白质表现出正相关联，即蛋白质丰度越高，社会隔离或孤独的风险越大，仅有4种蛋白质（比如CXCL14，一种免疫和炎症调节蛋白）对社交隔离或孤独具有保护作用。 生长分化因子15（GDF15）与社会隔离的关联性最强，是一种炎症标志物；前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）与孤独的关联性最强，是调节胆固醇代谢的关键蛋白。 蛋白质网络分析 左：社会隔离 右：孤独 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析显示，社会隔离和孤独相关蛋白质均在细胞因子-细胞因子受体相互作用、抗病毒反应等免疫途径表现出显著富集，社会隔离相关蛋白在补体系统和MAPK/ERK通路中也表现出显著富集，IL6、ICAM1和CD4是PPI网络的关键枢纽蛋白。 而在所有被发现与社会隔离或孤独相关的蛋白质中，90.2%的蛋白质与死亡率有关，超过50%的蛋白质与2型糖尿病、心血管疾病和卒中有关，6.6%与痴呆症有关，GDF15是与2型糖尿病之外4种疾病和死亡风险增加有关的主要蛋白质。 已鉴定蛋白质与疾病发生率和死亡率的关系 孟德尔随机化分析得到了5种与孤独具有因果关系的蛋白质（GFRA1、ADM、FABP4、TNFRSF10A和ASGR1），其中4种蛋白质与岛叶、尾状核和额叶皮质等大脑区域的体积显著相关，这些区域涉及情绪调节、社会交互等功能。 分析这些蛋白质与健康结果之间的潜在中介作用，所有5种蛋白质均显著介导孤独感与心血管疾病、卒中和死亡率之间的关联，ADM是将孤独与各种健康结果相关联的主要介质，解释了8.3%的心血管疾病、4.4%的痴呆、7.8%的卒中和16.3%的死亡率结果。 中介作用分析 总的来说，研究全面描述了与社会隔离和孤独相关的蛋白质和蛋白质网络，这些蛋白质在炎症、抗病毒反应和补体系统中大量富集，并且有一半以上与疾病和死亡率存在前瞻性关联。 这是描述与社会隔离和孤独相关的最全面的血浆蛋白质组学特征研究，有助于弥合社会关系与疾病发病率和死亡率之间的关系。 作者表示，研究结果再次强调了社会关系在保持健康方面发挥着非常重要的作用。 参考文献： Shen C, Zhang R, Yu J, Sahakian BJ, Cheng W, Feng J. Plasma proteomic signatures of social isolation and loneliness associated with morbidity and mortality. Nat Hum Behav. Published online January 3, 2025. doi:10.1038/s41562-024-02078-1 本文作者丨王雪宁

MONDAY, Jan. 6, 2025 -- Proteins associated with social isolation and loneliness are implicated in inflammation, antiviral responses, and complement systems, according to a study published online Jan. 3 in Nature Human Behavior . Chun Shen, Ph.D., from the Institute of Science and Technology for Brain-Inspired Intelligence at Fudan University in Shanghai, and colleagues characterized the proteomic signatures of social isolation and loneliness through a proteome-wide association study and protein co-expression network analysis leveraging data from 42,062 participants across 2,920 plasma proteins in the U.K. Biobank. The researchers found that proteins linked to these constructs were involved in inflammation, antiviral responses, and complement systems. During a 14-year follow-up, more than half of these proteins were prospectively linked to cardiovascular disease, type 2 diabetes, stroke, and mortality. Causal relationships were suggested in a Mendelian randomization (MR) analysis from loneliness to five proteins (GFRA1, ADM, FABP4, TNFRSF10A, and ASGR1); colocalization further supported two proteins (ADM and ASGR1). The five MR-identified proteins showed broad associations with other blood biomarkers and with brain volume in regions involved in interoception and emotional and social processes. The relationship between loneliness and cardiovascular diseases, stroke, and mortality was partly mediated by the MR-identified proteins. "This is the first study delineating robust and comprehensive plasma proteomic signatures associated with social isolation and loneliness. The plasma proteome can help bridge the link between social relationships and morbidity and mortality," the authors write. "Comprehending the biology underlying the impact of social relationships on health, particularly the peripheral changes preceding disease, may provide new opportunities for targeted prevention and for effective intervention." Abstract/Full Text Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.