CD3 x DLL3 x CD28

双抗正值风口，三抗已初露苗头。 2025年1月13日，先声药业旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，已与全球制药公司艾伯维（AbbVie）就其处于中国和美国进行临床1期研究阶段的，GPRC5DxBCMAxCD3的TCE三抗管线SIM0500达成许可选择协议，艾伯维将支付给先声再明一定的预付款以及最高10.55亿美元的选择性权益付款和里程碑付款，以及大中华区以外地区的销售分成。 尽管单克隆抗体和双特异性抗体在临床治疗上都发挥了至关重要的作用，但对于恶性肿瘤的治疗疗效仍然有限。随着抗体药物的发展，同时靶向三个特异性抗原结合位点的三特异性抗体，在肿瘤治疗领域展现了非凡的应用前景。 与双特异性抗体相比，三特异性抗体还能够与肿瘤细胞或免疫细胞表面的另一个靶点相结合，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用，更有利于将药物或免疫细胞重定向至肿瘤部位，增强结合特异性，提高靶向性，降低脱靶毒性，从而提升抗肿瘤能力。 因此，虽然当下全球暂时没有三抗药物获批，可是已经有不少中国Biotech布局其中。同时，MNC也从2024年开始布局，或许我们将在2025年的BD交易中看到越来越多的三抗管线。 01 MNC悄然入局 2024年三抗的交易数量超过了过去3年的总和且总额近80亿美元。 与双抗的双靶点相比，三抗的抗体组合更加丰富多样，也为抗体药物的研发提供了更多的空间。因此，MNC开始通过并购、许可交易以及股权投资等方式入局三抗/多抗赛道。 近几年三抗交易情况，据公开信息收集整理 可以看到，包括辉瑞、艾伯维、GSK、吉利德以及默沙东这些MNC在2024年都已出手，特别是默沙东一年内就花了近40亿美元并购两家专注于三抗药物开发的公司，可见其对三抗的态度。 其中，以30亿美元卖给默沙东的EyeBio值得一说。EyeBio成立于2021年，迄今为止融资1.3亿美元，而默沙东早在A轮就参与其中。2024年2月，EyeBio公布了其核心管线EYE103的1b/2a期临床积极数据，随后在5月，默沙东便出手并购，到了8月，Clinicaltrials网站便出现了EYE103临床2/3期试验的信息，可谓是惟快不破。 默沙东在2024年1月并购Harpoon的交易则更凸显默沙东对三抗的看好。此次交易除了收获临床中颇具前景的DLL3/CD3抗体管线外（MK6070），还得到了Harpoon多个三特异抗体平台，其中包括在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台这一前瞻性技术平台。 值得注意的是，据Insight数据库信息，MK6070和罗氏的RO7616789以及泽璟生物的ZG006是全球范围内仅有的三款进入临床阶段的靶向DLL3的三抗管线。到了8月份，第一三共与默沙东签订MK6070的全球共同开发和商业化协议（默沙东保留该药在日本的独家权力），第一三共将付出1.7亿美元的首付款。 有意思的是Harpoon也曾出现在艾伯维的故事里，早在2019年，艾伯维以3000万美元+5000万美元的里程碑付款获得了Harpoon旗下一条三抗管线的全球独家授权。只是后来艾伯维对其重视不够，将权益退回。 此次艾伯维花大价钱收购先声再明的三抗管线，很有可能是受到竞争对手的影响。例如强生旗下就拥有CD38单抗、BCMA-CAR-T、BCMAxCD3双抗、甚至GPRC5DxCD3双抗等多个多发性骨髓瘤（MM）领域产品，而艾伯维自身仅有一款BCMAxCD3双抗似乎显得势单力薄。 先声再明的GPRC5D/BCMA/CD3三抗在前期研究中表现出了针对MM细胞的强大T细胞毒性效应，肿瘤杀伤效果显著，耐受性好，起效剂量低，停药后肿瘤不复发等多重优势。对艾伯维而言，既然错过了GPRC5D/CD3双抗，直接入局BCMA/GPRC5D/CD3三抗也不失为一种选择。 从这些并购事件不难看出，进入临床阶段的三抗管线拥有较高的交易价值。此外，涉及热门靶点的三抗管线，也极具BD潜力。目前，全球的三抗管线已经开始向肿瘤和自免这两大市场推进。 02 超100条管线在研，默沙东靠并购领先 三抗的多样性带来的更多可能性，让药企趋之若鹜。 尽管目前尚未有三抗药物获批，但已有多家生物医药企业布局三特异性抗体，并研发设计出具有迭代优势的靶点组合药物。据不完全统计，目前全球三抗药物管线已超百条，其中约有一半已进入临床阶段，只是大多数尚处于临床早期阶段。 部分在研三抗管线，据公开信息整理 MNC中，赛诺菲布局较多，如靶向Anti-CD3/CD38/CD28的SAR442257，其介导了强烈的肿瘤细胞杀伤作用，与抗CD38单抗相比，SAR442257在体外对CD38高表达和CD38低表达的MM细胞均表现出高3~4个数量级的杀伤效力。SAR443579（NKp46/CD16/CD123）则有可能成为血液瘤患者的新选择。辉瑞开发的Anti-IL-13/IL-4/TSLP(PF-07275315)，属于三功能融合蛋白，针对特应性皮炎已进入临床2期。 从时间上来看，全球的三抗/多抗管线从2021年开始大幅增长，国内同样也是从这一年开始出现增长。到了2024年，已经有多家中国Biotech布局三抗赛道，仅这一年，国内就有超过10条三抗1类新药管线首次在国内获批IND，进展较快的包括天广实、百利天恒、神州细胞、信达生物、嘉和生物、泽璟生物、恩沐生物、博锐生物以及普米斯等。 从适应症分布来看，三抗延续了单抗和双抗类药物类似的思路，最热门的领域依然是肿瘤，整体管线占比超过50%，毕竟抗肿瘤药物市场需求大、医保覆盖范围广，企业有推动创新的动力。 03 国产三抗百花齐放 国内药企正悄然加速三抗赛道的研发。 如基石药业在2024年底宣布旗下用于治疗多种实体瘤的管线CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体）已在澳大利亚递交临床试验申请。受此消息影响，公司股价一度上涨7%。 市场之所以如此热情，既有康方双抗在2024年的铺垫，也有市场对于后续三抗爆发的期待。 从作用机制来看，PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体相对于康方PD-1/VEGF双抗，anti-CTLA-4能促进更多初始T细胞激活、迁移浸润至肿瘤组织。在第39届癌症免疫治疗学会年会上基石药业公布的临床前数据显示，CS2009展示出优于潜在竞品(包括PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGFA双抗以及抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法)的抗肿瘤活性。 此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗目前也有4项适应症（非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、宫颈癌和头颈鳞癌）处于临床3期阶段，且从前期数据来推断成功概率较高。并且这些靶点都是成熟靶点，组合之下能覆盖包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌等多个肿瘤适应症。同时对于PD-(L)1疗法响应不佳的PD-L1低表达或PD-L1阴性的群体也能进一步获益。 如果说康方的PD-1/VEGF双抗有希望向K药发起冲击，那么基石药业和宏成药业都有布局的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗是否也有进一步的空间呢？ 三特异性抗体按照作用机制的不同主要分为：T细胞接合器、免疫检查点抑制剂、NK 细胞接合器、靶向三个肿瘤相关抗原、延长半衰期的TCE以及三功能融合蛋白等。目前的国产三抗管线类型相对全面。 恩沐生物的CMG1A46药物为靶向CD3/CD19/CD20的三特异性抗体，其适应症为急性淋巴细胞白血病、血液肿瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。CMG1A46同时靶向 T细胞表面的CD3以及B细胞上的两个抗原表位CD20和CD19，通过募集CD3+T细胞增强T细胞功能，介导B细胞耗竭并杀死表达CD19/CD20的B细胞。 基石药业的CS2006是靶向4-1BB/PD-L1/HSA的三特异性抗体，它是一款免疫检查点抑制剂，同时靶向肿瘤免疫抑制性PD-1/PD-L1通路和肿瘤免疫刺激性4-1BB通路，发挥PD-L1阻断作用以及4-1BB激活的协同效应，仅局部激活肿瘤定向的特异性免疫应答。 嘉和生物的GB263(Anti-EGFR/cMET/cMET)则走了靶向三个TAA的路径。通过靶向EGFR和两种不同的cMET表位，阻断cMET及EGFR的信号通路，下调cMET和EGFR的蛋白水平。拓创生物的TAVO-412也选择了类似思路。 普米斯生物的PM-8003是靶向PD-L1/TGF-β/VEGF的三功能融合蛋白，通过阻断TGF-β通路可以减少Treg细胞的数量，增加效应T细胞的活性，从而恢复对抗PD-L1治疗的敏感性。 有意思的是，国产三抗才刚加速，四抗就已经起步。 2024年12月20日，百利药业GNC-038四特异性抗体注射液的临床试验申请获得NMPA默示许可。9月20日，百利药业GNC-077多特异性抗体注射液临床试验也获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。 基于GNC平台，百利天恒开发了多款候选药物。其中，除未披露的GNC-077外，还有3款四特异性抗体已处于临床开发阶段，包括GNC-038（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）、GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）和GNC-039（CD3× 4-1BB × PD-L1 × EGFRvIII）。 可以看到国产多抗在肿瘤领域布局较为全面，考虑到近来MNC频繁收购双抗资产，并着手将肿瘤双抗管线拿去做自免临床，未来三抗在自免市场同样极具想象空间。 04 自免开始卷三抗 TCE的热浪终究开始扑向了自免。 2024年TCE双抗出尽了风头，如CD19/CD3，CD20/CD3等。2024年的交易显示未来三抗TCE将是一个重要的发展方向。2024年10月，GSK宣布以8.5亿美金收购中国恩沐生物的三特异抗体CMG1A46，根据协议，GSK将向恩沐生物支付3亿美金的首付款。 值得注意的是，新闻显示GSK计划开发和商业化CMG1A46，并将重点放在B细胞驱动的自身免疫疾病上，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫疾病。 据之前披露的信息，CMG1A46不仅可以杀伤CD19、CD20双阳性的B细胞，还可以清除CD19或者CD20单阳性的细胞，同时在体外的半数效应浓度仅为0.3pM，与传统的1+1型CD20 TCE相比，具有更好的安全性和更强的活性。在体内，CMG1A46可以在24小时内快速的清除B细胞，与传统CD20 TCE双抗相比可以给到更高的剂量，在1mpk的剂量下对B细胞的清除持续了28天。 艾伯维此次收购先声药业的SIM0500三抗，在血液瘤之外，BCMA和GPRC5D靶点在某些自免疾病的B细胞上也有表达，现有靶向BCMA的药物已经在干燥综合症、NMOSD、系统性硬化症、类风湿关节炎等自免疾病中展现出疗效。未来SIM0500在自免领域同样具有开发潜力。 有意思的是，NewCo的风也开始吹到国产多抗上。 2025年1月，药明生物与Candid Therapeutics达成研究服务合作协议，Candid将拥有一款基于药明生物通用型多特异性抗体专利技术平台WuXiBody发现的，处于临床前开发阶段的三特异性抗体的全球权益。就在20多天前，Candid还一口气宣布了三笔关于TCE与中国Biotech的研发合作交易。 2024年11月，维立志博与风险投资公司Aditum Bio就一款三抗药物达成了一项产品的独家选择权及许可协议，双方将基于维立志博CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞衔接器（TCE）LBL-051，成立新药研发公司Oblenio。 三特异性抗体管线有望成为2025年靓丽的风口。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

三特异性抗体之所以备受瞩目，是因为它相较于单抗和双抗，在肿瘤免疫治疗中展现出了独特的优势。三抗能够同时激活多个信号通路，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而提高治疗效果。此外，三抗还可以通过结合不同的抗原表位，实现对肿瘤微环境的精准调控，减少副作用。 目前，全球有136款在研的三特异性抗体，其中进入临床研究的有41款。这些药物的开发主要集中在多发性骨髓瘤（MM）、非小细胞肺癌（NSCLC）等癌症的治疗上。例如，JNJ-79635322和HPN217等药物已经在临床试验中显示出积极的结果。目前，国内多家药企已布局三抗药物的研发，并在一些关键靶点上取得了突破性进展（下文不完全统计）。 国内药企动态 维立志博 2024年11月7日，维立志博宣布与Aditum Bio成立研发公司Oblenio Bio，并将CD3/CD19/BCMA三抗授权给Olenio Bio，后者支付3500万美元预付款和近期里程碑金额，5.79亿美元的开发、监管、销售里程碑金额。Aditum Bio为Oblenio Bio提供研发资金，维立志博还将获得Oblenio Bio的股权。 恩沐生物 2024年10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布和恩沐生物达成合作，将以3亿美元的首付款从恩沐生物收购CMG1A46，后者将有资格获得总计5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。CMG1A46是一种靶向CD19、CD20和CD3的三特异性抗体，从机制上来说属于T细胞衔接器（TCE），该抗体对B细胞表面的CD19和CD20具有高亲和力，对T细胞表面的CD3具有低亲和力，可以降低与TCE相关的毒性。该药是首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3三特异性抗体。 百济神州 2024年9月18日，百济神州注射用BG-T187的临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。BG-T187 是一款靶向 EGFR (epidermal growth factor receptor) 和细胞间质上皮转换因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-MET) 的三特异性抗体，应用于肺癌领域。 泽璟制药  2024年9月8日，泽璟制药宣布三特异性抗体注射用ZG006（CD3 × DLL3 × DLL3），在治疗晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者的1/2期临床研究中表现出良好的耐受性、安全性及优异的抗肿瘤疗效，特别是晚期小细胞肺癌患者接受ZG006 10 mg及以上剂量治疗后的疗效显著，客观缓解率（ORR）达到66.7%，疾病控制率（DCR）达到88.9%。目前已经同时获得美国FDA和中国NMPA临床试验许可，已被美国FDA授予孤儿药资格。 惠和生物 2024年8月初，惠和生物开发的1类新药CC312冻干粉针剂已获得临床试验批准，用于治疗系统性红斑狼疮。CC312是一款创新的靶向CD19、CD3和CD28的三特异性抗体，此前已在美国和中国获得针对血液肿瘤的临床试验许可。 信达生物 2024年7月23日 ，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信达生物1类新药IBI3003获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。根据信达生物公开资料，这是一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗产品。 先声再明 2024年3月12日，先声药业集团旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，其自主研发的人源化GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体SIM0500的新药临床试验申请（IND）于本周内接连获得美国食品药品管理局(FDA)，以及中国药品监督管理局（NMPA）批准，将开展用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床研究。SIM0500是一种人源化GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体，在中美两国同步开发。 强生  2024年3月初，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，强生（Johnson & Johnson）旗下强生创新制药（Johnson & Johnson Innovative Medicine）1类新药JNJ-80948543注射液获批临床，拟开发治疗淋巴细胞恶性肿瘤。公开资料显示，这是一款新型CD79b x CD20 x CD3三特异性T细胞重定向抗体。 博锐生物 2024年1月18日，博锐生物的BR115注射液获NMPA临床批准，用于治疗晚期恶性实体肿瘤。BR115是一款T细胞介导三特异性抗体，可同时靶向T细胞表面受体CD3和肿瘤相关抗原（TAA）的不同表位，具有更好的肿瘤特异性，同时可以选择性地针对TAA高表达肿瘤，有明显优于MNC同类在研产品的显著杀伤作用，而对TAA正常水平表达组织作用大幅减弱。 天广实 2023年12月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，天广实1类新药MBS314注射液获批临床，拟开发治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。公开资料显示，MBS314注射液是一款CD3/BCMA/GPRC5D三特异性抗体。 嘉和生物 嘉和生物旗下GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) (以下称GB263T)也在2024ESMO年会上公布了最新临床有效性和安全性数据。GB263T是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，作为一种针对EGFR和两个不同cMet表位的三特异性抗体，GB263T拥有两个Fab结合EGFR。其Fc片段发生了突变，增强了Fc功能。因此，GB263T具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMet信号通路。 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

相比2023年，2024年MNC的巨额并购交易大幅减少。 据不完全统计，2023年制药行业并购交易总金额约1500亿美元，超过50亿美元的交易就有9笔，进入TOP10榜单的门槛是41亿美元。 2024年医药领域并购交易数量虽较2023年有所提升，但从金额来看，并未出现太多巨额交易。如果将诺和诺德165亿美元并购CDMO企业Catalent排除在外，则其余并购金额皆在50亿美元以内。 2024年医药行业大额并购事件（截至12月初），根据公开信息收集整理 一方面，今年美国联邦贸易委员会（FTC）将疫情期间放开的交易监管重新收紧，并将50亿以上的交易费用由80万美元提升至225万。另一方面，越来越多的Biotech趋向于自己将药物推向市场，这也使得MNC能够选择的后期资产较少，交易价格自然上不去。 此外，重量级玩家辉瑞的缺席，也让2024年的并购市场显得意兴阑珊。 或许是因为辉瑞在2023年以430亿美元并购Seagen的交易耗费其不少“弹药”，以至于在2024年显得异常低调。与此相对的，是这两年踩中风口的诺和诺德和礼来，GLP-1大卖的加持让这两家在并购方面底气十足。 尽管Vertex并购Alpine的49亿美元是2024年数额较高的单笔Biotech并购，但诺华进行了5笔交易总金额超70亿美元，其余MNC也各自出手根据自身战略发展进行补强。只是这其中中国Biotech的身影寥寥，我们或许可以从2024年的并购交易中窥探未来几年行业的发展趋势以及MNC到底爱买哪种Biotech。 01 肿瘤赛道喘了口气 肿瘤领域虽然放缓，但仍然是MNC最重要的竞争赛道。 临床试验不会骗人。 近10年肿瘤临床试验情况，图源IQVIA 肿瘤赛道依然是创新药的温床，各种新疗法还在不断涌现。可以看到，随着前些年PD-1/PD-L1的疯狂内卷，近期相关的临床开展已呈下降趋势，取而代之的是新疗法的不断上位，包括CGT、ADC、双特异性和多特异性抗体以及放射配体疗法的临床试验活动开始急剧增加。 在这个过程中，新兴生物制药公司已成为开展肿瘤临床试验的中流砥柱，其份额十年间从33%涨至60%，而MNC的占比也由59%降至28%。一些布局不够完善的MNC自然不甘落后，以并购的方式进行补强。 以强生为例，随着ADC药物得到验证，强生近几年开始发力布局。从之前与Mersana、多禧生物的技术平台合作，到与LegoChem的BD交易，直至此次近20亿美元整体并购Ambrx，无不显示强生对ADC的看重。 虽然Ambrx的核心管线ARX517尚处于临床早期，但却是目前仅有的一款前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向ADC新药，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床数据显示出理想的安全性和疗效，有同类最佳的潜质。 前列腺癌是强生的重点布局领域，目前已拥有畅销药Zytiga、Erleada和Akeega，还有众多临床早期阶段的管线，包括PSMA/CD28双抗、KLK2靶向放射性配体疗法以及CD3/KLK2双特异性T细胞衔接器等。这次的并购不仅增强了自身ADC领域的研发实力，还进一步巩固了在前列腺癌领域的市场地位。 像强生这样并购标的与自有产品联动产生1+1＞2的效果，是MNC的惯有思路。 比如诺华以近30亿美元收购MorphoSys，看上的就是其BET抑制剂pelabresib (CPI-0610)与自家芦可替尼联用治疗骨髓纤维化（MF）患者。在针对JAK抑制剂无效的MF患者的临床3期研究中，两药联用达到了脾脏体积缩小的主要终点，并且MF的四个临床疾病标志如脾脏肿大、疾病相关症状、贫血和骨髓纤维化都在联合用药后得到了改善。 BI13亿美元并购Nerio同样如此，Nerio的小分子PTPN1/N2抑制剂具有FIC的潜力，不仅能作为单药治疗，还能与BI内部开发的多种癌症疗法联合使用，创造新的癌症疗法。 除了ADC，同样红火的还有放射配体疗法（RLT）这一赛道。 随着诺华Lutathera和Pluvicto两款核药的成功，行业对核药的兴趣与日俱增，大量资金开始流入，管线不断扩充。据IQVIA的数据，截至2024年7月，全球大约有40家企业正在开发约121条核药管线，其中有40%的项目已经进入临床阶段，剩余的60%尚处于早期阶段。 此外，按同位素分类来看，尽管发射β射线的Lu-177同位素仍然是研发占比（32%）最高的RLT，但从趋势来看，当前研发重点和行业投资正逐渐转向α放射性同位素（占比21%）。与β粒子相比，α粒子更大能量更高且穿透距离有限，能高强度破坏肿瘤组织，同时避免对附近健康细胞造成伤害。 放射配体疗法全球管线情况，图源IQVIA 面对这样的情况，阿斯利康在2024Q1就迫不及待地出手了。对象是早在2020年就合作过的Fusion，它专注于靶向α粒子疗法的研发。随着赛道的升温，阿斯利康选择将知根知底的合作伙伴“一锅端”就是一件顺水推舟的事。Fusion不仅拥有多条在研核药管线，还拥有生产临床GMP剂量放射性药物的条件。这对初入局的阿斯利康来说极具吸引力。 诺华并购的Mariana包括一系列从苗头化合物优化到早期开发的RLT项目，涵盖多种实体瘤适应症，如乳腺癌、前列腺癌和肺癌，还包括正在针对小细胞肺癌进行研究的基于锕的RLT候选药物MC-339。此次收购也进一步丰富了诺华的RLT管线。 此外，双/多特异性抗体在肿瘤领域的应用也是MNC重点布局的方向。 默沙东以6.8亿美元收购Harpoon，比当日Harpoon收盘价高出100%。此次并购让默沙东不仅获得了目前临床中极具前景的DLL3/CD3抗体，还获得了Harpoon多个三特异抗体平台，特别是下一代能在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台，从而快速切入了TCE赛道。 值得一提的是，默沙东已经将收购的这款三抗于12月初在国内递交了临床申请，和罗氏的RO7616789以及泽璟生物的ZG006一样并列全球进度最靠前的靶向DLL3三抗。再加上之前已经布局的赛诺菲和罗氏，未来双/多特异性抗体在肿瘤领域的竞争将更加激烈。 作为医药行业最重要的细分赛道，肿瘤领域的并购似乎和中国Biotech关联不大，对处于寒流中的中国Biotech来说似乎不是什么好消息，或许我们可以从不多的交易中看到什么样的中国Biotech才符合MNC的审美。 02 小而美的中国Biotech才是理想标的 纵观被并购的Biotech，其公司价值约等于核心管线价值，若有技术平台则是加分项。简单来说，小而美的Biotech才容易被MNC看上。 只是，真正符合小而美定义的中国Biotech并不多。 可以看到在2024年MNC的大额并购交易中，几乎没出现中国Biotech的身影，唯二被并购的企业买方还只是Genmab和BioNTech这样的BioPharma，但我们从中可以窥见什么样的中国Biotech才容易被跨国药企选中。 Genmab以18亿美元并购的普方生物，是一家深耕ADC药物领域的中国Biotech，三位联合创始人皆来自被辉瑞花大价钱收购的ADC技术先驱公司Seagen。在Seagen期间，三人参与过多款ADC药物从候选药物到商品化生产的多个关键环节，积累丰富的经验。 普方生物已披露的研发管线包括三个已进入临床的项目：Rina-S（PRO1184，靶向FRα的ADC）、PRO1160（靶向CD70的ADC）和PRO1107（靶向PTK7的ADC）；以及包括PRO1286（靶向EGFR和cMET的双特异性ADC）在内的多个临床前项目。 进入临床的几个项目都表现出了不错的潜力，特别是Rina-S，由于FRα在正常组织表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达，因此有成为理想靶点的潜质。在交易前Rina-S已经被FDA授予快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂类耐药卵巢癌患者。 作为收购方的Genmab，其优势在于抗体研发领域，在开发单克隆抗体、双特异性抗体方面具有增效、减毒等优势。而普方的ADC技术平台在Seagen技术路径的基础上通过引入亲水性分子片段增强药物的亲水特性，可以显著提高亲脂性有效载荷以及与抗体的兼容性。普方的加入能让Genmab探索更多ADC药物研发的可能性。 如果说普方生物的“小”在于规模、“美”在于对ADC赛道的深耕，那么另一家被并购的普米斯生物则诠释了另一种小而美。 BioNTech和普米斯的故事早在并购的前一年就开始了。彼时，BioNTech以总金额10亿美元（首付款5500万美元）的代价获得普米斯已进入临床3期的PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002在大中华区以外的权益。 虽然PD-L1/VEGF都是常规靶点，看上去并没有太大的创新性，但今年康方生物的PD-L1/VEGF双抗AK112在和K药的一个适应证头对头临床中胜出，瞬间引爆了市场的热情。 获得AK112海外权益的Summit更是短短几天内股价翻倍。另一家中国Biotech宜明昂科也将自家PD-L1/VEGF双抗以总金额20亿美元的价格License-Out。而普米斯的PM8002已经布局了9个适应症并已进入临床阶段，在ESMO上公布的临床数据也显示出积极结果，有极大的想象空间。 自身有潜力再加上“队友”的抬轿，促使BioNTech下定决心进一步绑定，只是最后的交易方式值得玩味。PM8002管线自身的价格已达10亿美元，而并购整个公司只花了8亿美元（预付款）+1.5亿美元（里程碑）。 公司的价值小于核心管线。 要知道普米斯生物除了PM8002外还有10余条管线，其中7款已经进入临床阶段并且还有一款已经处于临床3期，再加上生产基地、抗体一体化发展平台，这些资产约等于“白送”。只是对普米斯而言，这也是笔好买卖。毕竟10亿美元并不好拿，过程中有巨大的风险。 普米斯生物在研管线，图源企业官网 这笔交易对BioNTech来说也不亏，在交易宣布后的第二天，礼新医药宣布其PD-1/VEGF双抗的全球权益以总金额27亿美元（首付款5.88亿美元）授予默沙东。 中国Biotech经过近10年的发展，很多企业发展出覆盖多条赛道的产品管线，核心资产相对不够聚焦，这对于有意并购的MNC来说并不友好。或许2024年赛诺菲并购Inhibrx的交易可以给出一些启示。 完成并购后，赛诺菲只将Inhibrx其中一条核心的罕见病管线纳入自身研发序列，其余管线和包括员工以新Inhibrx的方式继续独立运营，但赛诺菲持有部分股权。这样的并购交易方式对管线较多的中国Biotech来说有一定的参考意义。 03 自免升温但思路更重要 随着肿瘤领域的降温，2024年度Biotech并购金额的桂冠被自免赛道摘得。 过去5年中，自免领域的并购活动开始持续升温，包括市场对创新疗法的需求、企业的战略布局调整以及资本市场的支持都是该领域发展的源动力。期间还出现了阿斯利康390亿美元收购Alexion Pharmaceuticals这样的大规模并购事件。 回到2024年，自免相关的并购事件层出不穷，并购活动显得异常活跃。1月份，诺华以2.5亿美元的价格收购了Calypso，核心资产CALY-002靶向IL-15，用于治疗乳糜泻和嗜酸性食管炎。到了4月，再生元收购了2seventy Bio的肿瘤和自免资产，并成立了新的研发部门Regeneron Cell Medicine。 5月份，自免领域迎来并购高潮，强生总共花费超20亿美元先后收购了两家自免Biotech，获得两款双抗核心资产。日本Ashahi Kasei也宣布以10.6亿美元收购瑞典生物技术公司Calliditas Therapeutics，获得用于治疗IgA肾病的管线。 到了下半年，TCE又为自免领域添柴加薪。 成立仅几个月的Candid Therapeutics在收购两家国内TCE创新药企后，又在短时间内与诺纳生物、岸迈生物和Ab Studio三家企业达成TCE合作。考虑到Candid是一家专门以出售为目的而成立的NewCo Biotech，再加上其创始人的上一家公司以41亿美元的高价卖给了BMS，它在未来或将创造出令人震撼的交易事件。 有意思的是，TCE资产交易也是今年的热门BD方向。 包括GSK、默沙东等MNC都与中国Biotech达成了有关TCE产品的合作，像默沙东买下同润生物TCE管线的首付款就达7亿美元。 值得注意的是，虽然国内TCE管线大多开展的是肿瘤类适应症的研究，但MNC掏出真金白银买下后都不约而同的表示将会拿这些基于肿瘤适应症开发的TCE管线去做自免临床。 这也突显出MNC和本土Biotech之间思维模式的差异。 对本土Biotech来说，新疗法拿去卷肿瘤可谓是本能驱动，可在MNC看来，TCE双抗在肿瘤赛道的竞争已然拥挤，而双抗通过将T细胞作为效应器杀伤在自免疾病中扮演关键角色B细胞的能力，可以在自免领域覆盖十几个甚至数十个适应症。另一方面，TCE产品虽然在多种自免疾病的临床开发上已得到验证，但整体而言尚处在起步阶段，基本要在数年后才见结果，有足够的时间留给MNC去推动。 学会把握MNC的审美，对中国Biotech来说，之于管线研发思路的优化能在BD交易中体现出真正的价值，之于企业建设能在当下这个寒潮中多一条“上岸”的路径。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台