HER3 x MUC1

摘要：在过去5年中，抗体-药物偶联物（ADCs）设计的改进实现了重大进展，这些进展已经改变了几种晚期实体瘤的治疗。考虑到ADCs设计的预期原理，即通过将细胞毒素分子与针对肿瘤特异性抗原的抗体相结合来实现靶向递送，ADCs的毒性应该低于传统化疗。然而，大多数ADCs仍然存在非靶向毒性，这些毒性类似于细胞毒素有效载荷的毒性，以及靶向毒性和其他一些不太理解且可能危及生命的不良效应。鉴于ADCs在临床适应症中的快速扩展，包括在治疗性环境中的使用和各种组合，目前正在进行大量工作以提高其安全性。目前正在采取的方法包括优化剂量和治疗时间表的临床试验、每个ADC组分的修改、预测毒性的生物标志物的识别，以及创新诊断工具的开发。在这篇综述中，我们描述了实体瘤患者中ADCs毒性的决定因素，并强调了预计将提高耐受性并在未来几年改善晚期和早期癌症患者治疗结果的关键策略。 关键点 • 抗体-药物偶联物（ADCs）的使用适应症正在迅速扩展，开发正逐渐从晚期阶段向早期阶段转变，从单一疗法向联合策略转变。 • 尽管ADCs在设计时考虑了扩大传统化疗的治疗指数，但大多数ADCs的毒性概况与其细胞毒素有效载荷相似。 • 在某些ADCs中也可以观察到非传统且可能危及生命的毒性，需要增加对这些事件的理解并优化诊断和管理实践。 • 正在采取多种药理学修饰策略来提高ADCs的耐受性，包括对抗体部分、连接子和/或细胞毒素有效载荷的分子改变。 • 在随机试验中探索不同剂量，并研究响应适应性剂量策略，可能能够优化ADCs的使用，这可以为每种适应症最大化它们的治疗价值。 • 目前正在进行大量努力，以识别接受ADCs治疗的患者中的毒性生物标志物，并开发能够预测和/或早期发现毒性的诊断工具。 1.介绍 通过抗体-药物偶联物（ADCs）靶向递送细胞毒性有效载荷正迅速成为一种治疗多种类型癌症的高效策略。目前共有12种ADCs获得FDA和/或EMA的批准，用于治疗各种癌症患者，其中6种获批用于实体瘤的指示。重要的是，这些批准大多数发生在过去4年中，反映了一个充满希望的药物管线正在扩大，预计将在不久的将来导致进一步的批准。与改善一系列肿瘤类型的患者结果一起，ADCs正在挑战当前对癌症分类的方法：针对HER2的ADCs在传统标准下被认为HER2阴性的乳腺癌和胃癌中显示出活性，导致定义了一个新的“HER2-low”可靶向肿瘤亚群。尽管目前仅提供了初步数据，但这种新的亚群可能会根据DESTINY-Pantumor02 II期试验的积极结果进一步扩展到更多肿瘤类型。ADCs的跨组织活性及其覆盖范围的扩展超越了经典生物标志物定义的亚型，具有重要的影响：一大部分并且迅速增加的癌症患者正在成为ADCs治疗的适用对象。这对于晚期癌症患者尤其如此，但也包括一些早期实体瘤患者，目前正在进行多项试验测试ADCs，试图预防疾病复发，从而提高治愈率。 ADCs最初设计的目标是通过使细胞毒性有效载荷选择性地递送到表达肿瘤相关抗原的癌细胞中，以提高传统化疗的治疗效果。然而，当前一代ADCs尚未明确实现这一目标：实际上，在对细胞毒素含量进行标准化后，发现ADCs具有与其未偶联细胞毒素有效载荷相似的最大耐受剂量，并且尚未被证明可以降低抗肿瘤活性所需的最小有效剂量。相反，数据显示，在接近或达到最大耐受剂量时，某些ADCs与密切相关的未偶联细胞毒素化合物相比具有增强的抗肿瘤活性。在数字方面，一项对169项测试ADCs的临床试验的元分析发现，这些药物与>90%的患者（包括40%的3级或更高级别事件）的治疗相关不良事件相关，根据偶联物的具体组成，毒性类型及其发生率有广泛的变异性。此外，安全问题已导致许多最初有希望的ADCs的临床开发中断。例如，针对delta-like蛋白3（DLL3）的ADC rovalpituzumab tesirine，在小细胞肺癌患者中进行了III期测试，发现其耐受性较差，并且与拓扑替康相比总体生存率较低，导致进一步开发的中断。同样，针对EGFR的构建depatuxizumab mafodotin在III期试验中因出现相关毒性加上在标准治疗中加入后总体生存率没有改善而被中断，该试验涉及胶质母细胞瘤患者。 鉴于目前正在接受ADCs治疗的癌症患者比例很大，以及预计这些化合物的使用将扩展到早期疾病患者，提高我们对ADCs不良反应的理解变得越来越重要，以便在临床实践中安全实施并优化新型偶联物的设计。在这篇综述中，我们讨论了ADCs在实体瘤患者中的毒性的当前知识，并强调了在临床实践中优化这些药物安全性的持续努力。 2.ADCs作为靶向化疗 尽管结构上存在广泛差异，所有批准的ADCs都共享三个关键要素：一个工程化的单克隆抗体，针对肿瘤相关抗原，一个细胞毒性有效载荷和一个分子连接物，将有效载荷与抗体连接起来。这样的结构有将抗体的选择性与细胞毒性分子的抗肿瘤活性结合起来的合理性，目的是在同时保护非恶性组织的情况下，尽可能高地将细胞毒性药物剂量递送到肿瘤中。除了递送细胞毒性有效载荷外，ADCs已被证明保留抗体的抗肿瘤效果，包括抑制致癌信号通路和通过诱导抗体依赖性细胞毒性增强抗肿瘤免疫。在这个框架内，ADCs既不能仅被视为化疗，也不能被视为靶向治疗；它们更代表了这两种治疗方式的复杂组合，通常被认为是“靶向化疗”。这种组合反映在这类药物的抗肿瘤活性和毒性中（图1和表1）。 图 1 | 目前批准用于实体瘤患者的 ADCs 的结构和主要毒性。迄今为止，已有六种抗体-药物偶联物（ADCs）获得 FDA 和/或 EMA 批准用于实体瘤患者。该图描述了这些 ADCs 的组成（就靶向抗原、单克隆抗体类型、有效载荷和连接链而言），目前批准的适应症以及观察到的每种药物的最常见毒性。每种 ADC 的不良效应概况通常是靶向和非靶向效应的混合，后者通常决定了最大耐受剂量。在许多 ADCs 中不同程度上常见的不良效应包括疲劳、脱发、细胞减少症和胃肠功能紊乱，尽管个别 ADCs 也可能与化合物稳定性和偶联物各种不同组分的复杂相互作用相关的更独特的毒性有关。CINV，化疗引起的恶心和呕吐；GGFG，甘-甘-苯-甘；DAR，药物-抗体比率；DXd，deruxtecan；ILD，间质性肺病；MCC，马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯；MMAE，单甲基奥瑞斯丁 E；TOPO1，拓扑异构酶 1；Trop2，滋养层细胞表面抗原 2；VCit，缬氨酸-瓜氨酸。 鉴于它们的大分子大小，ADCs通常通过静脉注射给药，无论是作为冲击剂量还是输注；尚未证明皮下给药ADCs是安全的，并且来自体内实验的数据表明，这种给药途径可能与某些ADCs的活性降低和严重的皮肤毒性相关。注射后，ADCs理想状态下在循环中保持完整，并且仅在目标肿瘤细胞内或附近释放它们的细胞毒性有效载荷。每种ADC特征在实现这一目标中都起着至关重要的作用，结构的小修改经常导致药物的药代动力学和/或药效学特性发生戏剧性变化（表2）。注射后，ADCs通常以完整ADC（>90%的组成）、未偶联药物（或药物-连接物）和解离的抗体的动态混合物形式在血液中循环。从循环中，ADCs逐渐扩散到身体组织的间质空间，最终到达目标肿瘤细胞，估计的分数约为实体瘤的0.1%。强调ADCs到达肿瘤细胞的有限分数，需要使用有效的细胞毒性分子，这些分子除了少数例外，通常不适合未偶联给药。一旦ADC到达肿瘤微环境（TME），通常认为它与癌细胞表面表达的靶抗原结合，在内吞体内部化，并在溶酶体中通过化学或酶解裂解释放有效载荷，最终导致坏死或凋亡，具体取决于有效载荷的作用机制和在目标部位达到的浓度。更疏水的有效载荷（如单甲基auristatin E（MMAE）和exatecan衍生物）能够在细胞内解偶联后从抗体中扩散到目标细胞外部，从而对抗原阴性细胞产生“旁观者杀伤”效应，认为这增强了某些ADCs的抗肿瘤活性。这种效应可以与增加的效力和在目标抗原表达有限或异质的肿瘤中杀死癌细胞相关，尽管它也构成了毒性的决定因素：释放的有效载荷也可以通过被动扩散或转运蛋白介导的摄取进入相邻的非恶性细胞，可能导致非靶向细胞毒性。除了在肿瘤细胞内靶向有效载荷释放的传统机制之外，某些ADCs不需要抗原参与和内吞作用就可以释放细胞毒性有效载荷。例如，sacituzumab govitecan被证明在TME中细胞外释放其SN-38有效载荷，这种机制可能解释了这种和其他ADCs的活性和毒性。 如上所述，ADC的大部分并不到达肿瘤细胞，而是逐渐降解，然后通过特定和非特定机制的组合被清除，包括目标介导的清除、Fcγ受体（FcγR）介导的摄取和/或位于各种组织中的巨噬细胞的胞吞作用。重要的是，在经历降解和排泄之前，使用硫醇-马来酰亚胺化学（占大多数批准的ADCs）的ADCs释放的有效载荷-连接物复合物可以与血清白蛋白的游离半胱氨酸残基反应，从而产生长寿命的白蛋白-连接物-有效载荷加合物。尽管这种现象仍未完全表征，但它可能通过白蛋白结合物肿瘤摄取和在非恶性组织中的非特异性分布，最终延长每次输注后细胞毒性有效载荷的半衰期，对某些ADCs的活性和毒性特征产生影响。 3.剖析ADCs的毒性 ADCs是模块化制剂，它们的关键组成部分的微小修改可能导致临床概况的重大变化（图2）。在这一部分中，我们剖析了每个ADC组成部分的相对贡献以及患者特征在决定接受这些药物的患者观察到的毒性类型和严重程度方面的作用。 图 2 | ADCs 毒性的决定因素。抗体-药物偶联物（ADCs）的不良效应概况通常由非靶向、非肿瘤毒性主导，这些毒性通常类似于偶联物携带的细胞毒素有效载荷的毒性。因此，有效载荷的选择对 ADCs 预期的毒性概况有重大影响。然而，这些毒性的类型、发生率和严重程度也是用于将有效载荷绑定到抗体的连接链稳定性的函数，使用不太稳定的连接链预计会导致增加的化疗相关毒性，因为释放的有效载荷浓度峰值更高，而更稳定的连接链有时与意外不良效应的增加发生率相关，例如眼部毒性。ADCs 的抗体部分可以通过诱导靶向肿瘤外的毒性以及通过与免疫细胞上的 Fcγ 受体的结合来贡献毒性概况。最后，根据多种与患者相关的因素，可以观察到相同 ADC 的毒性在不同患者之间存在显著差异，包括基线器官功能、共病存在、药物基因组多态性、体成分和种族。Cit，瓜氨酸；GSH，谷胱甘肽；MMAE，单甲基奥瑞斯丁 E；MMAF，单甲基奥瑞斯丁 F；Trop2，滋养层细胞表面抗原 2；Val，缬氨酸。a 高稳定性连接链与某些不良效应的增加发生率有关，包括眼部毒性、神经毒性或肝毒性，具体取决于特定药物。 3.1.有效载荷 基于ADCs开发背后的理念，预期目标抗原的身份将决定药物的毒性特征。然而，临床经验表明，与有效载荷骨架相关的ADCs的大多数不良事件在范围、发生率和严重程度上仍然相似，并且共享相同有效载荷的不同ADCs通常具有相似的毒性概况，无论目标抗原的差异如何。这些毒性可以广泛地分为与抗体载体靶向的抗原无关的非靶向、非肿瘤效应，以及由于抗体与位于非恶性组织中的同源抗原的结合而产生的靶向、非肿瘤效应。 非靶向、非肿瘤毒性主导了大多数ADCs的毒性概况，通常导致类似于有效载荷骨架的不良效应概况。例如，携带auristatins（合成的多拉司汀类似物，具有与F-肌动蛋白稳定相关的抗有丝分裂活性）的ADCs通常会导致周围神经病变。例如，在接受enfortumab vedotin治疗的晚期尿路上皮癌患者中，任何级别的周围神经病变报告率为46.3%，这与接受未偶联多拉司汀的患者（在接受多拉司汀10的实体瘤患者中，任何级别的周围神经病变报告率为36%）的发生率相似。携带抗有丝分裂微管靶向的maytansine衍生物（DM1）有效载荷的ADCs可能诱发肝毒性和血小板减少症（在接受曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）的乳腺癌患者中，这两种事件的任何级别形式大约占30%），类似于未偶联的maytansine（在实体瘤患者中，任何级别的肝毒性高达43%，血小板减少症高达10%）。携带喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂有效载荷的ADCs（如SN-38、belotecan和deruxtecan（DXd））通常会导致脱发、腹泻和中性粒细胞减少症（在接受三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的患者中，这些事件的任何级别形式已被观察到>50%），类似于irinotecan（在接受结直肠癌治疗的患者中，这些事件的任何级别形式报告>50%）。目前批准的ADCs的非靶向、非肿瘤毒性的主要机制，至少部分与系统循环中有效载荷的过早解偶联有关，这导致游离细胞毒性有效载荷扩散到肿瘤外隔室。这些有效载荷通常是亲脂性分子，能够穿透质膜并进入非目标、非恶性细胞。如前所述，部分有效载荷也可以与血清白蛋白和其他含硫醇的血浆蛋白结合，这可以增加有效载荷-连接物复合物的半衰期，并可能导致有效载荷在非恶性组织中的沉积。除了从ADCs中解离有效载荷外，还提出了其他机制来介导非恶性细胞对细胞毒性有效载荷的暴露，包括非恶性细胞内完整ADCs的非特异性内吞作用，以及由于抗体骨架的Fc结构域与免疫细胞表达的Fc受体的相互作用导致的非靶向、受体介导的摄取。这些后一种机制可能与高度稳定的ADCs更相关，这些ADCs与有效载荷的过早解偶联和释放到循环中有限，因此更有可能以完整ADCs的形式遇到非恶性组织。无论机制如何，非恶性细胞对有效载荷的非靶向暴露的程度最终决定了该制剂的耐受性，使有效载荷的选择成为任何ADC设计中的关键决策。 3.2.连接物 如上所述，导致接受ADCs治疗的患者非靶向毒性的主要机制可能与连接物的稳定性和药物学结构有关，这可能对ADC的毒性特征产生重大影响。理想的连接物足够稳定，能够将有效载荷输送到预期的地点，但也足够不稳定，能够在肿瘤内或附近释放有效量的有效载荷。不可切割的连接物，如maleimidomethyl cyclohexane-1-carboxylate（在T-DM1中使用），需要ADC的细胞内降解才能释放有效载荷，从而在循环中具有稳定性（相对于具有可切割连接物的ADCs）。在抗原结合和细胞内释放有效载荷后，带电的赖氨酸或半胱氨酸的存在限制了未偶联有效载荷的细胞膜渗透性，并使其不太可能重新进入循环或扩散到旁观者细胞。相反，可切割的连接物具有化学上或酶促上不稳定的化学结构，这可以通过几种机制导致有效载荷的释放，包括酸性降解（腙和碳酸盐）、血浆和溶酶体蛋白酶的切割（肽和葡萄糖醛酸）或硫醇-二硫键交换反应（二硫键）。总的来说，不太稳定的连接物导致更早地将游离有效载荷释放到循环中，具有更高的峰值细胞毒素浓度，并增加典型的化疗相关毒性（如细胞减少症、脱发和/或胃肠道毒性）。然而，更稳定的连接物可以导致完整ADC的循环时间延长，有效载荷在循环之外的较晚时间和不同身体位置释放。这一方面可能解释了某些高度稳定的ADCs的特定毒性概况，其中一些被发现具有有限的化疗相关毒性，但意外的高发生率的眼部毒性。这些发现表明，在试图确定ADC稳定性时应该追求平衡，过多的有效载荷释放和ADC的有效载荷保留都可能导致意外的毒性。 除了连接物稳定性之外，用于将有效载荷与抗体链接的特定化学以及药物-抗体比率（DAR）也可能对ADCs的毒性特征产生影响。随机偶联，即非选择性地将有效载荷链接到位于抗体中的赖氨酸或半胱氨酸残基，产生具有异质DARs的ADCs混合物，这可能导致偶联物的毒性变化。T-DM1的制造涉及随机赖氨酸生物偶联，产生平均DAR为3.5的异质混合物，有效载荷位于抗体周围的可变偶联位点。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）和sacituzumab govitecan的制造过程则涉及随机半胱氨酸偶联，这使得药物可以在抗体的八个不同区域进行偶联，实现了高达8的DAR，与赖氨酸偶联相比，异质性降低50。所有其他批准的ADCs，包括血液学指示的ADCs，都是使用涉及赖氨酸或半胱氨酸的随机偶联方法生产的。旨在实现更一致有效载荷偶联的策略是积极开发领域的主题，将在稍后的综述中进一步讨论。 3.3.抗体 ADCs的毒性很大程度上由连接物-有效载荷复合物决定，尽管即使是具有相同有效载荷和连接物的ADCs，由于靶向肿瘤外的毒性，它们的不良效应概况也可能有显著差异。这些事件与特定靶标的参与或在表达ADC靶标的非恶性组织中积累的有效载荷有关，因此根据目标抗原而广泛变化。最初观察到这种现象是在针对LeY的偶联物BR96-多柔比星，它与胃肠道毒性（LeY高度表达的地方）有关，并且较少与未偶联多柔比星通常所见的血液学或心脏毒性有关。心脏毒性可以在T-DM1或T-DXd中观察到，主要与曲妥珠单抗的靶向肿瘤外效应有关，这一点通过观察到其他基于DXd的ADCs中这种毒性较少而得到反映。相反，针对滋养层细胞表面抗原2（Trop2）的ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）与高发生率的皮疹和口腔炎有关，类似于其他针对Trop2的ADCs（如PF-06664178），可能由于皮肤和粘膜组织中Trop2表达水平高。针对HER3的ADC patritumab deruxtecan（HER3-DXd）与高风险的血小板减少症有关，这种不良效应也在接受未偶联patritumab的患者中观察到。同样，尽管许多MMAE（也称为vedotin）基础的ADCs具有相似的毒性概况（通常以贫血、中性粒细胞减少症和周围神经病变为特征），这主要与它们有效载荷有关，但根据靶向的抗原不同，也可以观察到更独特的不良效应。例如，针对nectin 4的ADC enfortumab vedotin与严重的皮肤毒性和味觉障碍有关，可能由于皮肤和唾液腺中nectin 4表达水平高，而tisotumab vedotin治疗与显著的出血风险有关，这可能与靶向组织因子（也称为凝血因子III）有关。在某些情况下，靶向毒性可能支配ADC的安全概况：这是针对EphA2的MMAF基础的ADC MEDI-547的情况，它与危及生命的出血和凝血事件有关，即使在低剂量下，也可能与EphA2的靶向参与有关，EphA2是一个与新生血管生成有关的受体。为了最小化这种靶向毒性的风险，需要仔细选择ADC靶标，建议优先选择在肿瘤细胞（理想情况下高表达）和非恶性细胞（理想情况下低表达或不存在表达）之间表达水平有差异的抗原。 除了通过它们的抗原结合域诱导靶向毒性外，ADC的抗体组分还可能通过它们的Fc结构域与免疫细胞或其他非恶性细胞上表达的FcγRs的相互作用而导致毒性。这种机制被认为与deruxtecan基础的ADCs诱导的间质性肺疾病（ILD）有关，因为这些偶联物被肺泡巨噬细胞摄取，它们表达高水平的FcγR。事实上，已经观察到几种ADCs诱导的ILD，发生率不同，似乎与靶向的抗原无关（包括HER2、HER3和Trop2），并且在暴露于高剂量未偶联DXd的猴子中没有观察到，这表明这种效应可能与任何特定表位的靶向或仅与有效载荷本身无关。同样，抗体Fc结构域与巨核细胞上表达的FcγRs的参与可能在T-DM1诱导的血小板减少症中发挥作用，尽管关于这种机制仍有争议。 总的来说，尽管与抗体相关的毒性通常不占ADCs不良效应概况的主导地位，但已经观察到几例严重的靶向肿瘤外毒性或通过抗体的Fc部分介导的毒性。这些观察结果突出了这些化合物的作用机制的复杂性以及每个ADC组成部分对耐受性概况的重要性。 3.4.患者相关因素 除了在各种ADCs之间观察到的毒性概况的差异外，在接受相同ADC的不同患者中也存在相当程度的异质性，包括不良反应的谱系和等级。多种患者相关因素可以影响这些药物的药代动力学和药效学，包括基线器官功能、合并症的存在、参与ADCs或其代谢产物代谢的酶的多态性，以及每个患者的体成分。 基线器官功能受损和/或特定合并症可以影响ADC的代谢以及对进一步器官损伤的敏感性。基线肾功能受损和基线氧饱和度较低都与来自T-DXd的肺毒性风险增加有关，而肝功能受损被发现增加了enfortumab vedotin释放的细胞毒素的暴露水平。正如我们将在后面讨论的，参与ADCs和/或其有效载荷代谢的酶的基因多态性可以导致增加的毒性，如在接受了sacituzumab govitecan的患者中观察到的UGT1A1的有害多态性。体重和组成都可以改变ADCs的代谢，可能产生毒性概况的变异性。体重变化和白蛋白浓度变化都一致地显示影响T-DM1、T-DXd、tisotumab vedotin、enfortumab vedotin、mirvetuximab soravtansine和其他几种ADCs的药代动力学。最后，种族被发现影响ADC代谢：例如，日本种族的患者平均血清T-DXd浓度比其他国家的患者的增加20%，这一发现可能解释了在这组患者中观察到的较高ILP发生率。 4.与组合策略相关的不良效应 基于它们的作用机制，ADCs为组合策略提供了多种机会，目标是实现相加或协同的抗肿瘤活性。然而，除了提高临床活性的潜力外，这些组合还带来了增加方案毒性的风险，无论是由于不良效应的重叠还是意外的协同作用。在这一部分中，我们总结了与不同类别的抗癌药物一起施用的ADC组合的可用毒性数据（表3和4）。 4.1.ADCs与化疗药物联用 结合不同类型的化疗药物是克服耐药性和改善治疗结果的成熟方法。此外，某些化疗药物被认为可以与ADCs协同作用：例如，已在体外通过激活NF-κB信号通路上调癌细胞上的HER2表达，从而增强T-DM1的活性。然而，将ADCs与化疗药物联用，却伴随着与重叠毒性相关的某些挑战。 在这种情况下的一些数据来自一项试验，该试验测试了T-DM1与多西他赛（有无帕妥珠单抗）联用在HER2阳性乳腺癌患者中的疗效。在转移性乳腺癌患者中，这种联用导致大约80%的患者出现多个剂量限制毒性（DLTs）和3级及以上不良事件，超过一半的患者出现中性粒细胞减少症、疲劳、鼻出血、口腔炎、恶心和腹泻。T-DM1还在一项随机II期试验中与卡培他滨联用，该试验招募了HER2阳性转移性乳腺癌患者，显示在添加卡培他滨到T-DM1单药治疗时，反应率没有提高，治疗中断的患者百分比增加了一倍多（从16.3%增加到35.8%）。T-DXd在DESTINY-Gastric03试验中与5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨联用，该试验招募了25名转移性HER2阳性胃癌患者。在5-FU联合组中，除了两名患者出现剂量限制性口腔炎外，还有93.3%的患者出现3级及以上不良事件的高发生率，大多数患者需要减少5-FU剂量；在卡培他滨组中，尽管3级及以上不良副作用的发生率很高（90%），没有观察到DLTs，80%的患者需要减少卡培他滨剂量。Dato-DXd与基于铂的化疗和帕博利珠单抗联用，在60%的患者中导致3级及以上毒性，常见的有恶心、贫血、疲劳和口腔炎。最后，mirvetuximab soravtansine在一项Ib期试验中与卡铂联用，导致67%的患者出现任何级别的恶心，以及任何级别的呕吐、腹泻、眼部毒性、疲劳和细胞减少症，所有这些在≥50%的患者中都很常见。 总结来说，大多数试验的数据似乎表明，当ADCs与常规化疗药物联用时，毒性有不可忽视的增加，这可能是由于ADC载荷的非靶向、非肿瘤效应导致的重叠毒性。 4.2.ADCs与内分泌治疗联用 内分泌治疗是一种常见的治疗策略，其总体目标是通过阻断激素产生或激素促进肿瘤细胞生长的能力，抑制激素依赖性癌症的生长。这些药物通常耐受性良好，并且最常（但不是唯一）用于乳腺癌或前列腺癌患者。大多数内分泌治疗的非重叠毒性概况使它们能够与化疗联用，最近还与ADCs联用。在III期KATHERINE试验中，比较了T-DM1与曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者中的辅助应用，这些患者在新辅助HER2导向治疗后仍有残留疾病，两组都允许同时进行辅助内分泌治疗。接受T-DM1治疗的患者中，任何级别毒性的发生率与接受内分泌治疗与否相似，3级及以上不良事件的发生率（26.0%对24.9%）、严重不良事件（12.9%对12.2%）以及导致T-DM1剂量减少的不良事件（11.0%对15.0%）也都相似。内分泌治疗也在早期和晚期HER2低表达乳腺癌患者中与T-DXd联用。在随机II期TALENT试验中，早期HER2低表达乳腺癌患者接受新辅助T-DXd，有无阿那曲唑，两组的毒性概况相似。同样，在Ib期DESTINY-Breast08试验中，在转移性HER2低表达乳腺癌患者中添加阿那曲唑或氟维司群到T-DXd中没有导致DLTs，并且与T-DXd单独使用的毒性概况相似。总的来说，将ADCs与内分泌治疗联用似乎并不与毒性增加有关，这与每种药物单独的不同的不良效应概况以及大多数内分泌治疗相对于其他系统性抗癌治疗的有利毒性概况一致。 4.3.ADCs与免疫治疗联用 ADCs与化疗药物一样，有潜力引发免疫原性细胞死亡，同时通过抗体的Fc结构域具有潜在的免疫刺激功能，从而为与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联用提供了理论依据。这种理论依据得到了以下观察的支持：ADCs和ICIs的不良效应概况通常不重叠，表明联合治疗是可行的。已经有几项早期和晚期试验测试了ICIs和ADCs的各种组合，包括至少一项大型随机研究。III期KATE2试验测试了在预先治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中将atezolizumab添加到T-DM1中，显示联合组毒性适度增加：一名接受T-DM1加atezolizumab的患者发生了与治疗相关的死亡，并且临床严重的不良事件（33%对19%）以及大多数不良效应的发生率，特别是发热（35%对16%，包括导致住院的几例），都随着atezolizumab的添加而增加。也有随机数据可用于enfortumab vedotin有无pembrolizumab的研究，涉及149名晚期尿路上皮癌患者：添加pembrolizumab导致临床严重的与治疗相关的不良事件的发生率增加（23.7%对15.1%），致命的与治疗相关的不良事件（3.9%对2.7%）以及所有与治疗相关的不良事件的发生率普遍增加，特别提到严重的皮肤反应。尽管如此，这种组合在2023年4月获得了FDA的加速批准，用于不能接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，基于这种组合的显著疗效。大多数其他测试ADCs加ICIs的研究的非随机设计排除了对许多未解决的研究问题的明确答案。然而，到目前为止，与ICIs和T-DXd、Dato-DXd或sacituzumab govitecan的组合中还没有观察到协同毒性的令人担忧的信号，所有这些组合的毒性概况大多是相加的。这些安全概况包括在接受DXd基础ADCs时观察到的任何级别ILD的比率和严重程度没有显著差异，这些在接受ICIs后似乎没有增加。这一领域的进一步数据预计将来自正在进行的随机III期试验（NCT05629585、NCT05382286和NCT05633654），预计将提供关于将ICIs与ADCs（除T-DM1外）组合的方案的毒性概况的澄清。 4.4.ADCs与靶向治疗联用 在目前批准的ADCs中，T-DM1是在与靶向药物联用时活动和安全性方面证据最多的药物。在Ib期试验中测试了T-DM1与HER2酪氨酸激酶抑制剂tucatinib的组合，发现它是可耐受的，尽管经常出现胃肠道和肝脏毒性，37%的患者至少有一次临床严重的不良事件，56%的患者需要中断tucatinib剂量。正在进行的III期HER2CLIMB-02试验测试了T-DM1有无tucatinib在局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效，预计不久将报告数据，这可能会澄清与T-DM1单独使用相比，组合的额外毒性。T-DM1还在Ib期试验中与间歇性CDK4和CDK6抑制剂ribociclib联用，没有观察到DLTs，尽管58%的患者因血小板减少症或中性粒细胞减少症需要减少ribociclib剂量，一名患者出现2级QTcF延长。Sacituzumab govitecan在Ib期试验中与PARP抑制剂talazoparib联用，招募了转移性TNBC患者，导致多次DLTs，由于严重的骨髓抑制在第一份研究报告中描述（大多数入组患者都有发热性中性粒细胞减少症）。最后，在涉及铂耐药卵巢癌患者的Ib期试验中评估了将抗VEGFA抗体bevacizumab添加到mirvetuximab soravtansine中，结果显示毒性概况与ADC单独使用相似，尽管在接受bevacizumab的患者中观察到1-2级肺炎（6名患者，9%）与单独使用mirvetuximab soravtansine的患者中没有观察到。 5.新兴策略以优化ADCs的安全性 在短短4年的时间里，作为癌症患者治疗的ADCs数量翻了一番，导致接触这些药物的患者群体迅速扩大。这种快速发展的步伐需要在实践中广泛开展工作，以最小化接受ADCs的风险。已经采取了几种策略，以预防或最佳管理ADCs在临床实践中的毒性（见图3）。 图 3 | 正在测试的策略，以潜在优化 ADCs 的安全性。目前正在开发多种策略，旨在改善抗体-药物偶联物（ADCs）的安全概况，从而增加其治疗指数。a，剂量优化策略，如治疗持续时间的修改、分次剂量、治疗反应剂量调整、剂量封顶，以及设计随机剂量寻找研究。b，药物工程方法，包括但不限于生成前体药物-药物偶联物，沉默 ADC 的 Fc 部分以避免 Fc 受体介导的毒性，以及新型位点特异性偶联技术。c，使用药物基因组分析来通知每个个体患者发展不良事件的风险，并相应地调整 ADC 管理。d，使用可穿戴生物传感器检测和监测与 ADCs 相关的特定毒性。 5.1.剂量优化策略 鉴于与ADCs相关的许多毒性具有剂量依赖性，大量关注已投入到剂量和给药时间表的优化上，以提高治疗指数。为此采用了五种经典剂量优化策略，包括体重剂量封顶、治疗时间封顶、剂量频率优化、基于反应的剂量调整和随机剂量寻找研究。 剂量封顶。剂量封顶的理由源于体重对ADCs药代动力学特征的影响，这可能导致体重较大的患者存在过量用药的风险。在观察到基线体重≥100 kg的患者使用enfortumab vedotin治疗时发生了三起致命不良事件后，采用了125 mg的剂量封顶来治疗尿路上皮癌患者。类似地，为了降低眼部不良事件的发生率，采用了基于调整后的理想体重给药的mirvetuximab soravtansine。一般来说，当在ADC的开发过程中，在理想体重范围以上的患者中观察到令人担忧的不良效应和/或药代动力学模型表明患者体重对药物暴露有相关影响时，应始终考虑剂量封顶。 治疗时间封顶。治疗时间封顶旨在最小化慢性和潜在永久性不良事件的发生率，如周围神经病变。这种方法对于未偶联化疗药物如紫杉烷类或铂盐已建立，并证明对ADCs也有益。例如，参数时间至事件分析的数据显示，与六个治疗周期相比，使用polatuzumab vedotin治疗八个周期时，发生2级及以上周围神经病变的预测风险增加了50%以上。这些数据支持了polatuzumab vedotin以1.8 mg/kg每3周的剂量，最多六个周期用于复发和/或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的批准。这种方法尚未在实体瘤患者中广泛测试，但有可能在几种不同的ADCs和癌症类型中提供更好的耐受性和安全性。 分次给药。给药频率是另一个关键变量，调节该变量可能改善ADCs的安全性。使用分次剂量表给药的ADCs可以在与单一但更高剂量相比，达到较低的峰值血浆浓度（Cmax）的情况下，暴露于相同累积剂量的药物，潜在地改善由Cmax驱动的不良事件。这种策略的第一个成功例子是第一个被批准的ADC，针对CD33的药剂gemtuzumab ozogamicin。这种化合物最初在2000年以9 mg/m2每2周的剂量获得加速批准，用于治疗复发的CD33阳性急性髓性白血病患者。然而，在现实世界的研究中报告了高发生率的肝毒性和肝窦阻塞性疾病，导致其在2010年撤出市场。基于随后的证据表明安全性有所提高，gemtuzumab ozogamicin在2017年以分次、降低剂量的剂量表（每个诱导周期的第1、4和7天）重新获得批准。另一个成功调整剂量频率以提高ADC安全性的例子是针对CD22的ADC inotuzumab ozogamicin，当以分次每周而不是每三周或每四周剂量给药时，被发现更易耐受且同样有效，导致目前批准用于急性淋巴细胞性白血病患者的诱导剂量为1.8 mg/m2，以每三周剂量给药，后续周期的推荐剂量取决于初始反应。对于目前用于治疗实体瘤患者的ADCs，可能需要采取类似的策略，特别是考虑到Cmax对大多数ADCs活性的不确定性115。 基于治疗反应的剂量调整。基于治疗反应的剂量调整提供了一种根据每个患者初始反应调节ADC暴露程度的方法。这种自适应剂量策略目前用于接受inotuzumab ozogamicin治疗的患者，其中初始剂量1.8 mg/m2在随后的周期中降低到1.6 mg/m2，以降低进入完全缓解的患者的风险。在实体瘤患者中测试这种策略似乎最适合于对ADC反应频繁且可以预期长期缓解的适应症，如接受T-DXd治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。在涉及曲妥珠单抗难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者的III期DESTINY-Breast03试验中，T-DXd治疗导致21%的患者完全缓解，T-DXd组超过一半的患者在2年内无进展。鉴于在这种疾病中观察到的完全反应与持久缓解之间的已知关联，评估基于反应的T-DXd剂量可能是合理的，并且可以与其他ADCs进行类似的尝试。 随机剂量寻找研究。随机剂量寻找研究是前瞻性试验，旨在评估一种化合物的多个剂量，目的是确定一个最佳剂量，以最大化治疗指数。随机剂量寻找研究使T-DXd的最佳剂量得以确定，用于HER2阳性乳腺癌患者和HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者：对于这两种适应症，进行了随机试验，比较5.4 mg/kg和6.4 mg/kg作为每三周剂量的利弊概况。在HER2阳性乳腺癌的情况下，115名患者被随机分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的T-DXd，两组的客观反应率（ORR）相似（分别为56.5%和61.5%），尽管有12%和21%的患者发生ILD，以及在更高剂量时3级及以上治疗中出现的不良事件的发生率显著增加（分别为39%和58%）。关于HER2突变的转移性NSCLC，80名患者被随机2:1分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的T-DXd，两组的ORR相似（分别为53.8%和57.7%），尽管3级及以上不良事件的发生率几乎翻倍（从31.7%增加到58.0%），包括更高剂量时ILD的发生率增加（5.4 mg/kg时为5.9%，6.4 mg/kg时为14%）。基于这些数据，T-DXd以5.4 mg/kg的剂量被批准用于HER2突变的转移性NSCLC患者。在接受该药物的1150名患者的汇总分析中，接受更高剂量的T-DXd被证实与更高的ILD风险相关，其中44%患有乳腺癌，其余56%患有其他组织类型的实体瘤。对于其他ADCs和适应症，可能合理进行类似的随机剂量寻找研究尝试，特别是对于那些在试验或临床实践中观察到致命不良事件和/或相当多的3级及以上毒性的情况。 5.2.优化ADC设计 ADC工程和其他优化策略可以提供重要的方法，以最大化这些药物的效力和安全性。事实上，每个ADC组成部分设计的创新可以使药物属性微调，可能对耐受性有影响。 在抗体部分的创新。大多数目前批准和研究中的ADCs针对的目标在不同程度上在非恶性组织中异质性表达。Probody-药物偶联物（PDCs）的产生，由条件激活的ADCs组成，其中抗体的抗原结合区域被蛋白酶可切割的肽掩蔽，使得在肿瘤微环境中选择性解蔽和激活，提供了一个可能减少靶向肿瘤外毒性的工程策略的例子。PDCs确实有望在非恶性组织中保持大部分完整，而在恶性组织中被肿瘤相关蛋白酶有效切割，在这些组织中掩蔽肽被释放，使抗体能够结合目标抗原，并将有效载荷送达肿瘤细胞。这种方法还有一个额外的优点，可能克服大多数实体瘤由于延迟的抗原结合和改善的肿瘤穿透而看到的结合位点屏障，这可能导致疗效提高和治疗指数提高。值得注意的是，PDCs的早期临床数据尚未揭示临床相关的安全性概况改善，如在一项I/II期研究中观察到的，该研究中，晚期实体瘤患者接受了针对CD166的PDC praluzatamab ravtansine治疗：眼部毒性发生在43%的患者中，37%的患者有≥1个治疗中出现的3级及以上不良事件。尽管如此，还有多个PDCs正在开发中，需要更多的数据来得出这项技术的临床效用的结论。除了掩蔽抗体的结合区域外，目前正在进行尝试用沉默抗体Fc结构域的尝试，目的是减少与Fc介导的ADC被免疫细胞摄取相关的靶向肿瘤外毒性。 另一种可能使ADC更好地递送到肿瘤部位并可能减少靶向毒性的策略是将有效载荷结合到双特异性而不是常规抗体上。通过针对两种不同的抗原，双特异性抗体可能比常规抗体具有更高的选择性和更好的肿瘤细胞内吞作用。关于双特异性ADC的安全性和活性的首次临床数据于2022年9月提出，针对HER2的ADC ZW49（针对两个不重叠的HER2表位）在晚期HER2表达实体瘤患者中展示了31%的ORR，尽管毒性概况不可忽视（主要由于眼部毒性，包括角膜炎42%）。还有几个其他双特异性ADC目前正在开发中，包括针对不同HER2表位的ADC、HER2和Trop2、HER2和PRLR、HER2和CD63、EGFR和MUC1以及EGFR和HER3的ADC。 在连接物技术方面的创新。为了优化安全性，目前正在开发多种旨在提高ADCs在系统循环中稳定性的策略。这些努力主要集中在抗体的有效载荷的位点特异性而不是随机偶联，通过工程化半胱氨酸、引入非天然氨基酸，和/或添加硒代半胱氨酸、谷氨酰胺或醛标签。这些方法能够准备出具有可预测DARs和有效载荷附着位点的均匀ADCs群体，这可能与改善的耐受性概况和更可预测的药代动力学相关。临床前证据表明这些偶联策略赋予了改善的安全性概况，临床实验目前正在进行中。然而，如前所述，临床数据表明，即使是过度的连接物稳定性也可能与严重毒性相关，如在SYD985、ARX788和A166等其他ADCs的临床试验中观察到的。另一种工程策略涉及向连接物添加短的聚乙二醇（PEG）片段，这可能通过增加ADC亲水性来减少非特异性ADC摄取，最终减少靶向肿瘤外毒性的发生。临床前数据表明，使用这种策略开发的ADCs保留了活性并改善了药代动力学特性，临床测试目前正在进行中。 在有效载荷方面的创新。为了提高单一有效载荷ADCs的治疗指数，已经开发了新型结构，将两种不同类型的有效载荷链接到同一单克隆抗体上。除了可能扩大ADC的活性谱外，在同一偶联物中组合具有多种和不重叠作用机制的有效载荷也可能导致改善的耐受性。临床前数据已经证实了这种方法的可行性和高抗肿瘤活性，如将HER2靶向抗体结合到MMAE和MMAF上，以及将FGF2靶向抗体结合到MMAE和α-amanitin上的结构，尽管目前没有临床数据。此外，正在探索除抗微管剂、拓扑异构酶I抑制剂和DNA插入剂之外的新型有效载荷。这些有效载荷包括其他细胞毒素分子（如拓扑异构酶II抑制剂或抑制转录或翻译的药剂），以及具有非传统有效载荷的ADCs，如免疫刺激分子、异双功能蛋白降解剂和酪氨酸激酶抑制剂。每种策略的详细描述超出了本综述的范围；然而，值得强调的是，非传统有效载荷可能与规范的细胞毒素偶联ADCs观察到的毒性问题类似，可能需要仔细的实验和微调。作为一个例子，2022年12月报告了一项I期研究的初步数据，该研究测试了一种针对HER2的免疫刺激ADC，携带一种Toll样受体7激动剂，发现细胞因子释放综合征、发热、恶心、呕吐和头痛的发生率很高（每个>30%），与从免疫刺激有效载荷释放中可能预期的非靶向效应一致。此外，免疫刺激STING激动剂ADC XMT-2056的开发在2023年3月被叫停，在试验的剂量递增部分的第二个患者接受初始剂量水平治疗后观察到与偶联物相关的致命不良事件。在这些情况下，利用通过开发常规ADCs积累的知识是必要的，以便开发更安全的创新ADCs，能够有效地扩大治疗选择的范围。 与有效载荷中和抗体片段联合给予ADCs是另一种旨在提高ADCs耐受性的创新。通过结合未偶联的循环有效载荷分子，这些有效载荷中和片段旨在减少到达非恶性组织中的细胞毒素量，从而减少接受ADCs治疗的患者的非靶向毒性。临床前数据显示，在异种移植模型中，当HER2靶向的MMAE基础ADC与人类化抗-MMAE Fab片段ABC3315联合给予时，化疗相关毒性减少，小鼠模型中的体重减轻得到改善，并且活性得以保留。需要进行临床调查，以澄清这种策略是否能够有效地改善耐受性，而不影响ADCs的抗肿瘤活性。 6.药物基因组学 在确定接受抗体药物偶联物（ADCs）治疗的患者中，哪些患者有最大的风险发生不良事件是改善这些患者临床管理的重要步骤。在ASCENT试验的事后分析中，接受sacituzumab govitecan治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，有害的UGT1A1多态性与治疗相关的不良事件的发生有关。sacituzumab govitecan的有效载荷（SN-38）是一种亲脂性分子，主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化清除。以前的研究表明，接受irinotecan治疗的结直肠癌患者，如果存在功能丧失的UGT1A1多态性，会有更高的SN-38暴露，导致中性粒细胞减少和腹泻的发生率增加。这种效应也在UGT1A128多态性的纯合子患者中观察到，他们接受的是卡培他滨和irinotecan的联合治疗，发现他们发展为发热性中性粒细胞减少的可能性是野生型UGT1A1患者的14.2倍。在ASCENT中，与携带这种等位基因的杂合子患者或野生型等位基因的纯合子患者相比，UGT1A128纯合子患者的3级及以上中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和腹泻的发生率都更高。同样，在I/II期IMMU-132-01篮子试验中，UGT1A128纯合子患者在接受sacituzumab govitecan治疗时也有增加的毒性发生率。鉴于UGT1A128基因型的纯合子频率相对较低（<10%），这些数据尚未导致常规检测UGT1A1多态性的建议，尽管目前推荐更密切地监测已知为UGT1A1*28纯合子的患者，以发现毒性的发展。除了影响有效载荷代谢的酶基因的多态性外，影响有效载荷释放的酶基因或编码Fc受体的基因的多态性也可能在决定特定患者亚群中给定ADC的安全概况和耐受性方面发挥作用。总的来说，这些数据表明，药物基因组参数对某些ADC的安全概况有相关影响。随着新型ADC的开发，在设计早期阶段试验时考虑包括药物基因组分析可能是一个合理的途径，确保安全概况在特定人群和/或个体间遗传变异中不会受到过度影响。 7.诊断工具 另一种早期检测和更好管理ADC诱导的不良事件的潜在方法涉及使用可穿戴生物传感器（WBSs）。这些设备有潜力通过连续、非侵入性地测量生物因素，包括生命参数和生物流体（如汗液、唾液和组织间液），提供实时信息。在ADC相关毒性方面，使用WBSs可能支持通过检测氧饱和度水平和/或心率和呼吸率的变化来早期识别治疗引起的间质性肺病（ILD）。此外，使用家庭肺活量测定（如蓝牙连接的手持肺活量计）、脉搏血氧仪或咳嗽监测器（如莱斯特咳嗽监测器或VitaloJAK）进行的强制肺活量评估已成为潜在的监测ILD的方法。这些技术的快速发展可能使医生能够在风险患者中早期诊断ILD，帮助识别ILD的急性加重，并支持实时临床决策，尽管采用这些措施也存在一些障碍，包括成本和需要国际性的、基于证据的指南，以指导家庭测量的使用。 8.ADCs在早期阶段的应用 在过去的十年中，ADCs已经改变了几种晚期实体瘤的治疗算法。然而，这类药剂在早期疾病患者中可能获得最大的临床效益，这些患者通常接受化疗，以防止疾病复发，并且可能从ADCs提供的细胞毒素药物的改善传递中受益，理想情况下包括为更高比例的患者提供治愈。目前在这个领域正在进行几项试验（补充表），其中一种ADC（T-DM1）已经获得批准，用于早期HER2阳性乳腺癌患者。重要的是，这种设置在毒性方面提出了独特的挑战：尽管增加的短期毒性发生率通常被认为可以接受，以实现治愈的目标，但可能对生活质量产生长期影响的永久性毒性则较不可接受，需要谨慎以确保可以避免致命毒性。在这种情况下，测试早期阶段ADC的试验中可能需要早期停止规则。 新辅助后设置，其中ADCs可以为手术中残留疾病（那些没有病理完全反应）的患者提供救援策略，是测试新型ADCs的一个吸引人的设置。目前唯一批准用于这种情况的ADC是T-DM1，在III期KATHERINE试验中显示可以改善无病生存期。在这项研究中，辅助T-DM1的毒性比曲妥珠单抗更频繁（3级及以上毒性发生在25.7%的患者中，而曲妥珠单抗为15.4%），尽管没有观察到致命毒性；外周神经病变也更频繁地发生在T-DM1（18.6%对6.9%），在随访期间大多数患者中得到解决。鉴于有利的风险-效益概况，T-DM1迅速成为残留浸润性疾病患者的标准辅助治疗，并在大多数国际指南中推荐用于这种适应症。同时，这一成功也带来了希望，即新型ADCs可以进一步改善这一高风险设置的结果。正在进行的III期DESTINY-Breast05试验（NCT04622319）正在将新辅助后T-DXd与T-DM1进行比较，人群与KATHERINE相似。值得注意的是，在进行的几项晚期设置研究中，T-DXd导致1-2%的患者发生致命的ILD，这一发现表明在使用这种药物在早期设置中需要非常谨慎。sacituzumab govitecan也在III期SASCIA试验（NCT04595565）中进行测试，该试验中，新辅助化疗后仍有残留浸润性疾病的HER2阴性乳腺癌患者被随机分配接受sacituzumab govitecan或医生选择的治疗。在第一次中期安全分析中，接受sacituzumab govitecan治疗的患者3-4级不良事件的发生率增加（与医生选择的治疗相比为66%对20%），剂量延迟和治疗中断也更多，尽管没有观察到致命毒性。类似地，III期OptimICE-RD（NCT05633654）和Tropion-Breast03（NCT05629585）试验目前正在测试sacituzumab govitecan和Dato-DXd在这种设置中的效果。 ADCs 也在术前环境中进行研究。在 III 期 KRISTINE 试验中，新辅助 T-DM1 加 pertuzumab 未能改善 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗结果，与化疗和双 HER2 阻断治疗曲妥珠单抗加 pertuzumab 相比。新辅助 T-DXd（6-8 个周期）在 II 期 TALENT 试验中评估了 HER2 低表达乳腺癌患者：大多数患者完成了治疗并接受了手术，尽管有 12% 的患者在治疗完成前退出了研究，原因包括死亡（1 名患者）、撤回同意（2 名患者）或满足停止标准。目前正在进行的 III 期 DESTINY-Breast11 研究（NCT05113251）正在测试 T-DXd 作为 HER2 阳性乳腺癌传统新辅助化疗方案的全部或部分替代品，而 II 期 TRUDI 试验（NCT05795101）正在测试新辅助 T-DXd 加 durvalumab 的组合用于非转移性、HER2 表达的炎性乳腺癌患者。新辅助 sacituzumab govitecan 正在 TNBC 患者中进行测试，首次报告来自随机 II 期 NeoSTAR 试验，显示剂量减少的需求有限（6%），没有因不良事件而停止治疗，也没有致命毒性。新辅助 enfortumab vedotin（三个周期）评估了不适合顺铂治疗的尿路上皮癌患者：86%（22 名中的 19 名）的患者能够完成治疗，其中 18% 有一项或多项 3-4 级治疗相关不良事件和三起致命不良事件，尽管这些都没有报告与治疗有关。 机会窗口试验，是一种研究设计，新诊断患者在手术前或开始标准新辅助治疗前接受短期新疗法治疗，通常以生物替代指标为终点，为测试潜在新辅助疗法，包括 ADCs 提供了一种新方法。这样的试验可能通过在短期内提供新 ADC 在未经治疗的肿瘤患者中的生物学效应证据来加速药物开发。例如，HER3-DXd 在机会窗口 TOT-HER3 试验（NCT04610528）中进行了评估，其中在手术前给 78 名激素受体阳性乳腺癌患者单剂量 HER3-DXd。这项研究显示，在治疗后响应者中 CelTIL 评分增加，这表明肿瘤浸润性淋巴细胞增加和/或肿瘤细胞减少，以及基线 HER3 表达与治疗反应之间缺乏关联。这些数据为正在进行的随机 II 期 SOLTI-VALENTINE 试验（NCT05569811）的设计提供了信息，该试验正在测试激素受体阳性乳腺癌患者中六个新辅助周期的 HER3-DXd（有无来曲唑）或化疗的活性。 最后一种新策略涉及在辅助环境中给以前未经治疗的患者施用 ADCs。这种策略在随机 II 期 ATEMPT 试验中进行了测试，其中 1 年的新辅助 T-DM1 在切除的 I 期 HER2 阳性乳腺癌患者中导致了 97% 的 5 年无侵袭性疾病生存率。发现 1 年的新辅助 T-DM1 安全，临床相关毒性的发生率与紫杉醇和曲妥珠单抗观察到的没有显著差异（46% 对 47%；P = 0.83）。在 ATEMPT 中，新辅助 T-DM1 的心脏毒性也非常罕见（<1% 的患者）。第二项研究（ATEMPT 2.0，NCT04893109）目前正在进行，旨在确定较短疗程的 T-DM1（六个周期）是否可以在保持临床活性的同时降低毒性发生率。 目前正在进行的额外试验正在测试早期阶段设置中的 ADCs，涉及各种肿瘤类型的患者（补充表）。尽管如此，在这个设置中观察到的新型 ADCs 的高级别毒性和治疗中断的发生率不可忽视，表明需要仔细平衡潜在风险与收益。这种平衡可能最好在新辅助后设置中进行优化，选择性治疗新辅助治疗后有残留疾病的患者，这一特征已与几种癌症类型的较差结果相关。 9.结论 ADCs 在一系列实体瘤中提高了传统化疗方案的活性。尽管它们理想地靶向作用机制，大多数 ADCs 仍然带来频繁且有时是危及生命的毒性。鉴于它们的适应症迅速扩大，了解这些不良效应及其管理至关重要，以及努力预防和减轻与 ADC 相关的毒性。这包括在将 ADCs 与其他抗癌药物联合使用时仔细注意协同或重叠毒性的风险，以及在早期疾病中开发和测试新型 ADCs 时谨慎，每种适应症都需要专门的风险和收益平衡。ADC 设计、药物基因组测试和 WBSs 的创新以及通过专门的前瞻性试验增加对 ADC 剂量优化的关注可能有助于发挥这一非常有前途的抗癌药物类别的潜力，这一类别仍远未被充分探索。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是一种将化疗药物与抗体结合以增强其对肿瘤的靶向输送的疗法，代表了癌症治疗中的一项重大进步。ADCs结合了抗体的精确靶向能力和化疗的强大细胞杀伤效果，允许在最小化对健康组织损害的同时增强对肿瘤的细胞毒性。在这里，我们提供了ADCs当前临床概况的概述，重点介绍了11种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的产品，并讨论了超过500项正在研究新型ADCs的活跃临床试验。我们还讨论了与ADCs临床转化相关的一些关键挑战，并强调了克服这些障碍的新兴策略。我们的讨论将为未来开发更安全、更有效的ADCs提供有用的指导，以用于更广泛的适应症范围。 本综述旨在提供当前抗体药物偶联物（ADCs）的临床概况概述，ADCs是一种新兴的靶向癌症治疗方式。我们讨论了FDA批准的ADC产品，并强调了基于它们的适应症、抗体类型、靶点抗原和有效载荷的多样化新型调查ADCs在活跃的临床试验中，同时也概述了ADC开发中的挑战。总的来说，本综述提供了对ADCs在临床中当前状态的理解，同时促进了改进ADC开发的研究计划。 1.引言 癌症长期以来一直是全球性的挑战，被认为是全球第二大死亡原因，占死亡总数的六分之一。传统的治疗方法——手术、放疗和化疗——几十年来一直是癌症管理的基石。然而，它们的效果受到多种因素的阻碍，例如癌症诊断时的阶段（限制了手术的可行性）、对健康细胞、器官和组织的损害（放疗和化疗的后果），以及药物抗性的产生（化疗的挑战）。此外，这些治疗倾向于关注癌症的位置或组织学特征，而不是特定的分子变化。最近在分子和肿瘤生物学方面的进展已经将癌症治疗从这些广泛的方法转变为更个性化和精确的治疗。受到Paul Ehrlich的“魔法子弹”概念的启发，新的癌症治疗选择旨在通过针对癌症的特定分子标记来最小化毒性。包括单克隆抗体（mAbs）和小分子抑制剂在内的靶向疗法已经改变了乳腺癌、结直肠癌、肺癌和消化道肿瘤等多种癌症的管理，提高了传统化疗的效果。 抗体基础疗法的基础是在20世纪60年代奠定的，当时发现了肿瘤抗原的表达，并在19世纪末发展了抗体。单克隆抗体（mAbs）在诊断和治疗血液恶性肿瘤和实体瘤方面已被证明是有效的。它们通过靶向肿瘤相关抗原发挥作用，要么抑制细胞生长和血管生成，要么刺激对肿瘤的持久免疫反应。这导致了抗体药物偶联物（ADCs）的创造，它们将mAbs的靶向方法与化疗的细胞杀伤能力相结合，从而节省健康组织，因此在癌症治疗中代表了重大进步。 在过去几十年中，ADCs的临床研究活动日益增加。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了11种ADCs，其他监管机构也批准了两种。许多ADCs正在进行临床研究，有望扩大可治疗癌症的范围。正在进行的试验还在探索使用批准的ADCs的最有效治疗组合。在这篇综述中，我们提供了ADCs的临床概况概述。我们讨论了ADCs的设计考虑和作用机制，突出了批准的产品，并回顾了涉及批准和新型调查ADCs的500多项活跃的临床试验。我们还讨论了ADCs临床转化的挑战，并为未来更有效和更安全的ADCs的发展提供了展望。 2.关键组成部分和ADCs的作用机制 2.1.关键组成部分 ADC由一个抗体通过化学稳定的连接物与细胞毒素有效载荷结合而成。虽然这听起来很简单，但这些组成部分理想属性的复杂性已经影响了ADC研究的进展。在这里，我们讨论了与每个ADC组成部分设计相关的关键考虑因素。 2.1.1.抗体 通常使用具有特定抗原表位特异性的单克隆抗体来配制ADCs。抗体可以被视为促进有效载荷特异性输送到肿瘤细胞的驱动力。抗体组分通常推荐的特性包括：(i) 对癌细胞抗原的高选择性超过健康细胞，以及 (ii) 对目标的高结合亲和力。其他理想特性包括结合后的强保留、低免疫原性和最小的交叉反应性。早期的ADCs使用小鼠单克隆抗体配制，由于免疫原性降低了效果而存在问题。然而，新一代的ADCs采用人源化抗体，免疫激活的风险较低。 设计抗体组分的一个关键方面是选择抗原靶标。理想情况下，靶标应该只在肿瘤细胞上表达。然而，一个更现实的目标是识别一个 (i) 在肿瘤细胞上高表达且在健康细胞上低表达的目标，最小目标抗原阈值为>10,000拷贝/细胞，(ii) 在肿瘤细胞表面展示，最小化脱落以实现有效的抗体结合，并且 (iii) 具有被内化的能力以帮助ADC进入细胞。在ADCs中使用的已知抗原超过50种，批准的ADC产品中常见的抗原包括HER2、Trop2、B细胞成熟抗原（BCMA）、Nectin4、CD19、CD22、CD30、CD33和CD79b。最近，研究的重点也转移到了肿瘤细胞之外的抗原识别上。在肿瘤微环境中表达的抗原，如基质、血管、细胞外基质和肿瘤基质上的抗原，有潜力扩大ADCs的目标抗原范围。此外，这些区域表达的抗原较不易发生突变，可能防止药物抗性的发展。 ADC中抗体的大小也很重要。免疫球蛋白G（IgG）抗体（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）通常在ADCs中使用。由于其在血清中的丰富性和强大的效应功能，IgG1是最常用的亚型，而由于其在血液中的半衰期短，IgG3很少使用。虽然IgG抗体在血清中最为常见，但它们的大尺寸通常限制了通过血管和肿瘤组织的渗透。为了克服这一点，新型ADCs通过去除可结晶片段（Fc）段来形成小型化抗体。这使得ADCs更适合实体瘤，但也带来了半衰期减少的问题。 在ADCs的设计中，仔细平衡抗体的结合亲和力和内化能力是很重要的。通常，更高的结合亲和力会导致抗体的快速内化。然而，在实体瘤的情况下，ADCs的快速内化主要只发生在肿瘤边缘。这是因为结合位点屏障导致ADCs在实体瘤的血管附近被困住，阻碍了它们向远处肿瘤细胞的渗透。 除了使有效载荷的输送成为可能，抗体还发挥一些细胞毒性功能，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC），这将在后面的章节中进一步讨论。 2.1.2.连接物 连接物是影响ADCs稳定性、有效载荷释放、药代动力学（PK）、毒性和整体治疗效果的重要组成部分。大多数最新的ADCs进步归功于药物-连接物技术的进步。理想的ADC连接物应该在循环中足够稳定以防止过早释放药物，同时也足够敏感以响应目标部位的释放刺激。 ADC连接物通常被广泛分类为可裂解或不可裂解。可裂解连接物可以是化学裂解连接物（如腙或二硫键基）或酶裂解连接物（如糖苷酸或肽键基）。当ADCs被内化到目标细胞时，这些连接物通过几种机制如质子溶解、硫醇还原、蛋白酶解或碳水化合物水解而降解，导致细胞毒素有效载荷的释放。这种裂解发生在肿瘤细胞的内体-溶酶体室中。由于负责这些连接物裂解的刺激并不完全局限于肿瘤细胞，这些连接物也容易受到血液或肿瘤微环境中的化学物质和酶的影响，增加了系统毒性的风险。 相反，不可裂解连接物通过在内体/溶酶体中酶解抗体来释放有效载荷。连接物仍然与有效载荷以及一些氨基酸残基结合，这限制了有效载荷在细胞中的扩散，从而降低了系统毒性。这些连接物对生理环境的敏感性较低，导致血浆稳定性增加和特定药物释放。然而，连接物和氨基酸残基的持久存在可能影响有效载荷的功能；因此，只有能够耐受化学修饰的小分子才适合这些连接物。 ADC连接物的其他考虑因素包括其长度和疏水性。越来越多的证据表明，较短的连接物通过抗体提供的立体屏蔽改善了ADCs的稳定性。同时，亲水性连接物增加了ADCs的溶解度并改善了药代动力学，并且对于疏水性有效载荷的ADCs更有益。 2.1.3.有效载荷 ADCs配制有高效力的有效载荷，具有皮摩尔或纳摩尔IC50，以确保细胞毒性效果。早期的ADCs使用了传统的化疗药物；然而，由于到达目标部位的有效载荷量有限（1%-2%），这些中等效力药剂的效果并不理想。新一代批准的ADCs部署了更有效的有效载荷，它们抑制细胞分裂所必需的微管或对细胞DNA造成损伤。这些药剂的效力超过了传统化疗100到1000倍。这类针对微管的药剂的例子包括基于Dolastatin10的auristatin类似物和maytansinoids，常用的DNA损伤有效载荷包括Calicheamin类似物（诱导DNA双链断裂）、Duocarmycin类似物（促进DNA烷基化）和拓扑异构酶1抑制剂（导致DNA插入）。这些有效载荷需要有细胞内靶标，因为它们被设计为在肿瘤细胞内释放。可以在其他地方发表的最新综述中找到对ADC有效载荷的全面回顾。 除了高效力之外，ADC有效载荷还应展示几个其他关键特性，包括在系统循环中的稳定性、在内体/溶酶体中的抗降解性、最小免疫原性、相对较低的分子量，以及适合与连接物结合的化学基团。此外，需要适当有效载荷的疏水性，以平衡溶解度，成功结合到ADC，并具有良好的细胞穿透性，同时防止快速清除。 2.2.作用机制 图1提供了ADCs作用机制的概述。静脉注射后，ADCs在全身分布并在肿瘤中积累。ADCs的循环由抗体组分的长半衰期促进，而它们在肿瘤内的积累是由抗体的片段抗原结合（Fab）段与抗原靶标的结合驱动的。mAbs的大尺寸限制了ADCs通过肿瘤血管的扩散，导致只有一小部分（每克肿瘤0.0003%-0.08%31）的给药剂量的最终在目标部位积累，强调了需要高效力的有效载荷。抗体与其靶标的结合触发了ADC的内化，这可以通过clathrin介导的内吞作用（CME）、caveolar介导的内吞作用或胞饮作用发生。随后，ADC被打包进早期内体，它成熟并与溶酶体融合，其中有效载荷在内体/溶酶体降解ADC后被释放。连接物的类型决定了内化后有效载荷释放机制。不可裂解连接物需要ADC定位在溶酶体中进行蛋白水解，而可裂解连接物的有效载荷释放是由细胞内刺激（如pH敏感性、蛋白酶敏感性或谷胱甘肽敏感性）触发的，绕过了溶酶体运输的需要。 一旦有效载荷释放到细胞质中，它通过微管抑制或DNA损伤破坏细胞功能，导致癌细胞死亡。这是ADCs的主要作用机制。除了增强有效载荷向目标细胞的输送外，一些ADCs可以显示旁观者杀伤效应，其中释放的有效载荷渗透通过细胞膜，扩散到并杀死邻近的肿瘤细胞。此外，CDC、ADCC和ADCP是增强ADC效果的额外机制。这些机制是通过抗体的Fc区域与效应免疫细胞上存在的新生儿Fc受体的相互作用介导的。在ADCC中，Fc区域与FcƔ受体的相互作用激活了自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞，它们释放细胞毒素分子（例如，穿孔素和颗粒酶）。ADCP涉及巨噬细胞在类似的相互作用后吞噬癌细胞。然而，这些Fc介导的作用也可以通过导致ADCs被免疫细胞隔离，导致非靶标毒性来降低ADC的效力。然而，这些效应功能主要与IgG1相关，因为IgG2和IgG4在介导Fc依赖性活动方面效果较差。此外，ADC的另一个作用机制是其抑制下游信号通路。这特别观察到在肿瘤发生途径上游的抗原靶标，其中抗体结合防止了受体的二聚化。 图 1 抗体药物偶联物（ADCs）作用机制的示意图。使用BioRender创建。Fc，可结晶片段。 3.FDA批准的ADC产品 目前，有11个ADC产品获得FDA批准，另外两个由其他监管机构（NMPA和PMDA）批准。另外两个ADC（Moxetumomab pasudotox和Belantamab mafodotin-blmf）之前曾获得FDA批准，但由于临床使用有限或未能达到主要疗效终点而被撤回。所有批准的产品均通过静脉注射给药，旨在治疗特定类型的癌症。每个批准产品的关键信息在表1中进行了总结。 3.1.批准用于血液癌症的ADC 迄今为止，已有七个ADC获得FDA批准用于治疗血液癌症，其中两个由于临床疗效或使用有限而被撤回。Mylotarg®（Gemtuzumab Ozogamicin，GO）是首个获准用于治疗急性髓性白血病（AML）的ADC，其特征是骨髓造血功能不良。GO最初在2000年被批准用于AML，但后来因未能证明临床效益和过度的致命毒性而自愿撤出市场。在GO批准之前，AML的标准治疗是7 + 3方案，涉及7天的阿糖胞苷治疗，随后是3天的柔红霉素治疗。36,37 GO在2017年重新获得批准，新的数据显示在剂量调整后对2岁及以上患者的CD33+ AML的安全性和有效性。它由一个与DNA损伤的calicheamicin通过共价连接的人源化抗CD33 IgG4 mAb组成。该连接物是酸可裂解的，并能够在髓母细胞的内体/溶酶体中释放有效载荷。该治疗不被认为是强化的，因此适合老年患者和有合并症的患者。在法国的3期试验中（ALFA-0701试验），对280名患者的GO显示出对新诊断的AML患者有优越的无事件生存期，并且对3325名成人患者的荟萃分析也显示了总体生存率的提高。然而，Mylotarg®带有肝毒性的黑框警告，其他警告包括严重出血风险和输注相关反应。 ADCETRIS®（Brentuximab vedotin）是治疗难治性或复发性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的标准治疗。它在2018年最近被FDA批准，并由一个人抗CD30 IgG1抗体通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接物与单甲基auristatin E（MMAE）共价连接。一旦与CD30+癌细胞结合并被内化，连接物就会通过内体/溶酶体蛋白酶裂解以释放MMAE，后者通过凋亡诱导细胞死亡。Brentuximab vedotin也已报告在CD30表达低的疾病中活跃，这是由于旁观者效应，其中游离的MMAE扩散并杀死相邻的癌细胞。在其批准之前，cHL的前线治疗涉及化疗药物的组合：多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪，但这种治疗方案与高达40%的患者的复发相关。3期ECHELON-1试验显示，用brentuximab vedotin替代该治疗方案中的博来霉素，可以提高III期和IV期cHL患者的无进展生存期，长期随访显示这种益处是持续的。然而，ADCETRIS®带有进行性多灶性白质脑病的黑框警告。 Besponsa®（Inotuzumab ozogamicin）是唯一获准用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞性白血病（R/R ALL）的ADC。它是一个通过丁酸易裂解连接物与人源化抗CD22 IgG4抗体共价结合的calicheamicin。在这种情况下，细胞毒性仅在释放后由有效载荷介导，其有效性因此取决于有效的内化和对calicheamicin的敏感性。Inotuzumab ozogamicin已被报告与挽救化疗相比改善了临床结果。INO-VATE 3期试验显示，Inotuzumab ozogamicin比标准治疗化疗有更高的反应率。Inotuzumab ozogamicin在R/R ALL患者中的总体反应率为60%-80%。 Polivy®（Polatuzumab vedotin-piiq）在2019年获得FDA加速批准，用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），与苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）联合使用。Polatuzumab vedotin-piiq的2期试验显示，在用Polatuzumab vedotin与BR联合治疗的移植不合格的R/R DLBCL患者中，完全缓解（CR）率更高，死亡风险降低了58%。Polatuzumab vedotin由一个人抗CD79b IgG1 mAb与MMAE通过蛋白酶可裂解连接物链接而成。这种配方使用工程化半胱氨酸（THIOMABs）实现与MMAE的高效和均匀结合。 Zynlonta®（Loncastuximab tesirine，SG3199），由一个人抗CD19 IgG1抗体与吡咯苯并二氮杂环（PDB）二聚体细胞毒素共价结合而成，是另一种获准用于治疗DLBCL的ADC。在内体/溶酶体裂解后，SG3199在细胞的DNA内形成链间交联，导致细胞死亡。SG3199还表现出旁观者杀伤效应。2023年7月，由于FDA对这种ADC的暂停，出于对过度致命毒性的担忧，Zynlonta®的进一步临床试验被终止。 LUMOXITI®（moxetumomab pasudotox-tdfk）最初在2018年被批准用于治疗成人R/R毛细胞白血病。这种ADC由一个靶向CD22的抗体的Fv片段与免疫毒素共价结合而成。一旦释放，免疫毒素通过催化伸长因子-2的二磷酸腺苷-核糖化，诱导凋亡。LUMOXITI的批准基于一个3期研究，该研究表明高达90%的循环CD19+ B细胞在治疗第8天被耗尽。尽管这项研究报告了普遍可接受的耐受性概况，但由于临床使用不足，LUMOXITI在2023年被撤出市场。 Blenrep®（Belantamab mafodotin-blmf）在2020年被批准用于治疗成人R/R多发性骨髓瘤。Belantamab mafodotin-blmf是首个获得批准的抗BCMA抗体的ADC，也是首个带有微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF）有效载荷的ADC。其批准基于DREAMM-2全球试验，该试验显示总体反应率为31%。然而，接受Belantamab mafodotin-blmf治疗的患者中有77%出现眼部毒性，导致FDA对此产品进行黑框标记。2020年，GSK宣布由于在DREAMM-3确认性临床试验中未达到主要终点，Blenrep®从美国市场撤回。 3.2.批准用于实体瘤的ADC 迄今为止，已有六个ADC获得FDA批准，另外两个由其他监管机构批准用于治疗实体瘤。Kadcyla®（Adotrastuzumab emtansine）是FDA批准的首个用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的ADC。Adotrastuzumab emtansine（T-DM1）由一个名为曲妥珠单抗的人源化抗HER2 IgG1抗体组成，该抗体于1998年被引入用于治疗HER2+乳腺癌。高达25%的乳腺癌患者表现出HER2过度表达，这与预后不良有关。然而，在曲妥珠单抗治疗下，有相当一部分患者没有反应或经历了复发。Adotrastuzumab emtansine是曲妥珠单抗和微管抑制剂maytansinoid的组合，通过不可还原的硫醚连接物链接。抗体的内体/溶酶体降解导致释放maytansinoid，引起凋亡。还有由于HER2下调、HER2二聚体抑制、免疫反应激活和ADCC导致额外的抗体介导的细胞毒性。各种临床研究表明，接受Ado-trastuzumab emtansine治疗的患者在总生存期和生活质量方面有所改善。尽管T-DM1在结果上有所改善，但对初始反应者中观察到的药物抗性发展存在担忧。Kadcyla®还带有FDA黑框警告，包括肝毒性、心脏毒性、肺毒性和胚胎-胎儿毒性。 Padcev®（Enfortumab vedotin-ejfv）是首个用于治疗转移性尿路上皮癌（UC）的ADC，这是一种具有不良预后的侵袭性癌症。Enfortumab vedotin-ejfv（EV）由一个完全人源化的抗Nectin-4 IgG1抗体与MMAE链接而成。Enfortumab vedotin-ejfv基于1期和2期试验结果，在2019年获得FDA加速批准，表明EV在UC患者中具有高反应率、疾病控制率和改善的总生存期。在2期（EV-201）试验中，90%的入组患者有转移性内脏疾病，显示EV导致44%的总反应率和12%的完全缓解率。3期（EV-301）试验涉及608名患者，证明了EV与单一化疗相比具有优越的疗效。这促进了EV在2021年获得FDA批准，用于治疗两个成人UC人群，包括之前接受过PD-L1抑制剂和基于顺铂的化疗的患者，以及不适合基于顺铂的化疗的患者。Padcev®带有FDA黑框警告，警告严重的皮肤反应。 Enhertu®（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，T-DXd）是首个获得批准用于HER2低表达乳腺癌的ADC，占HER2阴性乳腺癌的约40%-50%。T-DXd由一个人源化抗HER2 IgG1抗体与通过稳定的四肽连接物连接的拓扑异构酶-1抑制剂exatecan衍生物（DXd）组成。与曲妥珠单抗emtansine一样，有效载荷在癌细胞内释放。然而，T-DXd的抗体药物比（DAR）为8，即使在HER2表达低的肿瘤中也能有效地输送DXd。T-DXd在2019年获得FDA加速批准，用于治疗不可切除或转移性乳腺癌患者。这一适应症的扩展覆盖了所有表达HER2的肿瘤，允许药物使用的灵活性。其初步批准基于2期试验，表明总反应率为60.3%。经过3期试验表明在无进展生存期和总生存期方面有显著改善，T-DXd在2022年获得FDA的常规批准。基于DESTINY-Gastric01试验，TXd在2021年也获得批准，用于治疗先前接受过基于曲妥珠单抗的方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。同样在2022年，基于DESTINY-Lung02试验的结果，T-DXd获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性的HER2过表达或HER2突变的非小细胞肺癌成人患者。Enhertu®带有FDA黑框警告，与间质性肺病、肺炎和胚胎-胎儿毒性的风险有关。 Trodelvy®（Sacituzumab govitecan）是唯一获准针对TROP2作为其抗原的ADC。它在2020年首次获得批准，用于治疗至少接受过两次转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌患者。2021年，它还获得了治疗转移性尿路上皮癌的批准。Sacituzumab govitecan由一个人源化抗TROP2 IgG1抗体通过可水解的腙连接物与SN-38（一种拓扑异构酶-1抑制剂和伊立替康的活性代谢物）链接而成。除了在内化的细胞内具有DNA损伤效应外，由于其高膜渗透性，SN-38还表现出旁观者效应。2023年，Sacituzumab govitecan获得FDA扩展批准，用于治疗激素受体阳性和HER-2/NEU阴性的转移性乳腺癌患者，带有中性粒细胞减少症和腹泻的黑框警告。 Tivdak®（Tisotumab vedotin-tftv [TV]），是首个在2021年获得批准的针对组织因子（TF）的ADC，用于治疗成人复发或转移性宫颈癌。大约10%-20%的早期疾病患者和70%的局部晚期疾病患者在诊断后2年内复发。这些患者中只有一小部分对治愈性治疗有反应，需要更多针对性的治疗选择。TV，一个人源化IgG1抗体通过蛋白酶可裂解连接物与MMAE共价结合，在2期临床研究中展示了临床意义和持久的抗肿瘤活性，79%的接受治疗患者的靶病变减少。由于innovaTV 201和innova TV 204试验中有50%以上的患者出现与眼睛相关的不良效应，Tivdak®带有FDA黑框警告，警告眼部毒性。 ELAHERE™（mirvetuximab soravtansine-gynx）是另一个首次用于治疗成人叶酸受体-α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的ADC。适用于对基于铂的化疗没有反应且已经接受过其他类型化疗的患者，它具有一个嵌合抗FRα IgG1抗体与通过可裂解的二硫键连接的maytansine衍生物（DM4）共价结合。在内体/溶酶体裂解后，DM4导致细胞周期停滞和凋亡。DM4还表现出旁观者杀伤效应。ELAHERE™也带有FDA黑框警告，警告眼部毒性。 4.活跃的临床试验中的ADCs 自2000年第一个ADC获得批准以来，持续的努力集中在设计具有改善疗效和降低毒性的新型ADC上。这些努力在目前活跃试验中的ADC数量上得到了体现，这只是所有ADC研究的一小部分。我们在clinicaltrials.gov上进行了搜索，以识别已批准和新型调查ADC的活跃临床试验。对于与已批准ADC相关的试验，我们通过在“其他术语”类别中输入每个已批准ADC的药物名称进行搜索，同时检查“干预性研究”，处于活跃状态（“尚未招募”、“招募中”、“邀请注册”和“活跃，未招募”）。对于与新型ADC相关的试验，我们使用关键词“antibody drug conjugate OR antibody-drug conjugate OR ADC OR ADCs OR antibody drug conjugates OR antibody-drug conjugates”在clinicaltrials.gov的“其他术语”类别中进行搜索，并检查“干预性研究”，处于活跃状态（“尚未招募”、“招募中”、“邀请注册”和“活跃，未招募”）。所有收集的试验然后手动筛选，只包括专注于携带pan-cytotoxic载荷的IgG基ADC的试验。我们的搜索截至2023年10月，共识别出551个活跃的临床试验。在这里，我们讨论这些活跃的试验，并强调与批准产品相比，活跃试验中调查ADCs出现的新趋势。表2和表3分别展示了已批准ADC和新型调查ADC的代表性活跃试验。 4.1.疾病适应症的范围 大量的ADC相关活跃试验针对的是实体瘤，其中乳腺癌是最受研究的适应症，共有140项试验。图2提供了ADC相关活跃临床试验所涉及的适应症范围的概览。这些试验中的大多数（64%）旨在扩大当前已批准产品的临床应用。这些试验中的ADC与市场上的产品具有相同的组分，但在所研究的适应症范围上有所不同。大约36%的试验集中在尚未批准的新型ADC上（见图2）。当比较两组感兴趣的试验——针对新型ADC的试验与已批准ADC相关的试验时，可以注意到新型ADC的试验明显倾向于实体瘤应用，实体瘤应用约占试验的90%。图2详细列出了已识别的活跃ADC相关试验的疾病适应症细分。另一个值得注意的观察是抗原靶标的转变，第二组（针对新型ADC的试验）展示了比第一组（已批准ADC相关的试验）更广泛的抗原靶标多样性（见图3）。抗体和药物有效载荷组分在新型ADC的试验中也呈现出更广泛的多样性，这些都有助于这组试验所覆盖的更广泛的疾病适应症范围。这种多样化可能是由于对癌症中靶标表达模式理解的不断增长所驱动的。 图 2 活跃临床试验中的抗体药物偶联物（ADCs）概览。(a) 市场上已批准的ADCs（FDA批准了11种，其他监管机构批准了2种），展示了它们的疾病适应症范围。(b) 活跃临床试验中ADCs的阶段和疾病范围。(c) 对ADC试验的深入分析，显示基于新ADC产品（左侧）与基于已批准ADCs（右侧）的试验比例，按阶段和适应症进行分析。 4.2.抗体的范围 抗体是ADC的重要组成部分，因为它决定了目标特异性，从而增强了有效载荷的靶向细胞毒性效果。此外，抗体组分影响ADC的血浆浓度、免疫原性和免疫功能，并且还可以有助于直接或间接的细胞毒性效果。IgG是ADC中最常用的抗体，其中IgG1亚类最为普遍（见图3）。大约70%（383项试验）的活跃临床试验使用IgG1，主要是人源化的，可能的原因是它在血清中的含量丰富，与其他亚类相比，与IgG结合的Fc-gamma受体的结合亲和力高，从而增强了抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用。其次是IgG4，占活跃试验的15%。图3详细列出了活跃ADC试验中使用的抗体亚型细分。此外，还有三项试验涉及IgG2亚类的ADC。 图 3 活跃临床试验中使用的抗体药物偶联物（ADCs）的抗体范围。基于单克隆抗体（mAb）的同种型，对新ADC试验（右侧）与已批准ADC试验（左侧）进行比较。每个同种型进一步分析（条形图），以显示不同临床试验阶段的靶标抗原范围。 4.3.靶标抗原 抗原选择对ADC的有效性和安全性至关重要，因为ADC携带高效的细胞毒素有效载荷，需要精确输送以最小化非靶向毒性。抗原选择的关键考虑因素包括：(i) 目标在肿瘤细胞上的独有或主要表达以实现选择性，(ii) 靶标抗原在肿瘤细胞表面的表达而不是它们的分泌，这可能导致非特异性药物释放，(iii) 目标触发ADCs细胞内吞作用的能力，对有效载荷输送至关重要。 目前，FDA和其他监管机构批准的ADC针对血液恶性肿瘤和实体瘤的11种不同抗原。活跃的临床试验中，约80%（447项试验）集中在已批准产品中使用的这些已建立的抗原上；表2详细列出了这些信息。试验中的主要抗原靶标是HER2（32%）、CD30（14%）和TROP2（9%）。然而，在针对新型ADC的试验中发现了更多新型抗原靶标，新型靶标约占总活跃试验的20%（104项试验）。图4详细列出了活跃ADC试验中使用的这些新型靶标的细分。追求新型靶标是扩大ADCs到实体瘤的主要驱动力，因为这些新型靶标的使用可能有助于减少ADC对正常组织的毒性。虽然这些抗原大多数是肿瘤相关而不是肿瘤特异性的，但也从典型的肿瘤细胞抗原扩展到了肿瘤微环境和血管中的抗原。 图 4 活跃的抗体药物偶联物（ADC）聚焦临床试验中的抗原靶标范围。(a) 条形图显示了针对已知抗原的新研究性ADC和已批准ADC的试验数量。(b) 树状图显示了针对实体瘤或血液瘤的新ADC试验中新颖抗原靶标的范围。 4.3.1.活跃临床试验中的新型靶标——血液癌症抗原 血液癌症比实体瘤更容易接近。这解释了为什么大多数用于治疗血液癌症的ADC中的抗原通常与肿瘤和非肿瘤细胞有关，因为ADC可以直接接触到患病细胞。此外，这些靶标在造血干细胞和非造血组织上不存在，允许血细胞的持续补充，并分别减少细胞毒性。用于治疗血液癌症的批准ADC制剂中使用的经典抗原包括CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b和BCMA，其他地方有详细的综述。有相当一部分ADC相关活跃临床试验（32%）针对这些抗原，旨在扩大已批准ADC的适应症或通过与其他化疗药物（例如，多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨）或免疫疗法（例如，pembrolizumab、nivolumab、rituximab）的组合提高其疗效。目前，有18项新的ADC试验（占总活跃试验的3%）专注于血液肿瘤，其中14项针对新型抗原。表3可以找到这些抗原在临床试验中的具体范围。这些抗原包括针对淋巴瘤的CD74、CD20、CCR7和CD25；针对白血病的CD71、CD123、CD25和CD38；以及针对骨髓瘤和轻链淀粉样变性的CD38。这些抗原广泛表达在免疫细胞（例如，B细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞）、红细胞系细胞和其他组织中。 4.3.2.活跃临床试验中的新型靶标—实体瘤抗原 与血液癌症抗原不同，实体瘤抗原不具有谱系特异性，大多数是肿瘤相关抗原。这意味着这些抗原主要在肿瘤细胞中过度表达，但也可能在健康细胞中以较低水平表达，引发了对非靶向毒性和降低肿瘤内药物输送的担忧。因此，识别在健康组织中表达有限的靶标对于提高ADCs的治疗有效性至关重要。FDA批准的针对实体瘤的ADCs所针对的经典抗原包括HER2、TROP2、TF、nectin-4和FRα。目前，有32个新型实体瘤抗原正在针对新型调查ADCs的临床试验中进行研究，如B7家族蛋白、EGFR、HER3、间充质-上皮转化因子（c-MET）、AXL、Claudin-18.2和NaPi2b，占活跃试验的15%。关于这些新抗原及其相关试验的更多细节见图4和表4。 4.4.活跃临床试验中有效载荷和连接物的多样性 由于ADCs对肿瘤细胞或组织的特异性，可以最小化与亲本化疗药物相关的非靶向效应。目前批准的ADCs使用的是DNA损伤和微管抑制有效载荷，如auristatins、maytansinoid、camptothecin和calicheamicin，这些药物在亚纳摩尔浓度下就有效。这些有效载荷由于高细胞毒性，不适合单独系统给药。ADCs是重新利用因非靶向毒性而受限的小分子药物的有价值工具。ADCs在活跃临床试验中适应症的持续扩展也反映了新有效载荷纳入调查ADCs的情况。在针对新型ADCs的200项活跃临床试验中，大约四分之一涉及新有效载荷。图5提供了当前ADC试验中有效载荷的细分，其中微管抑制剂占这些有效载荷的51%。auristatins（抑制微管蛋白聚合）以81项试验为主，可能归因于它们有利的生化特性。拓扑异构酶抑制剂，通过DNA插入引起DNA损伤，在ADC试验中是第二大有效载荷类别，共有44项试验。在调查ADCs中探索的一些新有效载荷的例子包括DNA烷基化类—duocarmycin（10项试验）、PBD二聚体和吡啶并苯并二氮杂环（7项试验），以及单胺吲哚苯并二氮杂环（7项试验）。这些分子被称为高效的抗肿瘤剂。这些有效载荷的详细化学特性可以在其他地方发表的最新综述中找到。 ADC中的连接物显著影响ADC的安全性和有效性。在ADC设计中，理想的连接物应该足够稳定以防止过早的药物释放，同时对实现位点特异性药物释放敏感。ADC主要设计有可裂解或不可裂解的连接物。可裂解连接物对TME中的pH变化、谷胱甘肽/二硫苏式异构酶或蛋白酶有反应，而不可裂解连接物依赖于ADCs的内体/溶酶体降解来释放药物。反映在批准的ADC产品中的偏好，可裂解连接物在当前临床试验中的新型调查ADCs中受到青睐（见图5）。这类可裂解连接物的例子包括谷胱甘肽敏感的二硫键连接物、蛋白酶敏感连接物（苯丙氨酸-赖氨酸、缬氨酸-瓜氨酸）和酸敏感腙连接物。 图 5 抗体药物偶联物（ADC）聚焦的活跃临床试验中的有效载荷和连接体多样性。饼图显示了新ADC试验（左侧）和已批准ADC试验（右侧）中的药物作用（第一层级）、类别（第二层级）以及有效载荷（第三层级）。 5.ADCs临床转化的挑战和展望 ADCs背后的原理很简单。然而，开发有效的ADC是具有挑战性的。迄今为止，使用人源化抗体、高效力有效载荷和高度稳定连接物等改进已经推动了更有效ADC的开发，许多有希望的候选药物正在进行临床试验。 ADCs开发中的一个重要挑战是优化药物载荷。这包括确定最佳DAR和实现均匀的药物结合。DAR是影响ADCs药代动力学、稳定性和有效性的重要属性。不同研究表明，为了优化其有效性，需要将一定数量的药物单元链接到每个mAb上。然而，更高的DAR并不一定意味着更好的有效性。虽然结合了大量有效载荷的ADCs在体外显示出增加的效力，但几项体内研究表明高DAR与毒性和聚集性之间存在负相关。DAR为4的ADC显示出与DAR为8的ADC相当的体内抗肿瘤活性，进一步降低到DAR为2的活性得到了提高。通常推荐平均DAR为四，因为更高的DAR值增加了血浆清除率和抗体聚集，降低了ADCs的治疗指数。然而，与这一普遍建议相反，许多新型ADCs的DAR高于4，在临床试验中显示出有希望的结果。例如，XMT-1536是一种针对实体瘤中SLC34A2/NaPi2b的基于dolaflexin的ADC，其DAR高达15。尽管这与典型的DAR建议相矛盾，但有效载荷是auristatin F的前药，表现出显著的旁观者细胞毒性，提高了其抗肿瘤效力。一旦在肿瘤内代谢，auristatin F变得对细胞膜不渗透，进一步降低了系统性药物暴露量，提高了整体耐受性。因此，这种前药方法在提高ADC效力方面具有潜力，其整体药代动力学特性与低DAR的其他临床研究ADCs相当。 早期批准的ADCs基于随机/异质性将有效载荷结合到抗体上。这种方法已被证明对ADCs的治疗指数产生负面影响。异质性可能意味着每个ADC包含高于名义DAR的物质量和/或ADCs含有未结合和超载的抗体。因此，当前的研究重点是实现具有相同药物附着位点的同质ADCs。这一目标技术上具有挑战性，取决于连接物与mAb的结合方法。最常见的结合方法是通过赖氨酸侧链胺或半胱氨酸硫醇基团。这导致了一个由不同DARs、在不同位点连接的不同物种组成的混合物（>100种），每种物种都显示出不同的体内药代动力学和效力模式。可以使用纯化来消除不同DARs的物种，但这仍然留下了一个在不同位点附着有效载荷的异质混合物，导致ADC生产批次间的变化。 此外，有效载荷的附着位点和偶联技术也会影响ADCs的药代动力学和稳定性。有效载荷的偶联可能引起物理和化学不稳定性。例如，在半胱氨酸偶联中，mAb的自由半胱氨酸残基上的链间二硫键被还原。这些半胱氨酸在维持抗体结构中起着重要作用，这种干扰增加了不稳定性的风险。为了克服这些挑战，一种新兴的方法是使用位点特异性附着策略。这种方法涉及将有效载荷偶联到单独最小化疏水有效载荷的密度和溶剂可及性的位点。研究表明，虽然DAR为8的ADC在体内仅实现了轻微的肿瘤抑制，但使用位点特异性ADC（DAR仍为8）却实现了卓越的肿瘤抑制，表明位置很重要。这需要研究mAbs以找到显示出与未偶联抗体相当的血浆暴露的特定位点，从而提高ADCs的治疗有效性。 或者，另一种新兴策略是采用其他偶联方法。一些在临床试验中的新型ADC采用了新颖的偶联方法。SKB264，一种针对TROP-2的ADC，采用了一种新的偶联策略，允许通过共价磺代嘧啶-CL2A-碳酸酯连接物在减少的链间二硫键上偶联七到八个有效载荷。这种策略提高了ADC的稳定性，并将其在小鼠中的血浆半衰期增加到最多57小时。与TRODELVY（一种批准的针对TROP-2的ADC）相比，相同剂量的SKB264显示出改善的抗肿瘤效力和减少的不良效应。STI-6129，另一种新型ADC，正在进行六项临床试验，利用这种二硫键重新桥接方法实现五个duostatin分子对anti-CD38 mAb的位点特异性偶联。使用这种策略，STI-6129显示出与未偶联抗体相当的内化率。其他改善偶联的策略包括在mAbs的战略点引入额外的半胱氨酸基团以保留固有的半胱氨酸。ADCT-602和IMGN632，分别包含经过半胱氨酸工程改造的anti-CD22 mAB98和anti-CD123 mAb，是这种策略的显著例子。这种修饰保留了抗原结合和特异性，并产生了均匀的偶联物。因此，选择正确的位点可以改善药物载荷并减少清除。其他研究表明，赖氨酸偶联可能比位点特异性半胱氨酸偶联更有益，这突出了在ADC开发中需要逐案优化偶联方法。 在临床试验中，还有一些采用其他位点特异性偶联策略的值得注意的ADCs。ARX-788，一种带有amberstatin的抗HER2 ADC，DAR为1.4，使用基于非天然氨基酸技术的不可裂解连接物。这产生了具有高血清稳定性的均匀ADC，在临床前研究中优于T-DM1。同样，ADCT-601利用N-糖基化位点通过可裂解连接物将SG3199偶联到anti-AXL mAb上。 影响ADCs开发和临床应用的另一个显著挑战是抗药性的发展。具有多种作用机制的优势也使ADCs面临抗药性问题，因为抗药性可能在这些步骤中的任何一步发生。ADCs的抗药性可能与抗原相关、与有效载荷相关或与肿瘤细胞相关。 与抗原相关的抗药性可能是由于抗原表达减少或抗原外细胞域的截短形式，导致抗体与细胞表面的结合减少。已经表明，使用抗HER2 trastuzumab-maysansinoid ADC（TM-ADC）的几个月治疗导致了对TM-ADC的16倍抗药性和对其他trastuzumab ADCs的交叉抗药性，部分原因是HER2表达减少。对于Brentuximab Vedotin的抗药性，也报告了抗原（CD30）的下调趋势。肿瘤异质性和抗原的基因组变化也可能导致肿瘤不同部分的抗原表达不同，导致治疗失败。这种抗药性通常通过转换为其他ADCs或标准护理化疗来克服。 与有效载荷相关的抗药性主要是由于肿瘤细胞上药物外排泵的过度表达。外排泵，如MDR1，也称为渗透性糖蛋白1，是许多小分子药物发展抗药性的原因，同样也影响ADCs。过度表达ABC转运蛋白被报告为对T-Dxd、T-DM1、gemtuzumab ozogamicin和抗CD33-calicheamicin ADC的抗药性负责。克服这种抗药性的策略包括多样化有效载荷，这占了ADC试验中新有效载荷的数量（见图4）。将微管抑制剂DM1替换为拓扑异构酶抑制剂被报告为有效克服T-DM1抗药性，从基于auristatin的ADCs转换为基于蒽环素的ADCs也显示出类似的效果。其他策略包括优化DAR和偶联技术，以及开发更多亲水性ADCs，因为MDR1对疏水化合物有更高的偏好。 癌细胞的遗传不稳定性使它们能够不断开发机制来逃避治疗。与肿瘤细胞相关的抗药性机制涉及转运途径的变化、溶酶体功能障碍和凋亡信号途径的改变。有效的ADCs内化对其作用机制至关重要（见图1），主要通过CME发生。使用如洞穴介导的内吞作用等替代途径可能导致ADCs在洞穴素-1（CAV1）包被的囊泡中积累，减少溶酶体共定位，从而降低整体疗效。有报道称，尽管某些T-DM1抗药性细胞系中HER2表达仍然正常，但细胞内转运、溶酶体pH和蛋白酶活性却异常。溶酶体pH增加和蛋白酶活性紊乱导致细胞内完整ADC的积累。这在需要完全水解抗体才能释放有效载荷的ADCs中尤为明显。因此，转换为使用只需要一个蛋白酶事件的连接物可能有助于克服这种抗药性机制。其他策略包括使用具有替代裂解机制的ADCs，使用纳米粒子和其他药物稳定溶酶体pH，以及最近，使用双药ADCs和双特异性ADCs。利用这些抗药性机制的见解，一些在临床试验中的新型ADCs具有新的设计以提高其有效性。值得注意的是，基于trastuzumab的SYD985和DS-8201a ADCs在克服T-DM1对HER2阳性乳腺癌的药物抗药性方面显示出前景。这些第二代ADCs采用了更有效的细胞毒素有效载荷，并从共价连接物转变为可裂解连接物。SYD985目前在5项活跃试验中，使用valine-citrulline连接物结合的duocarmycin衍生有效载荷，其细胞毒性不依赖于细胞周期。与需要完全降解抗体才能释放有效载荷的T-DM1不同，SYD985的有效载荷通过cathepsin介导的其连接物裂解而释放。另一个例子是DS-8201a，它包含一个通过稳定的叔丁氧羰基-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸连接物结合到trastuzumab的拓扑异构酶抑制剂DXd有效载荷。DS-8201a可以绕过T-DM1抗药性，因为DXd对p-糖蛋白的影响具有抗性，稳定的连接物允许最多八个药物分子的结合，增强了其细胞毒性。此外，由于有效载荷的高膜渗透性，两种ADCs都表现出显著的旁观者细胞毒性。 双特异性双特异性ADCs是克服与肿瘤细胞相关的ADC抗药性的新兴策略。这些ADCs旨在具有不同的纳米抗体，可以同时识别不同的靶标或相同的靶标但不同且不重叠的表位。这有助于改善内化、溶酶体转运和随后的ADCs降解。一个著名的例子是M1231，一种针对MUC-1和EGFR的首创双特异性ADC，与单特异性mAbs相比，在细胞内化和溶酶体转运方面显示出更高的效率。通过识别不同的表位，这种策略有助于克服由于抗原下调引起的抗药性。此外，结合两种抗体的特异性也可以通过阻断疾病进展/或启动ADCC或CDC的中心靶标来提高ADCs的效力。有报道称，使用双特异性ADC METxMET-M114在肺癌中过度表达的MET上，比仅仅阻断MET功能提供了更多的益处，并且有潜力克服对MET选择性酪氨酸激酶抑制剂的获得性抗药性。许多其他研究表明了双特异性ADCs的潜力，表明这确实可能是ADC开发的未来方向。 然而，值得注意的是，双特异性抗体的运作需要一定数量的抗原表达，因此在该阈值以下会限制其功能。 另一种应对ADC抗药性问题的新兴策略是结合了多种药物治疗的概念，但避免了多种药物方案的复杂性。这涉及使用双药ADCs。这些ADCs通常由具有不同理化特性或作用机制的有效载荷组成，通过同一连接物连接到mAb上。通过结合MMAE和MMAF，Levengood等人137报告了3:5的治愈率，相比之下，仅使用MMAF达到的治愈率为1:5。同样，另一项研究设计了一个使用点击化学基础连接物的MMAE和MMAF双ADC，这允许有效控制DAR并实现更有效的肿瘤杀伤。类似地，有研究表明，携带MMAE和PBD二聚体的双ADC可以通过不同机制实现肿瘤杀伤。以这种方式设计的ADCs已被报道与单药制剂相比具有增加的疗效，并代表了ADC开发的未来方向。 6.结论 自ADCs最初获得批准以来，其在临床上的采用激增归功于它们比传统细胞毒性疗法更优越的治疗有效性。ADCs已成为某些对传统化疗无反应的血液和实体瘤的主要治疗选择，突显了它们在靶向具有可识别标记的癌症方面的潜力。目前，有500多项临床试验正在探索众多新型ADCs，预示着未来几年将在更广泛的适应症范围内增加ADC批准的数量。从现有ADCs的临床使用中获得的见解促进了下一代ADCs的创造，这些ADCs承诺提高疗效并减少不良效应。包括新靶标的发现、偶联技术的改进、DAR的优化和细胞毒素剂的多样化在内的创新，将显著改善ADCs的药代动力学和安全性概况。尽管面临诸如药物抗性和肿瘤异质性等挑战，ADC技术持续的进展为克服这些障碍提供了乐观的前景。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

关注并星标CPHI制药在线 近日，科伦博泰公布了与默沙东合作项目的最新进展，其中重点披露了默沙东将就双抗ADC药物SKB571行使独家选择权，并向科伦博泰支付3750万美元，在达到特定开发及销售里程碑后，进一步向科伦博泰支付里程碑付款，以及商业化分级特许权使用费等。今年晚些时候，默沙东将对SKB571递交临床试验申请。 同一日，正大天晴开发的HER2双抗ADC药物TQB2102启动了首个III期临床试验。该研究旨在评估TQB2102对比研究者选择的化疗（紫杉醇、白蛋白紫杉醇、卡培他滨）在HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。 两个消息的公布，体现了当前由ADC领域转向双抗ADC药物的趋势。 国产双抗ADC迎来出海潮 与单抗ADC相比，双抗ADC具有诸多优点：既能通过双靶点增强细胞杀伤毒性，克服耐药性，又能增强肿瘤细胞特异性，减少副作用，而且双抗ADC产生新的结合和内吞动力学机制，能达到更好的治疗效果。因此，双抗ADC已成为各大药企下一个追逐目标。国内已有多家双抗ADC产品出海。 此次默沙东行使独家选择权的SKB571是一款创新双抗ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。SKB571通过高亲水性毒素-连接子策略，展现出了良好的药代动力学性质。 此次默沙东和科伦博泰的合作是继2022年双方达成合作后的延续。 除科伦博泰外，今年7月底，百奥赛图宣布与IDEAYA Biosciences达成合作，双方就B7H3/PTK7双特异性ADC项目达成了一项潜在交易总额达4.065亿美元（约合29.3亿元）的选择权和许可协议。 B7H3和PTK7是两种肿瘤相关抗原，在包括肺癌、结直肠癌、头颈癌等的实体瘤中表达，是近年来颇受关注的抗癌新靶点。 百奥赛图采用独有的拓扑异构酶抑制技术，开发出了针对B7H3/PTK7的抑制剂。这款药物能够精准地结合在B7H3和PTK7的表面，最大程度地提升靶向性和药物效力。合作对象IDEAYA是一家肿瘤精准医疗公司，获得过罗氏风投基金、谷歌风投、药明康德等多家明星资本的青睐。通过与百奥赛图合作，IDEAYA旗下多款包括PARG抑制剂IDE161的DNA损伤修复（DDR）疗法可以和B7H3/PTK7双特异性ADC联合使用。 在双抗ADC领域中，也诞生了破纪录的重磅交易。2023年12月11日，百利天恒就HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1与BMS达成了84亿美元合作。这笔交易刷新了中国创新药出海首付款的最高纪录。 总之，在已成功出海的国产ADC中，作为新技术方向的双抗ADC尤其火爆。        双抗ADC研发现状 目前全球尚无双抗ADC获批上市，进入临床阶段的也不过十余个，其中大部分来自中国药企，仅有再生元的REGN5093-M114（Met双抗ADC）、默克的M-1231（MUC1/EGFR双抗ADC）、Zymeworks的ZW-49（HER2双抗ADC）来自国外药企。 国内康宁杰瑞的JSKN-003是首个进入III期临床的HER2双抗ADC，是康宁杰瑞采用糖基定点偶联平台开发的新型靶向HER2双表位的ADC药物。研究表明，JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应和同等的肿瘤杀伤活性，有效扩大了治疗窗。2023年，JSKN-003针对HER2低表达乳腺癌适应证的III期临床试验正式启动。 正大天晴的TQB2102是一种靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC，由人源化HER2 IgG1双抗通过连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。正大天晴于近日启动了TQB2102针对复发转移阶段未接受过化疗的HER2低表达的局部晚期或转移性乳腺癌受试者的III期研究。 信达生物的IBI3001是一款B7-H3/EGFR双抗ADC，公司使用Lonza/synaffix的GlycoConnect方法进行糖基化定点偶联，DAR为4。2024年4月，信达生物登记了IBI3001在多种实体瘤中开展的I/II期临床试验。 目前，从全球在研双抗ADC管线分布来看，双抗ADC或是中国药企领先海外药企的一个重要赛道。相较于单抗，由于双抗是将两个靶点识别区域结合在一个抗体上，能产生单抗或联用所不具备的新的药物机制，因此，双抗ADC或将成为下一个风口。 参考来源：        1.http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail？stockCode=002422&announcementId=1220911501&orgId=9900012788&announcementTime=2024-08-20        2.2024AACR        3.公司公告 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~