MITF

引言人类胎盘在确保成功怀孕方面起着至关重要的作用。尽管对其细胞组成和功能的了解越来越多，但对合体滋养层(STB)内数十亿个细胞核的异质性研究有限，STB是一种主要负责胎盘功能的多核实体。2024年1月24日，中国科学院动物研究所王红梅、北京理工大学肖振宇、中国科学院遗传与发育生物学研究所陆发隆及北京大学李蓉共同通讯在Nature Genetics （IF 30.8）在线发表题为“Single-nucleus multi-omic profiling of human placental syncytiotrophoblasts identifies cellular trajectories during pregnancy”的研究论文，该研究通过人类胎盘合体滋养层的单核多组学分析确定了怀孕期间的细胞轨迹。该研究对妊娠早期和晚期人类胎盘进行了单核RNA测序和单核ATAC测序分析。研究结果证明了STB核的动态异质性和发育轨迹，以及它们与人类滋养细胞干细胞(hTSC)衍生的STB的对应关系。此外，通过基因调控网络确定了与多种STB核谱系相关的转录因子，并通过实验证实了它们在hTSC和滋养细胞类器官来源的STB中的功能。总之，该研究提供了对人类STB异质性的见解，并代表了解释相关妊娠并发症的宝贵资源。胎盘是母胎界面不可分割的一部分，为发育中的胎儿提供营养和氧气，并清除废物和二氧化碳。它是一个短暂的器官，在怀孕期间对发育线索和环境刺激作出反应。人胎盘在着床过程中由滋养细胞从胚泡的滋养外胚层分化而来。胎盘绒毛是胎盘的基本功能单元，由外层的滋养层上皮和内部的绒毛内细胞（placental villous core cells）构成。滋养层上皮由位于内层的细胞滋养层细胞（cytotrophoblast cells，CTBs）和外层的合体滋养层（syncytiotrophoblast ，STB）构成。在绒毛远端，CTBs增殖形成滋养层柱，并分化为绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblast cells，EVTs）。CTBs可以作为祖细胞分化为EVTs或融合到多核STB的细胞。STB与母体组织和血液直接接触，在妊娠期间执行激素合成、免疫防御和主动运输等多种功能，因此对维持妊娠成功起着至关重要的作用。胎盘发育不足可导致先兆子痫和宫内生长受限等情况。STB的多核过程对保护胎盘免受病原体侵害至关重要。多核性传播疾病的缺失增加了母胎屏障感染的易感性。随着妊娠的进展，被称为合胞结的老核逐渐被下面的CTB核所取代。在期数上，STB的核数达到~ 580亿个。以往的组织学研究表明，在STB中存在核亚群。然而，STB核是否表现出发育依赖的转录和功能动力学仍未得到充分认识。模式图（Source: Nature Genetics ）研究人员对人类胎盘中细胞类型特异性转录景观的了解已经根据单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据重新解释了。过去的scRNA-seq研究描述了胎盘的转录景观，如非增殖性EVTs。然而，由于STB的多核性质，scRNA-seq尚未应用于STB，而且分离单个STB核是困难的，这使得关于STB核的异质性、基因表达和调控因子的基本问题在很大程度上没有得到解答。单核RNA序列(snRNA-seq)的使用已经改变了人们在肌肉等组织以及其他难以分离的样本(如大脑)的共享细胞质中识别各种核类型、状态和遗传多样性的能力。最近，snRNA-seq已被用于调查妊娠早期胎盘样本。该研究通过对101543个胎盘核进行snRNA-seq和单核ATAC测序(snATAC-seq)，构建了妊娠早期和晚期人类STB核身份的综合图谱。该研究揭示了STB核的动态异质性，它们的分化途径及其在妊娠早期和晚期的潜在作用。作者确定了偏向于不同STB核谱系的主转录因子(TFs)，包括MITF、STAT5A、CEBPB和FOSL2。描述了它们在妊娠不同阶段的关键基因调控网络。该研究证实在人滋养细胞干细胞(hTSC)衍生的STB中存在STB核亚型。研究结果表明，在hTSCs和滋养细胞类器官分化的STB体外模型中，主转录因子的关键功能部分保留。总之，该研究提供了STB核异质性的全面分析，突出了新的调控机制，并代表了解释相关妊娠并发症的宝贵资源。原文链接https://www.nature.com/articles/s41588-023-01647-w责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nat Med | 黄荷凤院士/张静澜/徐晨明团队发表综合性无创产前筛查临床研究成果热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发

肤色差异是不同人群最显著的表型特征之一。肤色是人类适应太阳的紫外线辐射而自然选择形成的，也是人类在不同纬度长期生活适应性进化的一个重要标志。现代人类起源于非洲，目前非洲人群具有世界上最丰富的遗传多样性和表型多样性。不同地区的非洲人群，肤色差异很大。特别是居住在非洲南部的桑人（KhoeSan）,他们具有人类最古老的遗传成分，而且肤色最浅，但其浅肤色的遗传学基础以及适应性进化的机制尚缺乏研究。研究人类肤色多样性的遗传机制及其生物学基础，不仅可以增进对人类表型进化的理解，还可以为皮肤相关疾病的诊治提供指导。2024年1月10日，宾夕法尼亚大学Sarah A. Tishkoff教授团队（冯园庆博士为第一作者，谢宁博士为第二作者）与合作者在Nature Genetics在线发表题为“Integrative functional genomic analyses identify genetic variants influencing skin pigmentation in Africans”的研究论文，该研究运用整合基因组学和功能基因组学对非洲人群肤色进行研究，揭示了人类肤色多样性和适应性进化的遗传机制。肤色是具有高度遗传性的复杂性状，受到数百个基因位点的影响。全基因组关联分析表明人类肤色相关突变中，90%以上都是位于非编码区，如何研究非编码区突变的功能是一个挑战。研究者运用了两种方法寻找与皮肤色素相关的候选单核苷酸突变（SNP），一种是通过对多个种族的非洲人群进行肤色相关的全基因组关联分析（GWAS）获得GWAS-SNP，一种是通过自然选择扫描（natural selection scan）对浅肤色的桑人群与其他深肤色的非洲人群进行比较获得显著差异的Di-SNP。大规模平行报告基因检测技术(massively parallel reporter assays, MPRA)可以同时检测基因组数千个调控元件及突变的调控活性。研究者挑选出位于黑色素细胞的开放染色质区域中的候选SNP，使用MPRA检测了这些候选SNP的调控活性。为了识别这些SNP的潜在靶基因，使用 Hi-C和H3K27ac HiChIP技术，构建了高分辨率的染色质相互作用图谱。最后，结合荧光素酶报告基因检测、CRISPR介导的基因组编辑、转录组分析和黑色素丰度检测，发现了多个显著影响黑素细胞中黑色素水平的新突变、增强子和新基因，揭示了调控人类皮肤色素的遗传机制。从20,000多个通过全基因组关联分析和自然选择扫描得到的候选SNP中，研究者选择了1,157个 SNP用于MPRA，鉴定出165个可以改变调控活性的功能性SNP(MFV)（图1）。进一步验证了其中16个MFV可以调控增强子活性，并使用功能基因组方法鉴定了它们的靶基因。图1. 大规模筛选与非洲人肤色相关的遗传突变。左图，筛选候选SNP示意图。右图，MPRA流程图。与其他非洲人群相比，非洲南部的桑人群肤色最浅，并且拥有人类最古老的遗传谱系。研究发现MITF附近的rs111969762、LEF1附近的rs17038630和TRPS1附近的 rs11985280，这三个Di-SNP均能显著影响增强子活性及其靶基因的表达，可能对桑人皮肤色素的适应性进化发挥了作用。MITF、LEF1和TRPS1参与调节黑色素细胞的分化和毛发的发育，这表明在桑人中观察到的影响肤色的突变也可能影响其独特的头发形态。值得注意的是，TRPS1附近的突变rs11985280，与浅肤色相关的突变频率在桑人和大多数非洲以外人群中接近100%，而与深肤色相关的突变频率在大多数深肤色的非洲人群和深肤色的美拉尼西亚人群中很高，这是一个全球对紫外线照射的适应的典型例子。研究发现OCA2（一种与白化病相关的基因）增强子的突变rs6497271可导致黑色素细胞里的黑色素水平降低75%。并且，在同一个OCA2增强子中，有两个位置相邻很近的突变均可显著影响调控活性，这两个突变分别有120万年和5.7万年的历史，后者与人类迁出非洲的时期很巧合的一致。这个研究说明人类的肤色在不断演变，并且这样的演变在不同的时期发生在同一个重要基因的同一个增强子上。研究还发现GWAS-SNP rs7948623的主要靶基因是CYB561A3和TMEM138（图2）。重要的是，通过功能实验，进一步发现了CYB561A3是一个影响人类皮肤色素的新基因，它能够调控线粒体呼吸和黑素生成相关的基因表达。图2. GWAS-SNP rs7948623 的主要靶基因是CYB561A3和TMEM138。左图，MPRA 在 DDB1 基因座附近鉴定出的3个调控突变。右图，Hi-C 和 H3K27ac HiChIP 鉴定 DDB1基因座附近的染色质相互作用。本研究综合群体遗传学和功能基因组学，GWAS和进化分析，MPRA技术，结合Hi-C、CRISPR基因编辑等实验技术，一次性检测成千上万个非编码突变的功能，鉴定了功能突变的靶基因，发现了调控色素的新基因。这种整合基因组学方法，可广泛推广应用于高通量地研究人类疾病或复杂性状的遗传因素，鉴定功能性突变以及新的致病基因，为精准医疗和药物靶点鉴定提供指导。人类肤色的差异变化是一种复杂的适应性特征，受到众多遗传位点的影响。本研究发现了非编码突变在决定人类肤色上发挥着重要作用，强调了影响肤色的遗传因素的复杂性，也凸显出研究具有高度的遗传多样性和表型多样性的人群，对确定复杂性状的遗传基础十分重要。同时，研究提供了肤色多样性的历史进化的新信息，有助于更清晰地描述人类进化。参考文献：Feng Y, Xie N, Inoue F, Fan S, Saskin J, et al. Integrative functional genomic analyses identify genetic variants influencing skin pigmentation in Africans. Nat Genet. 2024 Jan 10. doi: 10.1038/s41588-023-01626-1. Epub ahead of print. PMID: 38200130.                 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 泛KRAS创新疗法ELI-002的1期临床结果积极，部分胰腺癌和结直肠癌患者的疾病进展风险降低86%。2. 骨髓检查点和重编候选药物NGM707联用帕博利珠单抗治疗晚期或转移性实体瘤患者，使1例微卫星稳定型结直肠癌患者获得病理完全缓解（CR）。3. 用于治疗深二度烧伤的细胞外囊泡疗法AGLE-102的早期临床结果积极，一次局部治疗即可使患者烧伤创面的上皮化率达到99%。4. Veru公司向美国FDA提交了其旨在帮助减脂不减肌的候选疗法enobosarm与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物联用用于减肥的IND申请，以开展一项2b期临床试验。药明康德内容团队整理ELI-002：公布1期临床试验的新数据 Elicio Therapeutics公司公布了其在研治疗性癌症免疫疗法ELI-002治疗具高复发风险胰腺癌和结直肠癌患者的新临床试验数据，这些患者携带KRAS G12D和G12R突变。ELI-002由AMP修饰的KRAS突变体（mKRAS）肽段，和一种AMP修饰的免疫刺激寡核苷酸佐剂ELI-004组成，经皮下给药靶向淋巴结。它能产生RAS特异性杀伤性T细胞，以攻击术后残留肿瘤细胞，有望延长癌症患者缓解并可预防未来复发。截至2023年9月6日的数据，中位随访时间为8.5个月时，可评估患者（25人）的中位无复发生存期（RFS）为16.33个月。84%的患者（21/25）观察到KRAS突变体特异性T细胞应答，其中59%表现出CD4阳性和CD8阳性T细胞应答。84%的患者（21/25）观察到肿瘤生物标志物应答，6/25患者（24%；3名胰腺癌，3名结直肠癌）实现生物标志物清除。对于ELI-002诱导的T细胞应答程度高于中位数值的患者，其疾病进展或死亡风险降低了86%。安全性方面，ELI-002显示出良好的耐受性，没有剂量限制性毒性或≥3级的治疗相关不良事件。NGM707：公布1期临床试验的新数据 NGM Biopharmaceuticals公司公布了其骨髓检查点和重编候选药物NGM707联用帕博利珠单抗治疗晚期或转移性实体瘤患者的新临床数据。NGM707是一种靶向在骨髓细胞上富集表达的抑制性受体ILT2和ILT4的抗体药物。通过抑制ILT2和ILT4，NGM707有望克服两种受体在骨髓细胞中共表达的潜在冗余作用，并重新编程这些细胞以增强T细胞活性和增殖。此次公布的结果显示，NGM707在所有剂量队列中的耐受性均良好，并显示出有前景的抗肿瘤活性早期信号。截至2023年11月6日的数据，37例可评估患者的总缓解率（ORR）为11%，疾病控制率（DCR）为43%。其中，4例患者达到了确认的部分缓解（PR），12例患者达到了疾病稳定（SD），1例患者达到了病理CR。这名病理CR患者为微卫星稳定型结直肠癌患者，其靶病灶明显缩小，因此可以在随后的手术中切除所有残留病灶，并最终被确诊为病理CR，即无活性肿瘤细胞，没有侦测到循环肿瘤DNA（ctDNA）。AGLE-102：公布1/2a期临床试验的首例患者数据 Aegle Therapeutics公司公布了AGLE-102治疗深二度烧伤的1/2a期临床试验的首例入组患者12周的积极数据。AGLE-102是使用Aegle公司专有的方法从异体干细胞中分离出来的细胞外囊泡及其相关生物分子（如蛋白质、肽、配体和核酸）复杂组合的复合体，具有诱导受体细胞产生多种效应的潜力，包括减轻炎症、调节免疫系统和促进再生愈合。第一位患者在烧伤后48小时内接受了单剂量的AGLE-102局部治疗。患者烧伤创面的上皮化率达到99%，水肿也在治疗后七天内显著减轻，并且后续无需再使用AGLE-102。治疗一周后，通过激光多普勒测量，患者没有缺血再灌注损伤的迹象，也没有烧伤转化的迹象。患者和观察者疤痕评估量表（POSAS）的测量结果显示，患者在治疗后七天的疤痕明显改善，并在12周的随访中持续改善。到第90天，患者的POSAS评分（衡量疼痛、瘙痒、厚度、僵硬、颜色和不规则性）从基线时的40分改善到10分（6分为正常值）。此外，没有报告安全问题。Enobosarm：向FDA提交2期临床的IND申请 Enobosarm是Veru公司开发的一种选择性雄激素受体调节剂。近期，Veru公司向FDA提交了enobosarm与GLP-1药物联用用于减肥的IND申请，以开展一项2b期临床试验。由于现有GLP-1受体激动剂药物减轻的体重中有50%来自于肌肉的减少，患者有发生肌肉萎缩和出现肌无力的潜在风险。Enobosarm旨在与GLP-1受体激动剂联用，防止超重或肥胖患者（尤其是肌肉减少性肥胖或超重的老年患者）的肌肉流失，同时优先减少脂肪。AFM24：公布1/2a期临床试验的新数据Affimed公司公布了其先天细胞接合剂（innate cell engager，ICE）疗法AFM24用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的新临床结果。该疗法靶向EGFR和CD16A。截至2024年1月4日的数据，在EGFR野生型NSCLC队列中，接受治疗的15名患者中有1例确认的CR、2例确认的PR和1例未确认的PR。这些患者此前接受过多线治疗，中位线数为2线，并且所有患者在接受PD-1/PD-L1靶向治疗后进展。根据这些积极结果，Affimed公司计划把EGFR野生型NSCLC队列的入组人数扩大到40例。JBI-802：公布1期临床试验的初步数据Jubilant Therapeutics公司公布了其在晚期癌症患者中进行1期试验的初步结果。该研究结果还为扩大JBI-802在伴有血小板增多的原发性血小板增多症和相关骨髓增生性肿瘤伴血小板增多症中的应用提供了人体概念验证。JBI-802是一种对LSD1和HDAC6具有双重活性的潜在“first-in-class”的CoREST（阻遏因子元件-1沉默转录共阻遏蛋白）抑制剂。临床前研究显示，在异种移植模型中，JBI-802联用免疫疗法可产生协同抗肿瘤效果。此外，据报道，CoREST抑制剂对免疫疗法耐药的肿瘤，尤其是STK11突变的肿瘤有增敏作用。首批11例晚期癌症患者的数据显示，不同组群的暴露量按剂量比例增加，暴露量与血小板减少的靶向效应之间存在很强的相关性，这表明LSD1抑制作用已达到药理学相关水平。同时，血小板减少是这些患者中观察到的唯一1级以上不良事件，这也是JBI-802与纯LSD1抑制剂的区别所在。此外，1例携带STK11突变的免疫检查点抑制剂难治性NSCLC患者在接受JBI-802治疗后达到确认的PR，靶病灶缩小了39%，pancoast综合征（影响臂丛神经的肺部病变）随之完全消退。目前，患者已接受了9个周期的JBI-802治疗，并且仍在继续接受治疗。还有1例免疫检查点抑制剂难治性NSCLC伴肝转移患者在接受BI-802治疗后，肝转移缩小了超过50%，相关门静脉高压、水肿得到完全缓解，患者的生活质量得到改善。Enitociclib：公布1期临床试验数据Vincerx Pharma公司公布了其高选择性CDK9抑制剂enitociclib与维奈托克（venetoclax）和泼尼松联用治疗复发/难治性淋巴瘤的1期临床试验的积极数据。Enitociclib可阻止RNA聚合酶II的活化，从而减少已知致癌基因MYC和MCL1的活性。此次公布的结果显示，3名外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中有2例达到了PR。其中1名血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者接受联合治疗后，肿瘤负荷减少了91%，目前仍在接受随访。另1名PTCL患者仍处于研究中，其肺部病变缩小了86%，皮肤病变也得到了缓解。2名双发弥漫性大b细胞淋巴瘤（DH-DLBCL）患者中有1例达到了PR。这名患者在接受联合治疗后仅1周期就达到了PR，这突显了与enitociclib单药治疗相比，接受联合疗法的患者达到缓解的速度更快。研究人员对这种新型联合疗法的安全性感到满意，迄今为止未发现任何剂量限制性毒性反应，并将继续进行患者招募。VYN201：公布1b期临床试验的新结果VYNE Therapeutics公司公布了其用于治疗非节段性白癜风的在研新型BET抑制剂VYN201的新临床试验结果。VYN201是一种泛溴结构域BET抑制剂，通过局部给药降低其全身暴露量，用于治疗涉及多种不同炎症细胞信号通路的疾病。在临床前模型中，VYN201已被证明具有局部活性，能够持续减少促炎和疾病相关生物标志物，并改善疾病的严重程度。此次公布的数据显示，VYN201对白癜风相关关键生物标志物显示出积极作用。与基线相比，治疗8周后，VYN201诱导了活检皮损皮肤中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的下调。MMP-9是一种炎症性生物标志物，与白癜风患者皮肤黑色素细胞的脱落和随后的脱失有关，并且在白癜风患者中会升高。第8周时，与基线相比，2.0%剂量队列中受试者病变皮肤中MMP-9水平的中位数降低了40.8%。与基线相比，VYN201治疗8周后还诱导了多种黑色素细胞相关转录因子（MRTFs）上调，包括SOX10、LEF1、β-Catenin和MITF。这些标志物都与黑色素细胞的增殖、黑色素生成的恢复以及随后的皮肤色素沉着有关。在2.0%剂量队列中，与基线相比，病变皮肤中SOX10、LEF1、β-Catenin和MITF转录因子各自的表达水平的中位数分别增加了36.1%、90.2%、16.5%和15.2%。这些研究结果表明，VYN201有望通过下调MMP-9、上调与黑色素细胞增殖和黑色素生成相关的蛋白质的表达来减少黑色素细胞的脱落，从而治疗白癜风。VRG50635：启动1b期临床试验VRG50635是维智基因（Verge Genomics）开发的一种强效、可口服的PIKfyve抑制剂，能提高肌萎缩侧索硬化（ALS）患者神经元的存活率，并在ALS相关运动神经元变性模型的多项临床前研究中显示出疗效。PIKfyve是基于维智基因的人工智能（AI）平台CONVERGE在患病人体组织中发现的ALS治疗靶点。近日，维智基因宣布启动VRG50635治疗散发性和家族性ALS的1b期概念验证研究，该研究将评估VRG50635剂量递增的安全性和耐受性。根据新闻稿，VRG50635是首批进入临床的完全由人工智能平台发现和开发的药物之一，专门针对诸如ALS等中枢神经系统疾病进行了优化，有望成为潜在的“best-in-class”疗法。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Xilio Therapeutics Highlights Recent Advances Across Clinical Pipeline and Encouraging Preliminary Phase 1 Safety Data for XTX301, a Tumor-Activated IL-12, Further Validating the Promise of Its Tumor-Activated Immuno-Oncology Therapies. 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