MITF

点击蓝字 关注我们 编者按 套细胞淋巴瘤（MCL）曾被视为治疗手段有限且预后较差的淋巴瘤类型，但近十年来其治疗格局已发生显著变革。化学免疫治疗（CIT）仍是大多数MCL患者的一线选择，尤其在年轻且体能状态良好的患者中常采用强化方案。然而，巩固性自体干细胞移植（ASCT）的作用仍存争议，近期研究进一步质疑其获益。新药在多项一线临床试验中展现出潜力，尤其对CIT疗效较差的高危患者，可能改变现有治疗范式。风险分层是优化MCL一线治疗的关键，需识别无法从CIT获益或可避免CIT的患者，指导治疗强度与疗程，从而改善包括安全性和生活质量在内的整体预后。套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）及Ki-67增殖指数是识别高危MCL的重要工具，而TP53异常（尤其是突变）是目前最明确的高危标志，从CIT中获益有限，提示患者需优先接受新型疗法。Yazeed Sawalha和Kami Maddocks教授通过临床病例深入探讨了MCL治疗领域的最新进展与挑战，特别是在高危患者管理上的复杂性与创新策略，为未来高危MCL治疗策略的研发与优化指明了方向。 临床病例——Step 1 62岁男性，因颈部淋巴结快速增大就诊，PET-CT示广泛淋巴结及皮下受累。淋巴结活检提示母细胞样MCL，Ki-67为85%，二代测序检出NOTCH1突变（无TP53突变），骨髓活检细胞遗传学显示复杂核型（无17p缺失）。患者体能状态评分为1，血清乳酸脱氢酶（LDH）530 U/L（正常上限190 U/L），白细胞计数7.5 K/µL。 Q 该患者是否属于高危MCL？ 高危MCL的定义 01 MIPI与Ki-67增殖指数 MIPI通过整合年龄、体能状态、LDH及白细胞计数将患者分为低、中、高危三组；生物学MIPI（MIPI-b）将Ki-67作为连续变量，组合MIPI（MIPI-c）则将Ki-67按<30%或≥30%分层，形成4个预后组，5年总生存（OS）率从85%至17%不等。近期研究表明，Ki-67截断值设为50%可能更具预后价值。MIPI和 MIPI - c已在多项不同CIT方案的临床试验中得到验证。 02 侵袭性形态学亚型 母细胞样/多形性亚型占MCL的10%～20%。欧洲年轻及老年MCL研究显示，此类患者5年无进展生存（PFS）和OS分别为29%与35%，显著低于非母细胞样亚型（44%与68%），但其不良预后主要与高Ki-67相关。一项回顾性研究显示，母细胞样/多形性MCL患者中位PFS和OS分别为38与68个月。 03 遗传学异常 在目前可用的预后因素中，TP53异常（突变或del17p）是与不良预后的关联最为密切的高危因素。在对接受强化CIT治疗的年轻患者的北欧MCL2/3试验中，23%患者存在TP53异常（del17p；n = 29 [16%]；TP53 突变，n = 20 [11%]；两者皆有，n = 9 [5%]）。在纳入TP53突变、del17p、NOTCH1突变、CDKN2A缺失、母细胞样形态和高危MIPI-c的多变量分析中，只有TP53突变和高危MIPI-c对PFS有影响，而仅TP53突变影响OS。其中TP53突变者中位PFS仅0.9年，OS仅1.8年，显著低于无突变者（10.2年及未达到）。此外，TP53突变患者的预后比del17p患者差（中位PFS和OS分别为3.1年和8年）。TP53错义突变（占80%～90%）导致p53蛋白核内累积，免疫组化检测p53过表达（>50%）可作为突变替代标志。在对348例MCL患者的分析中，16%的患者p53表达超过50%，即使在调整MIPI和Ki-67后，仍与治疗失败时间缩短和OS降低相关。然而，与TP53突变不同，在接受强化CIT和ASCT治疗的患者中，p53过表达的不良预后影响消失。联合MIPI-c与p53过表达可进一步优化风险分层，22%的患者确定为高危，高危组中位无失败生存期（FFS）仅1.1年，OS仅2.2年，而低风险组分别为5.6年和13.2年。复杂核型亦与不良预后相关，但多数研究缺乏TP53突变数据。 临床病例——Step 2 本例患者MIPI及MIPI-c高危、Ki-67高、母细胞样形态、NOTCH1突变、复杂核型（无TP53异常）。 Q 对于类似患者，您会如何治疗？ 高危MCL的治疗策略 目前MCL尚无标准一线方案，年轻患者通常接受含大剂量阿糖胞苷（HDAC）的CIT，并考虑ASCT巩固及利妥昔单抗维持（RM）治疗。但TP53突变患者对CIT反应极差，即使强化治疗联合ASCT后仍易早期复发，且二线治疗（包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制单药）疗效有限，此类患者应优先入组临床试验或早期规划CAR-T治疗。在接受苯达莫司汀治疗的患者CAR-T细胞的治疗效果较差，因此整体策略需要早期规划，可能影响一线CIT的选择。对于部分符合条件的患者，尤其是在无法进行CAR-T细胞治疗的情况下，可以考虑在首次CR期间或首次复发时进行异基因干细胞移植作为巩固治疗。为了改善MCL患者（包括高危患者）的预后，主要可采用两种策略：（1）将新型药物与CIT联合使用；（2）用新型药物组合替代CIT。目前也在探索微小残留病评估以指导治疗决策的模式。 01 新药联合CIT策略 作为MCL患者首选的二线治疗药物，BTKi已在多项试验中与一线CIT联合使用。SHINE III期试验将老年患者随机分为苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR）单独治疗组或联合伊布替尼治疗组（直至疾病进展/不耐受），所有患者均接受RM。结果显示，伊布替尼联合BR方案可延长老年患者PFS（81 vs 53个月），但未改善OS，毒性增加，且高危亚组无显著获益。ECHO III期研究中将老年患者随机分为BR单独治疗组或联合阿卡替尼治疗组，摘要数据显示阿卡替尼联合BR方案改善了PFS（66 vs. 50个月），尽管安慰剂组有69%的患者交叉换药，但OS有改善趋势。TRIANGLE III期试验将年轻、适合移植的MCL患者随机分为3个队列，数据表明与仅ASCT队列相比，伊布替尼联合组可提高3年FFS，高危患者（p53过表达等）获益更显著。WINDOW-1和WINDOW-2试验中，分别先使用伊布替尼和利妥昔单抗（IR）（WINDOW-1，n=131；32%有TP53异常）或IR加维奈克拉（IRV）（WINDOW-2，n=50；25%有TP53异常），然后根据对IR/IRV的反应和疾病风险，进行0-8个周期的R-HCVAD（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）与甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治疗。WINDOW-1的3年PFS和OS分别为79%和95%，WINDOW-2均为86%。一项II期试验对老年或身体状况不佳的高危疾病患者（母细胞样、Ki67≥30%或TP53异常）进行了4个周期的R-BAC（BR+阿糖胞苷）治疗，随后进行维奈克拉巩固和维持治疗。54例高危疾病患者（63%有TP53异常）的2年PFS和OS分别为58%和66%，而仅接受6个周期R-BAC治疗的低危疾病患者分别为85%和88%。 02 无化疗新药方案探索 多项研究探索以BTK抑制剂（伊布替尼、阿可替尼等）为核心的无化疗方案。在伊布替尼加维奈克拉（IV）的AIM试验中，12例复发的TP53异常MCL患者中有6例达到CR，所有患者缓解持续1年或更长时间。在对SYMPATICO试验中TP53突变MCL患者的分析中，与伊布替尼加安慰剂相比，IV使45例复发的TP53突变MCL患者的PFS更优（中位PFS：21个月vs 11个月），且优于历史数据。此外，29例初治（TN）TP53突变MCL患者，接受IV治疗的中位PFS为22个月。IV加奥妥珠单抗的OAsIs研究纳入了15例TN-MCL患者，其中27%具有高危MIPI、13%有TP53突变、40%有del17p。4年PFS和OS分别为80%和93%。 阿可替尼（acalabrutinib）、维奈克拉和利妥昔单抗的联合治疗在一项针对21例TN-MCL患者的1b期试验中进行了研究，其中19%具有高危s-MIPI、5%为母细胞样/多形性、48%的Ki-67≥30%。2年PFS和OS分别为63%和75%（排除因COVID-19死亡病例后，2年PFS提高到95%）。阿可替尼、来那度胺和奥妥珠单抗的扩展阶段试验正在进行。一项I期试验对维奈克拉和R2的联合治疗进行了研究，88%具有高危MIPI，21%为母细胞样，66%的Ki-67≥30%，17%有TP53突变，总缓解率（ORR）和CR率分别为96%和86%，2年PFS和OS分别为89%和92%。TP53突变患者的ORR、CR率和PFS较差。 II期BOVen试验对泽布替尼（zanubrutinib）、奥妥珠单抗和维奈克拉的联合治疗进行了评估，纳入了25例TP53突变的TN-MCL患者，其他高危特征包括20%为母细胞样、67%的Ki-67≥30%、68%具有高危MIPI、48%有del17p，2年PFS和OS分别为72%和75%。 基于来那度胺加利妥昔单抗（R2）在一线和复发情况下的疗效，其也可作为纳入其他新型药物的基础方案。在TP53突变的复发MCL中，R2加伊布替尼（PHILEMON试验）具有较高的CR率（64%），但PFS较短（中位<1年），而R2加维奈克拉（VALERIA试验）CR率（33%）PFS（1年时为33%）均较低。在TN-MCL中，一项II期试验对阿可替尼和R2的联合治疗进行了研究，21%具有高危MIPI，29% Ki-67≥30%，29% TP53突变，2年PFS和OS分别为87%和100%。 CAR-T细胞治疗和CD3xCD20双特异性抗体在高危复发MCL中显示出显著的疗效，包括高CR率和持久缓解。然而，CAR-T细胞治疗的预后可能会受到某些高危特征（如高Ki-67和TP53突变）的影响，需进一步验证。关于这些高危特征患者使用双特异性抗体的数据仍然缺乏。 临床病例——Step 3 该患者入组临床试验（EA4181），并被随机分配接受BR+阿可替尼治疗，达CR后3个月复发。随后接受了1个周期的利妥昔单抗+HDAC（R-HDAC）挽救治疗后无效，遂接受CAR-T细胞治疗（brexucabtagene-autoleucel），获持续CR3年。 总 结 TRIANGLE研究证实，在年轻且体能状态良好的MCL患者一线治疗中联合BTKi可改善预后。尤其值得注意的是，BTKi（如伊布替尼）的加入显著提高了高危患者（包括p53过表达亚组）的生存获益。针对70岁及以下患者的II期ECOG-ACRIN EA4181研究正在进行，该研究将分析以下三组方案的疗效差异：（1）BR或R-HDAC方案；（2）BR/R-HDAC联合阿可替尼；（3）BR联合阿可替尼，其结果备受期待。对于老年或体能状态较差的患者，尽管SHINE试验的临床指导意义有限，但ECHO试验进一步支持将BTKi纳入一线治疗，但其高危亚组的数据尚未公布。 以靶向治疗联合T细胞疗法为核心的方案，可能为高危MCL患者带来最大获益。多项新药组合试验已显示出潜力，但尚未获批用于一线治疗。两项正在进行的III期试验将明确BTKi联合利妥昔单抗是否优于传统CIT，尤其是在老年及高危患者中：ENRICH试验将老年患者随机分配接受IR对比BR或R-CHOP方案；MANGROVE试验则比较泽布替尼加利妥昔单抗与BR方案的疗效。A052101研究探索了泽布替尼在老年初治MCL患者中持续与间歇治疗的差异。 此外，多项试验正在进一步探索三联方案的有效性和安全性：MCL Elderly III试验比较伊布替尼联合维奈克拉及利妥昔单抗（IVR）与BR联合伊布替尼；OAsIs II试验评估伊布替尼联合抗CD20单抗±维奈克拉；TrAVeRse研究采用阿可替尼、维奈克拉及利妥昔单抗诱导治疗后，根据MRD状态随机观察或维持治疗。尤其值得关注的是BOVen研究，其在TP53突变TN-MCL小样本队列中展现出的潜力促使研究扩大入组。最后，AVO方案（阿卡替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗）正在开展I期试验，针对不适合移植/TP53突变的TN-MCL患者和TP53野生型且适合移植的TN-MCL患者。 CAR-T细胞疗法及双特异性抗体的应用亦为高危MCL提供新方向：CARMAN试验将高危初治MCL患者随机分配至IR±R-CHOP联合伊布替尼序贯brexucabtagene autoleucel自体CAR-T维持治疗组或CIT联合伊布替尼±ASCT组；WINDOW-3试验探索AR方案序贯brexucabtagene autoleucel的疗效；CD3xCD20双抗格菲妥单抗联合维奈克拉及来那度胺的试验正在进行。 综上，随着靶向治疗与T细胞疗法的深入探索，高危MCL的治疗模式正逐步迈向“去化疗”时代，有望为高危患者提供更优选择，推动个体化精准治疗的发展。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

在心血管疾病高发的今天，心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）如同高悬在患者头顶的“达摩克利斯之剑”，时刻威胁着他们的生命健康。你或许会疑惑，这和我们的日常生活有什么关系呢？其实，随着生活节奏加快、压力增大，心血管疾病的发病年龄逐渐提前，我们身边的亲人、朋友，甚至自己都有可能面临心血管健康问题。 近期发表于Mater Today Bio的一项研究Cardioprotective effects of hUCMSCs-Exosi-EGR1 MN patch in MI/RI by modulating oxidative stress and mitophagy为MI/RI的治疗带来了新的希望。 MI/RI是心血管疾病常见的病理过程，当心肌缺血后恢复血流灌注时，会引发一系列氧化应激反应，进一步加重心肌损伤，导致心脏功能受损。目前的治疗手段虽能起到一定作用，但仍无法满足临床需求，寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。 这项研究聚焦于早期生长反应1（EGR1）。EGR1作为关键转录因子，在心肌缺血/再灌注后迅速表达，会促进炎症和凋亡相关基因的表达，对心肌造成损害。而小干扰RNA（siRNA）可以精准地沉默特定基因，研究表明，沉默EGR1能抑制MI/RI诱导的细胞凋亡，为治疗MI/RI提供了新的方向。 外泌体在细胞间通讯中发挥着重要作用，富含多种生物活性分子。人脐带间充质干细胞来源的外泌体（hUCMSCs-Exo）具有稳定性高、药物递送效率好的特点。研究人员利用电穿孔技术，成功将靶向EGR1的siRNA（si-EGR1）载入hUCMSCs-Exo中，制备出具有潜在治疗效果的Exosi-EGR1。同时，为解决外泌体在心肌组织中留存率低的问题，研究团队选择Gelatin methacryloyl（GelMA）制备微针（MN）贴片。这种贴片具有良好的生物相容性、机械性能和生物降解性，能够实现药物的持续、稳定释放，提高心肌组织中的药物浓度，增强治疗效果。 图 1：含有si-EGR1的hUCMSCs-Exo的构建 接下来，让我们重点关注一下该研究的关键成果。在体外实验中，研究人员通过对心肌细胞进行氧糖剥夺/复氧（OGD/R）处理来模拟MI/RI。结果发现，Exosi-EGR1能显著提高受损心肌细胞的活力。它有效降低了细胞内活性氧（ROS）水平，减少氧化应激对细胞的损伤；同时，降低丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，进一步减轻细胞的氧化损伤。在保护线粒体功能方面，Exosi-EGR1表现出色，它提升了线粒体膜电位，减少受损线粒体的数量，维持细胞的能量供应。此外，Exosi-EGR1还能促进细胞自噬、抑制细胞凋亡，从多个角度减轻心肌细胞损伤。 图 2：hUCMSCs-Exosi-EGR1对OGD/R诱导的线粒体氧化应激的影响 体内实验的结果同样令人欣喜。研究人员将MN-hUCMSCs-Exosi-EGR1贴片应用于小鼠MI/RI模型。超声心动图检测显示，接受贴片治疗的小鼠心脏功能得到显著改善，左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS）明显提高。组织学分析表明，心肌纤维化程度显著减轻，心脏组织的病理变化得到明显改善。免疫组化染色结果证实，MN贴片成功靶向沉默EGR1基因，降低了其在心肌组织中的表达水平。进一步研究发现，MN贴片能够促进心肌细胞自噬、抑制细胞凋亡，有效减轻MI/RI对心脏的损伤。 图 3：MN贴片改善MI/RI小鼠心脏功能 综上所述，这项研究成功制备了hUCMSCs-Exosi-EGR1 MN贴片，并证实其在治疗MI/RI方面具有显著效果。该贴片通过调节氧化应激和线粒体自噬，有效保护了心肌细胞，改善了心脏功能。虽然目前该成果还处于研究阶段，距离临床应用还有一定距离，但它为MI/RI的治疗提供了全新的思路和方向。相信在未来，随着研究的不断深入，这一成果有望转化为临床治疗手段，为广大心血管疾病患者带来福音，让更多人摆脱心血管疾病的困扰，拥抱健康生活。 参考文献： Huang C, Zhang X, Wu SX, Chang Q, Zheng ZK, Xu J. Cardioprotective effects of hUCMSCs-Exosi-EGR1 MN patch in MI/RI by modulating oxidative stress and mitophagy. Mater Today Bio. 2025;31:101500. Published 2025 Jan 19. doi:10.1016/j.mtbio.2025.101500 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 固有免疫是宿主抵御病原体的第一道防线。在哺乳动物细胞中，模式识别受体（PRR）检测微生物成分并触发固有免疫应答。作为细胞内的PRR， cGAS识别细胞质中的微生物或宿主来源的DNA并产生cGAMP， cGAMP与STING结合并导致STING从内质网输出。 诱导自噬是cGAS-STING通路的一个古老功能，通过该通路，自噬货物被运送到溶酶体降解。然而，溶酶体本身的功能是否也受到cGAS-STING通路的调节，目前尚不清楚。 2024年12月16日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院万伟研究员、浙江大学国际健康研究院刘伟教授及湖南第一师范学院许银丰副教授等，在 Immunity 期刊发表了题为：The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance 的研究论文。 该研究表明，cGAS-STING通路激活转录因子TFEB，刺激溶酶体生物发生和病原体清除，从而揭示了cGAS-STING通路的一个新的重要功能——诱导溶酶体生物发生。 在这项最新研究中，研究团队发现，cGAS-STING通路通过独立于其下游蛋白激酶TANK结合激酶1（TBK1）的溶酶体生物发生过程，来上调溶酶体活性。 STING的激活通过诱导转录因子EB（TFEB）及其同源转录因子TFE3和MITF的核转位，来增强溶酶体的生物发生。STING的诱导GABA A型受体相关蛋白（GABARAP）脂质化，这是一种自噬相关蛋白，位于STING囊泡上，负责TFEB的激活。 膜结合的GABARAP隔离了GTP酶激活蛋白卵巢滤泡激素（FLCN）和FLCN相互作用蛋白（FNIP）复合体，以阻止其对RagC和RagD的功能，解除了mTORC1依赖的磷酸化和TFEB失活。 在功能上，STING诱导的细胞内溶酶体生物发生促进了胞质DNA和入侵病原体的清除。因此，这些发现揭示了诱导溶酶体生物发生是cGAS-STING通路的另一个重要功能。 该研究的核心发现： cGAS-STING通路可增强溶酶体活性； STING的激活足以激活TFEB，从而刺激溶酶体的生物发生； STING诱导的GABARAP脂质化介导TFEB激活； STING诱导的溶酶体生物发生有助于病原体的清除； 论文链接： https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00532-6 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味