FGFRs x EGFR x PDGFR x SRC

2月4日为世界抗癌日，活动日的设立旨在倡导新的方法促进各组织间的合作，加快癌症研究、预防及治疗等领域的发展，为人类造福。近期，《CA - A Cancer Journal for Clinicians 》杂志刊发了2023年美国最新癌症统计数据。报告指出，美国2023年预计将有新发癌症病例1,958,310例，癌症死亡病例609,820例。男性最高发的癌症类型前三依次为前列腺癌、肺癌和支气管癌及结直肠癌，约占男性新发癌症病例的一半（49%）；而女性最高发的癌症类型前三依次为乳腺癌、肺癌及结直肠癌，共占52%，其中仅乳腺癌就占总数的31%。2023年美国按性别估计的十大主要癌症类型新发癌症病例（估计值四舍五入到最接近的 10 位）图片来源：参考资料[1]2022年2月，中国国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据（由于全国肿瘤登记中心的数据一般滞后，本次报告发布数据为全国肿瘤登记中心收集汇总全国肿瘤登记处2016年登记资料）。2016年我国，癌症新发病例406.4万，世标发病率186.46/10万，男性高于女性（207.03/10万 vs 168.14/10万） 。对比来看 ，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据， 2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例，2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。图片来源：参考资料[2]2020年癌症死亡人数前十的国家是：中国300万，印度85万，美国61万，日本42万，俄罗斯31万，巴西26万，德国25万，印度尼西亚23万，法国19万，英国18万。从数据来看，我国在癌症的发病率和死亡率远远高于其他国家。肿瘤常见的治疗方案有：手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗、免疫疗法等。通常来说，癌症早期首选手术治疗，根据术后病理类型以及免疫组化结果，选择其他治疗方案。对于不能切除的局部晚期或转移性实体瘤，抗癌药物一直是主流治疗策略。在过去的30余年里，FDA 共批准了 120 种新型实体肿瘤治疗药物，这些药物治疗被用于治疗多种发病率最高的实体肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道癌等。FDA 批准的抗肿瘤药物 图片来源：参考资料[3]这其中，新型抗肿瘤药物一般分为小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。小分子靶向药物与治疗性抗体相比，小分子靶向药物在其药代动力学特性方面具有优势，包括口服的便利性、更高的组织渗透性、可接受的半衰期以及穿过细胞膜到达细胞内靶标的能力。此外，小分子药的生产成本通常也较低。所以从2001年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib）进入市场以来，过去十年，小分子靶向药越来越受到关注。小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂、蛋白酶和其他种类。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体（EGFR），血管内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族。非受体酪氨酸激酶主要有十大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL 家族，JAK 家族，SRC 家族以及 FAK 家族。蛋白酶和其他种类主要包括：mTOR 抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。激酶抑制剂：蛋白激酶的失调与癌症、自身免疫性疾病等具有高度相关性，是最为广泛的疾病治疗靶点。已上市的小分子创新药物中，80%以上是激酶类抑制剂，例如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），酪氨酸激酶（如非受体酪氨酸蛋白激酶BTK/JAK/ SRC/ SYK和受体酪氨酸激酶EGFR/FGFR/VEGFR等），组氨酸蛋白激酶等；还有磷脂酰肌醇激酶（如PI3K），鞘磷脂酶（SphK），己糖激酶，磷酸果糖激酶等。下图时间轴描述了激酶抑制剂的20年发展史，粉色表示酪氨酸激酶抑制剂，蓝色表示丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，灰色表示PI3K抑制剂。图片来源：参考资料[4]EGFR是肺癌最重要的驱动基因之一，EGFR 突变非小细胞肺癌一线治疗 I 级推荐靶向药物主要分三代，第一代药物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；第二代药物有阿法替尼和达可替尼；第三代药物有奥希替尼和阿美替尼。本月，中国首款肺癌EGFR 20ins靶向药莫博赛替尼正式获批。BTK属于TEC胞质酪氨酸激酶家族（TEC family kinases，TFKs）的一员。该家族共有5个成员，除了BTK，还有ITK、TEC、BMX和TXK。TFKs的进化史超过6亿年，属于非常古老的激酶家族，主要在造血系统起作用，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。2013年，全球首个BTK抑制剂伊布替尼（强生（Johnson & Johnson）和艾伯维（AbbVie）共同开发）获批上市，用于复发难治的慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤，2017年获批在中国上市，2018年进入医保名录，2020年全球销售额达到94亿美元以上。泽布替尼是我国第一个在美国获批上市的原研创新药，2020年在美销售额4170万美元；阿帕替尼2014年上市，2017年进入医保，2020年销售额为23.90亿元人民币，目前已有2个适应症获批上市，超过5个联合用药方案/新适应症正在开展III期临床。JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。其主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，临床上主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等疾病治疗。目前全球已经上市8款JAK抑制剂，国内上市的JAK抑制剂有3款。图片来源：参考资料[5]CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可触发细胞周期从生长期向DNA复制期转变。CDK4/6在很多恶性肿瘤尤其是激素受体（HR）阳性的乳腺癌中过度活跃，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散，而CDK4/6抑制剂则可将细胞周期阻滞于生长期，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。全球范围内共有5款CDK4/6抑制剂新药获批上市，分别为辉瑞的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、礼来的Verzenio（Abemaciclib，阿贝西利）、 G1 Therapeutics Trilaciclib以及恒瑞的Dalpicilib（达尔西利）。其中多款已经在华获批，且进入医保目录。蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体是一种大型的多催化酶复合物，在所有真核细胞的细胞核和细胞质中表达，负责人类细胞中超过80%的蛋白质降解。于是，以蛋白酶体为靶标的化合物就成为很有潜力的药物。蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤的主力药物，而多发性骨髓瘤是血液瘤中的重点瘤种。泛素－蛋白酶体系统（UPS）在细胞存活、信号转导、DNA修复和抗原呈递等多个维持细胞蛋白稳态和调节许多生物过程中具有重要作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强肿瘤放化疗的疗效。这种药物利用遗传性乳腺癌的“致命弱点”展开攻击。这一弱点由被称之为“BRCA1”的基因缺陷所致，限制了癌细胞修复受损DNA的能力。目前，全球获批上市的 PARP 抑制剂有 6 款，分别为阿斯利康的奥拉帕利、Clovis 的鲁卡帕利、葛兰素史克的尼拉帕利、辉瑞的他拉唑帕利、恒瑞医药的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利。国内上市4款，并已全部进入国家医保目录。表观遗传抑制剂表观遗传学是遗传学的一个分支学科，研究在不改变基因核苷酸序列的情况下基因表达的遗传变化，受到各种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控。异常的表观遗传调控与肿瘤、免疫性疾病和许多罕见疾病等密切相关。虽然许多表观遗传调控蛋白已被确定为潜在的疾病靶点，但目前批准临床使用的表观遗传药物较少，可能是未来小分子创新药研发的方向，潜力靶点包括EZH2，HDAC、IDH1/2等。大分子单克隆抗体类药物1986年，全球第一个治疗性单克隆抗体药物OKT3(muromonab-CD3）获得美国FDA批准。据Cortellis数据库统计，截至目前，临床研究和已上市的单抗药物中约46%用于肿瘤治疗，已上市药物133个，涉及20多个靶点，热门靶点主要包括PD-1/PD-L1、HER2、CD20、VEGF/VEGFR、EGFR等。此外，还有造血分化抗原CD3、CD19、CD20、CD30、CD33、CD38、CD52等；细胞间质及外基质抗原αVβ3、α5β1、FAP、Tenascin 等；实体瘤糖蛋白CEA、EPCAM、PSMA 等；糖脂类GAN-GD2、GAN-GD3、GM2等。常见单克隆抗体药有：利妥昔单抗、曲妥珠单抗、奥妥珠单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、维布妥昔单抗。其中利妥昔单抗，全球第一个上市的抗肿瘤单抗。利妥昔单抗能特异性结合B细胞表面跨膜蛋白CD20，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）两种途径杀伤CD20阳性的B淋巴细胞。原研利妥昔单抗来自罗氏旗下Genentech公司，1997年首次获FDA批准上市，并于2000年进入中国市场。2013年原研利妥昔单抗注射液中国专利到期，目前国内获批的利妥昔单抗生物类似药公司有：复宏汉霖、信达生物；申报上市的企业：上海生物制品研究所、正大天晴、盛禾生物以及三生国健；处于III期临床阶段的企业：新时代药业、华兰生物、嘉和生物/优科生物、喜康生技以及天广实/博锐生物等。值得提及的是，截至目前，国内共有13款PD-L/1获批；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（PD-1）、君实生物的特瑞普利单抗（PD-1）、百济神州的替雷利珠单抗（PD-1）、信达生物的信迪利单抗（PD-1）被誉为国产PD-1“四小龙”；且国产PD-（L)1获批适应症已覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）, 食管癌（EC），肝癌（HCC），鼻咽癌（NPC）， MSI-H/dMMR实体瘤，尿路上皮细胞癌（UC）， 经典霍奇金淋巴瘤（c-HL）, 恶性黑色素瘤（MM）等。另在今年1月新鲜出炉的新版医保目录中，恒瑞医药PD-1单抗的新增适应症3L+鼻咽癌（NPC）和1L NPC适应症未谈判成功，君实生物、信达生物、百济神州的PD-1单抗新增适应症均成功纳入。此次纳入医保，信迪利单抗成为目前唯一的五大一线适应症均纳入国家医保目录的PD-1抑制剂。给中国抗癌患者带来更多的福利与希望。细胞与基因治疗随着技术的发展，细胞与基因治疗（CGT）成为继小分子靶向药物、抗体药物后最受关注的生物技术领域之一。CGT相比于小分子和抗体药物，其主要优势在于单次治疗的长期化效果、对难治性适应症的覆盖以及潜在的更广泛的可成药靶点，但通常来说CGT价格极其高昂。真正实现普惠大众是降下身段的疗法，因此，这些天价救命疗法能否进医保一直备受关注。在近期召开的2022年国家医保药品目录调整新闻发布会消息显示，中国首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液并未递交申请，而瑞基奥仑赛注射液虽然递交申请，但并未通过最终的谈判。由此来看，CGT抗癌还有很长的路要走。截至目前，全球共有21款细胞与基因治疗药物已经获批上市，包括CAR-T疗法、干细胞疗法、溶瘤病毒疗法和基因疗法等，统计如下表。全球已获批上市CGT药物数据来源：药智数据、企业公告等小  结在人类与癌症的斗争中，药物治疗是一个很重要的措施，有效的抗癌药物，可以帮助患者获得更长的生存时间。但囿于高昂的时间、人力、资金等研发成本和低成功率，获批的药物都是经历千军万马过独木桥，贵成了抗癌创新药的代名词。而医药人的使命是让更多人的受惠，也庆幸那个代名词是贵，而不是束手无策，愿诸君共勉，再快一点，再多一些性价比，再多一些阖家圆。元宵节快乐~参考资料：[1] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A; Cancer statistics, 2023; CA Cancer J Clin. 2023;1–32.DOI: 10.3322/caac.21763.[2] Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He; Cancer incidence and mortality in China, 2016; Journal of the National Cancer Center,Volume 2, Issue 1,2022.[3]Wu, Q., Qian, W., Sun, X. et al. Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. J Hematol Oncol 15, 143 (2022). DOI: 10.1186/s13045-022-01362-9[4] Cohen P, Cross D, Jänne PA. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):551-569. doi: 10.1038/s41573-021-00195-4. Epub 2021 May 17. PMID: 34002056; PMCID: PMC8127496.[5] 艾瑞咨询：2022年中国小分子创新药行业研究报告来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 红辣椒责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

2022年10月21日，CDE官网显示，盛迪亚医药/恒瑞的一款人源化PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗被CDE纳入“拟突破性治疗品种”公示，用于注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊一线治疗肿瘤细胞PD-L1表达阳性（TPS≥1%）且不伴有EGFR/ALK基因异常的复发性或转移性非小细胞肺癌。来源：CDE官网卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗是由恒瑞医药和苏州盛迪亚生物合作研发的一种人源化单克隆抗体，是继特瑞普利单抗、信迪利单抗之后的第三个国产免疫检查点抑制剂。卡瑞利珠单抗可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。2020年12月28日，卡瑞利珠单抗进入国家医保目录。获批里程碑 2019年5月29日，卡瑞利珠单抗获NPMA批准，首次在国内获批上市，商品名为艾瑞卡®，适应症是至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。2020年3月1日，卡瑞利珠单抗获NMPA批准，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。2020年6月17日，卡瑞利珠单抗获NMPA批准，联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2020年6月17日，卡瑞利珠单抗获NMPA批准，用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。2021年4月30日，卡瑞利珠单抗获NMPA批准，用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。2021年6月10日，卡瑞利珠单抗获NMPA批准，联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。此适应症为全球第一个获批的一线鼻咽癌适应症。临床进展根据药渡数据调研，除了上述已获批适应症之外，卡瑞利珠单抗针对多项其他适应症的临床研究在全球范围内广泛开展中。来源：药渡数据库苹果酸法米替尼苹果酸法米替尼是恒瑞医药自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对多种受体酪氨酸激酶如c-Kit、KDR、PDGFR、VEGFR3、Flt1、Ret、Flt3、c-Src、FGFR2、FGFR3和PDGFRα等有很好的抑制活性。目前，正在开展晚期实体肿瘤、鼻咽癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、神经内分泌瘤、肾透明细胞癌、结直肠癌等多个适应症的不同阶段临床研究。来源：药渡数据库多项研究结果证实，抗PD-1/PD-L1抗体联合VEGFR抑制剂能够产生协同增效作用。基于优异的疗效数据，FDA已授予了多个PD-1/PD-L1联合抗血管类靶向药的突破性疗法认定。 联合治疗将是肿瘤免疫疗法未来发展的必然趋势之一。参考来源NMPA官网恒瑞医药官网、公众号药渡数据库

▎药明康德内容团队报道今日（10月20日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药抗PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗与多靶点酪氨酸激酶抑制剂苹果酸法米替尼胶囊拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：两者联合用药一线治疗肿瘤细胞PD-L1表达阳性（TPS≥1%）且不伴有EGFR/ALK基因异常的复发性或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。截图来源：CDE官网注射用卡瑞利珠单抗是恒瑞医药研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。自2019年在中国获批上市以来，该产品已先后有霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、二线及以上鼻咽癌、一线鼻咽癌等多个适应症获批。苹果酸法米替尼胶囊是恒瑞医药研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属于多靶点抗血管生成靶向药。该产品对多种受体酪氨酸激酶如c-Kit、KDR、PDGFR、VEGFR3、Flt1、Ret、Flt3、c-Src、FGFR2、FGFR3和PDGFRα等有很好的抑制活性。目前，恒瑞医药正在开展法米替尼针对晚期实体肿瘤、鼻咽癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、神经内分泌瘤、肾透明细胞癌、结直肠癌等多个适应症的不同阶段临床研究。临床前研究结果提示，卡瑞利珠单抗联合法米替尼具有协同增效作用。恒瑞医药曾在新闻稿中表示，基于该联合疗法治疗晚期实体肿瘤的开放、多队列、多中心2期临床研究的初步数据，卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼有望进一步提高PD-L1表达阳性的复发或转移性NSCLC一线治疗的疗效。目前，恒瑞医药正在开展多项该联合疗法的临床试验，其中包括一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或转移性NSCLC的随机、开放、对照、多中心的3期临床研究。尽管PD-(L)1检查点抑制剂彻底改变了NSCLC的治疗模式，并为特定亚型的晚期NSCLC患者带来了持久的获益。但对于PD-L1表达阳性的初治患者，抗PD-(L)1单药或与抗CTLA-4抗体联合使用的获益仍相对有限，因此，在当前免疫治疗有效的基础上，如何进一步提高免疫治疗疗效，扩大免疫治疗获益人群，并实现驱动基因阴性NSCLC的无化疗，存在重要的未满足临床需求。研究表明，抗血管生成药物联合抗PD-1/PD-L1抗体能够产生协同增效作用。目前，国际上多项抗血管生成药物联合抗PD-1/PD-L1抗体一线治疗NSCLC的3期临床研究正在进行中。希望这些联合疗法也在临床研究中进展顺利，早日为更多NSCLC患者带来新的治疗选择。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 20， 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2]恒瑞创新药卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗非小细胞肺癌III期临床获批. Retrieved Oct 26， 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/8nKDkgndlDmeUFxGgNPWlw本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。