CD7 x CD19

近期，来自清华大学的李冠乔等在TOP刊物Nature Review Drug Discovery上，以“Chinese innovative drug R&D trends in 2024”为题发表了一篇有关于中国新药研发趋势的文章，引起广泛关注。 由于中国企业对创新药物的日益重视，2023年中国批准了30种新药，占中国批准新药总数的37%。为了描述近年来中国药物研发的变化，作者总结了目前国内创新药物的管线，并与作者从2021年报道的数据进行了比较（Nat.Rev.drug Discov.21553-554；2022）。 总体趋势 与2021年7月相比，截止到2024年1月1日中国企业正在研发的创新产品数量几乎翻了一番，从2251件增加到4391件（图1和图S1）。原创（first-in-class，FIC）药物（100%；从418到836）和快速跟随（fast-follower，FF）药物（123%；从473到1053）的增长率高于me-too药物（95%；从923到1803）。 图1| 2021年和2024年中国试验药物管线统计图（按创新水平和产品类型分类） 具有新靶点或新作用机制（MoAs）的药物根据其是否在全球范围内具有领先的临床开发地位，分别被定义为原创（FIC）药物或快速跟随（ fast-follower）药物。与已经批准的药物类别具有相同靶点和相似作用机制的药物也被认为是me-too药物。构成固定剂量组合（FDC）一部分的药物被分配到一个FDC组，那些缺乏足够信息进行分类的药物被归入“not available”组。根据产品类型，这些药物还分为五大类：小分子、单克隆抗体、重组蛋白、疫苗和下一代药物（包括细胞疗法、基因疗法、基于核酸的药物和疫苗、抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性/多特异性抗体、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和溶瘤病毒），不属于这些类别的药物分为“其他”组。 图S1: 2021年和2024年中国在研药物研发管线的开发状态 在2024年的836种FIC药物中，249种在2021年被列为FIC，其中大多数（477种）最近才进入临床开发阶段。有趣的是，有60个候选药物从2021年的FF状态发展到2024年的FIC，这表明他们的发展速度赶上或者超过了全球同行。例如，针对EGFR和HER3的双特异性抗体izalontamab，在2024年是III期FIC产品，在2021年是I期FF产品。与此同时，2021年的19种FIC产品和73种FF产品在2024年被重新归类为me-too产品，突显了激烈的全球竞争。 药物类型的趋势 在不同药物类别中（图1），下一代候选药物增长最快，从613增长到1709（179%）；下一代候选药物包括细胞疗法、基因疗法、双特异性或多特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、基于核酸的产品等。这使得下一代产品的比例从2021年的27%上升到2024年的39%，超过了小分子药物。下一代产品现在占FF管线（从35%上升到53%）和FIC管线（从52%上升到62%）的比例已经过半。 在下一代药物类别中，细胞疗法尽管自2021年以来其比例略有下降（从66%降至62%），但继续占据主导地位（图1）。双特异性或多特异性抗体和ADC则排在第二和第三位。核酸产品则增长最快，从24种增加到108种。 新兴技术平台的应用因治疗领域而异，肿瘤学在采用新技术平台方面处于领先地位（图S2）。但，小分子在内分泌/代谢疾病、神经病学和胃肠道疾病等领域仍占主导地位。在下一代药物中（图S3），细胞疗法已从肿瘤学扩展到免疫疾病等领域；例如，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法对狼疮等疾病显示出希望。此外，在新冠肺炎方面应用成功后，基于核酸的疫苗在传染病方面的地位显著提高；基因治疗药物在眼科适应症中增长了六倍，反映了其治疗遗传性眼科疾病的潜力。 图S2: 不同治疗领域的在研药物 这些药物分为五大类：下一代药物（下一代）、小分子、单克隆抗体、重组蛋白和疫苗 图S3: 不同治疗领域的下一代在研药物 下一代药物分为八大类（细胞疗法、双特异性或多特异性抗体（Abs）、抗体-药物偶联物（ADC）、基因疗法、溶瘤病毒、核酸、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和基于核酸的疫苗）。那些不符合这些类别的药物被归入“其他下一代药物”组 新靶标和靶标组合 纵观靶标整体情况，2024年在研靶标达到670个，较2021的375个增加了295个新靶标：其中包括220个肿瘤靶标、349个非肿瘤靶标和101个两者都可治疗的靶标。此外，新技术的应用增加了多靶标组合的数量，从2021年的207个增加到2024年的454个。 对2021年和2024年十大肿瘤学靶标的分析（图S4）显示，有7个靶标一直都是热门靶标，CD19和HER2一直占据前两把交椅。 图S4：2021和2024年肿瘤和非肿瘤领域研发热门靶标TOP10 与大多数靶向CD19的产品是细胞疗法不同，靶向HER2的候选药物来源于各种技术平台。这导致HER2在FIC目标中排名最高（图2）；CLDN18.2、CD7和CD276（B7-H3）等靶标的排名也相对靠前，这主要得益于细胞疗法和ADC等下一代技术对这些靶标的关注。 图2|2024年中国试验药物管道中肿瘤学和非肿瘤学药物的前五大靶标 与多个靶点结合的试剂用“/”符号表示（如CD19/CD22）。Ab，抗体；RV，狂犬病毒；HPV、人乳头瘤病毒。 对于非肿瘤性疾病，靶向SARS-CoV-2相关靶点的候选药物不断扩大，对其他传染病的关注度也在提高。5个与传染病相关的新靶标已进入前十名（图S4），包括狂犬病毒、人乳头瘤病毒、肺炎链球菌、水痘带状疱疹病毒和流感病毒。 胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）的热度仅次于SARS-CoV-2相关靶点。靶向GLP1R药物在糖尿病、减肥和心血管保护方面具有潜在应用。靶向GLP1R的药物以及胃抑制多肽受体（GIPR）或胰高血糖素受体（GCGR）等靶标在一代药物开发方面显示出前景。33种GLP1R激动剂和21种双靶点激动剂中的三种产品已提交新药申请，包括全球领先的GLP1R/GCGR激动剂马度他肽，以及在中国发现的两种长效GLP1R激动药PB-119和苏泊鲁肽。 对全球药物研发管线的贡献 国产药物继续进入全球管线，自2021年7月以来，已有8种中国创新药物进入海外市场，其中7种已授权给国际合作伙伴。在2024年的研发管线中，465个中国开发的候选药物在中国和国外都处于相同的开发阶段，这表明研发工作有同步进行的趋势。此外，2024年的管线包括101种许可产品，比之前的43种产品增加了135%（图S5）。值得注意的是，这些FIC产品的比例从16%增加到28%，包括7种双特异性或多特异性抗体、4种ADC、4种CAR T细胞疗法和1种TCR T细胞疗法。 图s5: 引进和出海药物统计 最后，自2021年7月以来进入临床开发的2623种产品中，me-too药物的比例由50%降至35%，这表明具有更高临床价值潜力的药物创新在增加。我们相信，随着新技术的进步和对满足临床需求的关注度的提高，中国的研发工作有望引领创新疗法的开创性进展。 文献：DOI: 10.1038/d41573-024-00120-5 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

导读：脂质纳米颗粒 （LNP）是当前最先进的非病毒递送载体，已成功应用于商业化的RNA疫苗/药物品种，在临床阶段药物中也广泛使用。 脾脏和淋巴结这类的次级淋巴器官（SLO）在启动适应性免疫中起关键作用。将mRNA特异性递送至淋巴器官的免疫系统，是mRNA免疫疗法的首要步骤，对于癌症、自身免疫性疾病和体内细胞疗法的意义非凡。 本期文章菌菌汇总了淋巴器官靶向LNP的开发进展，包括脾脏靶向LNP、T细胞靶向LNP和淋巴结靶向LNP。 01 脾脏靶向LNP 脾脏的重要性在于其内部存在多种免疫细胞，如T细胞和B细胞，因此是癌症治疗、病毒感染、炎症和自身免疫性疾病的重要靶点。脾脏靶向LNP-mRNA适用于治疗非霍奇金 B 细胞淋巴瘤和其他免疫疾病。 2020年，得克萨斯大学西南医学中心Daniel J. Siegwart团队在Nature Nanotechnol（影响因子38.1）提出了一种选择性器官靶向（SORT） LNP平台。他们在常规的四组分LNP中添加一种 阴离子SORT 分子（如14PA、18BMP、18PA），能够实现mRNA的脾脏靶向递送。 以荧光素酶作为报告基因mRNA开展了小鼠试验，结果显示，当18PA 占比为10-40%时，SORT LNP 选择性地递送至脾脏，在任何其他器官中都没有荧光素酶表达。脾脏特异性 SORT LNP （30% 18PA） 转染了 ~12% 的B 细胞、~10% 的T 细胞和 ~20% 的巨噬细胞。此外，研究人员利用18PA SORT LNP共递送Cas9 mRNA和sgRNA（靶向PTEN）的，实现了脾脏中PTEN的特异性编辑。 随后，他们还评估了SORT LNP转染CD8+ T细胞的能力，并验证了SORT LNP介导的原位 CAR T疗法的有效性。利用脾脏特异性SORT LNP递送CAR mRNA，能够原位产生CAR T细胞，并显著提高侵袭性较低的 B 细胞淋巴瘤小鼠的总体存活率。 图示 掺入阴离子脂质的脾脏靶向SORT LNP Siegwart团队同样尝试利用多尾可电离磷脂 （iPhos）替换辅助脂质，实现mRNA-LNP的脾脏靶向。 他们筛选得到的脾脏选择性 10A1P16-MDOA iPLNPs 转染了 约30% 的巨噬细胞和 6% 的 B 细胞。这一脾脏特异性LNP的脂质组分包括iPhos（10A1P16）与辅助脂质（MDOA、胆固醇和DMG-PEG2000，摩尔比为25:30:30:1。 图示 脾脏靶向的iPLNP平台 使用阴离子替代辅助脂质改变mRNA的趋向性，也是一种脾脏靶向的四组分LNP开发策略。例如，用磷脂酰丝氨酸（PS）代替磷脂酰丝氨酸，能够使肝脏与脾脏的蛋白表达比由8:1变为1:3。 02 T细胞靶向LNP T细胞是脾脏的重要细胞群，是体外细胞疗法的关键靶点。因此，T细胞靶向的LNP开发也是热点研究方向之一，多项研究发表了基于mRNA-LNP的原位CAR T疗法的概念验证试验。 第一种策略为筛选新型LNP配方。宾大团队通过DoE方法，筛选得到一种最佳的B10 LNP制剂，能够在T细胞中诱导CAR表达，且具有较低的细胞毒性和有效的癌细胞杀伤能力。也有研究使用咪唑衍生的LNP作为Cre mRNA的递送载体，在小鼠CD8+ T淋巴细胞中实现了8.2%的基因重组。 第二种策略为抗体偶联LNP（Ab-LNP），这也是诺奖得主Weissman与宾大Mitchell团队目前的主攻方向之一。通过将针对T细胞标志物（CD4、CD3、CD5和CD7等）的抗体偶联至LNP表面，就能够将mRNA特异性递送至T细胞。 通过定制化的CAR mRNA，如肿瘤杀伤分子CD19、心衰标志物成纤维细胞活化蛋白（FAP）等，原位CAR-T平台有望应用于各种疾病的治疗。 图示 抗体偶联LNP(Ab-LNP)靶向递送平台 03 淋巴结靶向LNP 将mRNA递送到淋巴结，对调节免疫细胞治疗疾病具有重要意义。 塔夫茨大学与中山大学孙逸仙纪念医院合作发表了一种淋巴结靶向的LNP（113-O12B）与ALC-0315的肝脏趋向性不同，113-O12B显示出在淋巴结的表达增加。通过113-O12B LNP递送肿瘤抗原mRNA（皮下给药），在肿瘤模型中观察到显著的肿瘤抑制作用。 图示 淋巴结靶向LNP平台 04 总结 本篇文章汇总了淋巴器官靶向LNP的开发进展，包括脾脏靶向LNP、T细胞靶向LNP和淋巴结靶向LNP，这一主题的深入研究有望克服mRNA免疫疗法、mRNA介导的原位CAR-T疗法的开发难题。 mRNA-LNP的肝外递送是目前的研究热点，以充分释放mRNA-LNP的治疗潜力。 参考文献  [1] Song D, Zhao Y, Wang Z, Xu Q. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Sep 5:e2401445. doi: 10.1002/adma.202401445. [2] Cheng Q, Wei T, Farbiak L, Johnson LT, Dilliard SA, Siegwart DJ. Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Nanotechnol. 2020 Apr;15(4):313-320. doi: 10.1038/s41565-020-0669-6. [3] Liu S, Cheng Q, Wei T, Yu X, Johnson LT, Farbiak L, Siegwart DJ. Membrane-destabilizing ionizable phospholipids for organ-selective mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Mater. 2021 May;20(5):701-710. doi: 10.1038/s41563-020-00886-0. [4] Álvarez-Benedicto E, Tian Z, Chatterjee S, Orlando D, Kim M, Guerrero ED, Wang X, Siegwart DJ. Spleen SORT LNP Generated in situ CAR T Cells Extend Survival in a Mouse Model of Lymphoreplete B Cell Lymphoma. Angew Chem Int Ed Engl. 2023 Oct 26;62(44):e202310395. doi: 10.1002/anie.202310395. [5] Chen J, Ye Z, Huang C, Qiu M, Song D, Li Y, Xu Q. Lipid nanoparticle-mediated lymph node-targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 23;119(34):e2207841119. doi: 10.1073/pnas.2207841119. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队报道 今日（9月26日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，合源生物纳基奥仑赛注射液新适应症上市申请获得受理。纳基奥仑赛为一款靶向CD19嵌合抗原受体自体T（CD19 CAR-T）细胞注射液。根据合源生物官网研发管线推测，本次申报上市的适应症可能是复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。针对该适应症，纳基奥仑赛注射液正处于关键性2/3期临床研究阶段。 截图来源：CDE官网 纳基奥仑赛注射液（CNCT19）是靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品。根据合源生物公开资料，纳基奥仑赛注射液先后获得CDE三项新药临床试验许可（IND），用于治疗成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病、治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和治疗儿童和青少年复发或难治B细胞型急性淋巴细胞白血病。 2023年11月，NMPA宣布通过优先审评审批程序附条件批准纳基奥仑赛注射液上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。 值得一提的是，今年6月，合源生物在欧洲血液学协会年会（2024 EHA）以壁报形式公布了纳基奥仑赛注射液治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的1期临床试验长期随访结果。该研究纳入至少接受过二线系统性治疗或自体造血干细胞移植术后复发的r/r-LBCL患者。截至2022年11月01日，本研究已完成。中位随访时间24.1个月，客观缓解率（ORR）为66.7%，完全缓解率（CR）为55.6%，中位持续缓解时间（DOR）和总生存期（OS）尚未到达，2年的无疾病进展率（PFS）和总生存率（OS）分别为33.3%和66.7%。研究人员认为，纳基奥仑赛注射液在复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。 B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是起源于B淋巴细胞的恶性淋巴系统肿瘤，主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等。其中，DLBCL为具有高度异质性的侵袭性肿瘤，恶性程度高、疾病进展快、死亡率较高，严重危及患者生命。复发/难治性DLBCL的治疗仍是临床面临的严峻挑战。 截图来源：合源生物官网 根据合源生物官网研发管线资料，除了纳基奥仑赛，该公司还有数十款CAR-T细胞疗法正在研发中，靶点包括CD19/CD22、BCMA、CLL1、CD7等，适应症涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和非肿瘤疾病。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心官网.Retrieved  Sep 26 , 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2] 合源生物官网. From http://www.juventas.cn/category.php?id=8.  本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。