更新于：2024-11-01

MEF2D

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

MEF2D、myocyte enhancer factor 2D、Myocyte-specific enhancer factor 2D

简介

Transcriptional activator which binds specifically to the MEF2 element, 5'-YTA[AT](4)TAR-3', found in numerous muscle-specific, growth factor- and stress-induced genes. Mediates cellular functions not only in skeletal and cardiac muscle development, but also in neuronal differentiation and survival. Plays diverse roles in the control of cell growth, survival and apoptosis via p38 MAPK signaling in muscle-specific and/or growth factor-related transcription. Plays a critical role in the regulation of neuronal apoptosis (By similarity).

关联

项与 MEF2D 相关的药物

T-006

靶点

MEF2D

作用机制

MEF2D 激动剂

在研机构

广州喜鹊医药有限公司

原研机构

广州喜鹊医药有限公司

在研适应症

帕金森病

非在研适应症-

最高研发阶段临床申请

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 MEF2D 相关的临床结果

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100 项与 MEF2D 相关的转化医学

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0 项与 MEF2D 相关的专利（医药）

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452

项与 MEF2D 相关的文献（医药）

2025-01-01·Colloids and Surfaces B: Biointerfaces

Co-delivery of SN38 and MEF2D-siRNA via tLyp-1-modified liposomes reverses PD-L1 expression induced by STING activation in hepatocellular carcinoma

Article

作者: Shen, Yuqing ; Aihaiti, Ailifeire ; Du, Jiawei ; Shao, Yong ; Que, Ziting ; Miao, Fengqin ; Zhang, Ying ; Chen, Xin ; Zhang, Zhiwei ; Zhai, Mengyan ; Zhang, Jianqiong

Hepatocellular carcinoma (HCC) exhibits an immunosuppressive tumor microenvironment, leading to a low objective response rate when immune checkpoint inhibitors (ICIs) are utilized. The cGAS-STING pathway demonstrates a powerful immune stimulatory effect, nevertheless, activation of this pathway triggers an upregulation of PD-L1, which inhibits the anti-tumor function of immune cells. The present study discovered that knockdown of MEF2D by a siRNA in H22 cells decreases the expression of PD-L1. Subsequently, tLyp-1-modified liposomes were developed for the delivery of SN38 and MEF2D-siRNA. The outcomes indicated that the modification of tLyp-1 could enhance the uptake of liposomes by tumor cells. tLip/siMEF2D/SN38 liposomes can effectively knockdown the expression of MEF2D in HCC cells and reduce the expression of PD-L1 in vitro and in vivo, thereby enhancing proliferation inhibition and apoptosis induction, and effectively suppressing the growth of tumors. SN38 treatment elevated the expression of p-TBK1 and p-IRF3 in tumor tissue, signifying the activation of the cGAS-STING pathway and facilitating the maturation of dendritic cells in vitro and in vivo. At the same time, the co-delivery of MEF2D-siRNA reduced the expression of PD-L1, thereby decreasing the quantity of M2 macrophages and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in tumors, increasing the number of CD4+ T cells within the tumor, and strengthening the anti-tumor immune efficacy. In conclusion, our results suggest that tLyP-1 modified, SN38- and MEF2D siRNA-loaded liposomes have the potential for the treatment of HCC and optimize the immunotherapy of HCC via STING activation.

2024-10-01·Annals of Hematology

Genetic and clinical characteristics of acute B-cell lymphoblastic leukemia with MEF2D fusions and report of two novel MEF2D rearrangements

Article

作者: Cai, Wen-Zhi ; Cao, Han-Yu ; Xue, Sheng-Li ; Dai, Hai-Ping ; Huang, Yuan-Hong ; Qiu, Qiao-Cheng ; Li, Hui-Ying ; Xu, Yang ; Li, Zheng-

The MEF2D rearrangement is a recurrent chromosomal abnormality detected in approximately 2.4-5.3% of patients with acute B-cell lymphoblastic leukemia (B-ALL). Currently, MEF2D-rearranged B-ALL is not classified as an independent subtype in the WHO classification. Consequently, the clinical significance of MEF2D rearrangement in B-ALL remains largely unexplored. In this study, we retrospectively screened 260 B-ALL patients with RNA sequencing data collected between November 2018 and December 2022. Among these, 10 patients were identified with MEF2D rearrangements (4 with MEF2D::HNRNPUL1, 3 with MEF2D::BCL9, 1 with MEF2D::ARID1B, 1 with MEF2D::DAZAP1 and 1 with MEF2D::HNRNPM). Notably, HNRNPM and ARID1B are reported as MEF2D fusion partners for the first time. The patient with the MEF2D::HNRNPM fusion was resistant to chemotherapy and chimeric antigen receptor T-cell therapy and relapsed early after allogenic stem cell transplantation. The patient with MEF2D::ARID1B experienced early extramedullary relapse after diagnosis. All 10 patients achieved complete remission after induction chemotherapy. However, 9/10 (90%) of whom experienced relapse. Three of the 9 patients relapsed with aberrant expression of myeloid antigens. The median overall survival of these patients was only 11 months. This small cohort showed a high incidence of early relapse and short survival in patients with MEF2D rearrangements.

2024-06-30·Aging

The crosstalk role of CDKN2A between tumor progression and cuproptosis resistance in colorectal cancer

Article

作者: Yang, Famin ; Zhang, Meng ; Li, Qing ; Bai, Yuxiao ; Cheng, Xifu ; Gao, Dian ; Yu, Qiongfang ; Li, Yuanheng ; Cao, Yuke ; Ji, Jiameng

BACKGROUNDCuproptosis is a type of cell death characterized by excessive copper-lipid reactions in the tricarboxylic acid cycle, resulting in protein toxicity stress and cell death. Although known as a cuproptosis inhibitor through CRISPR-Cas9 screening, the role of cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) in cuproptosis resistance and its connection to tumor development remains unclear.METHODSIn this study, we combined single-cell sequencing, spatial transcriptomics, pathological image analysis, TCGA multi-omics analysis and in vitro experimental validation to comprehensively investigate CDKN2A distribution, expression, epigenetic modification, regulation and genomic features in colorectal cancer cells. We further explored the associations between CDKN2A and cellular pathway, immune infiltration and spatial signal communication.RESULTSOur findings showed an increasing trend in cuproptosis in the trajectory of tumor progression, accompanied by an upward trend of CDKN2A. CDKN2A underwent transcriptional activation by MEF2D and via the SNHG7/miR-133b axis, upregulating glycolysis, copper metabolism and copper ion efflux. CDKN2A likely drives epithelial-mesenchymal transition (EMT) and progression by activating Wnt signaling. CDKN2A is associated with high genomic instability and sensitivity to radiation and chemotherapy. Tumor regions expressing CDKN2A exhibit distinctive SPP1+ tumor-associated macrophage (TAM) infiltration and MMP7 enrichment, along with unique signaling crosstalk with adjacent areas.CONCLUSIONSCDKN2A mediates cuproptosis resistance through regulating glycolysis and copper homeostasis, accompanied by a malignant phenotype and pro-tumor niche. Radiation and chemotherapy are expected to potentially serve as therapeutic approaches for cuproptosis-resistant colorectal cancer with high CDKN2A expression.

项与 MEF2D 相关的新闻（医药）

2024-08-28

·生物探索

Science丨调控II型免疫反应中GATA3的关键因子

引言 II型免疫反应在维持组织稳态和提供保护性免疫反应方面发挥着至关重要的作用，特别是在组织修复、过敏性疾病和抗寄生虫免疫中。II型免疫反应的主要效应细胞包括先天淋巴细胞ILCs和适应性T辅助细胞（Th2细胞），这些细胞的生成和功能依赖于转录因子GATA3。GATA3在ILC2s和Th2细胞中的表达进一步上调，驱动II型免疫反应。然而，GATA3这种关键调控因子的上调机制尚不完全清楚，这限制了对II型免疫反应在健康和疾病中的作用的理解。 GATA3的调控对于维持II型免疫反应的动态平衡至关重要。虽然GATA3被认为是Th2细胞和ILC2s的“主控”调节因子，但它也是所有ILC家族成员和所有T细胞发育所必需的。因此，在未激活的状态下维持适度的GATA3表达，而在需要时上调以支持II型免疫反应，是一个复杂且高度受控的过程。特别是，在应对细菌、病毒和真菌感染时，GATA3需要保持在较低水平，以避免抑制I型和III型免疫反应。来自英国剑桥MRC分子生物学实验室Andrew N. J. McKenzie 团队在Science上发表题为Mef2d potentiates type-2 immune responses and allergic lung inflammation 的文章。本文通过筛选发现Mef2d是II型免疫反应中的关键调控因子，通过抑制Regnase-1的表达，增强了ILC2对IL-33的响应，进而促进GATA3和IL-13的表达。作者使用CRISPR-Cas9筛选技术，通过转基因小鼠模型对GATA3和IL-13的调控因子进行筛选。作者首先将sgRNA文库转导至来源于报告基因小鼠的普通淋巴前体细胞，随后通过流式细胞术对ILC2s的发育和分化进行分析。筛选结果显示，Mef2d是GATA3和IL-13的关键调控因子。进一步的分析验证了Mef2d在ILC2s中的表达与GATA3的上调和IL-13的分泌密切相关。作者通过生成Mef2d缺失小鼠（Il7rCreMef2df/f），研究Mef2d在II型免疫反应中的作用。作者对Mef2d缺失小鼠和对照小鼠进行不同免疫应激处理，如IL-33和Alternaria alternata过敏原的鼻内给药，随后评估肺部ILC2s、Th2细胞及相关免疫细胞的数量和功能。结果显示Mef2d缺失小鼠在IL-33和Alternaria alternata刺激下，表现出显著减少的ILC2s和Th2细胞数量，以及降低的GATA3和IL-13表达水平。此外，Mef2d缺失小鼠的肺部嗜酸性粒细胞和M2巨噬细胞数量也明显减少，显示出其在II型免疫反应中的重要性。为研究Mef2d的具体调控机制，作者进行了RNA-seq和ChIP-seq分析，以比较调控小鼠和Mef2d缺失小鼠ILC2s的基因表达和染色质状态。此外，通过共培养和基因敲除实验，进一步验证Mef2d对Regnase-1的调控作用。RNA-seq和ChIP-seq分析显示，Mef2d通过结合Zc3h12a基因（编码Regnase-1）附近的DNA序列，抑制Regnase-1的表达，从而减少GATA3 mRNA的降解，增强ILC2s对IL-33的响应，增加ST2和IL-13的表达水平。共培养和基因敲除实验进一步验证了这一调控机制。作者评估了不同组织中Mef2d缺失对ILC2表型的影响，特别是在肺、脂肪组织、骨髓和肠道中，通过流式细胞术分析GATA3和ST2的表达水平。结果显示，Mef2d缺失导致肺、脂肪组织和骨髓中的ILC2s表达ST2水平显著降低，而肠道ILC2s受影响较小。这表明Mef2d在不同组织中的作用具有一定的特异性，主要影响依赖ST2的ILC2s。本研究证明了Mef2d是II型免疫反应中的关键调控因子，通过抑制Regnase-1的表达，增强了ILC2对IL-33的响应，进而促进GATA3和IL-13的表达。本研究为进一步理解II型免疫反应的复杂调控机制提供了新的视角，同时也为开发针对过敏性疾病的新型治疗策略奠定了基础。参考文献 http://doi.org/10.1126/science.adl0370 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

基因疗法临床结果免疫疗法

2024-06-06

·梅斯医学

EHA 2024 ：第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）在儿童B细胞急性淋巴细胞白血病精准治疗中的验证与应用

《第五版世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类》（WHO-HAEM5）对若干疾病进行了重新分类或命名，重点关注由基因组改变定义的新兴实体。这一更新不仅涵盖了经典的染色体数目异常或易位，诸如ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1、KMT2A重排及BCR-ABL1，还纳入了以TCF3-HLF、BCR-ABL1样以及ETV6-RUNX1样特征为标志的急性B系淋巴细胞白血病（B-ALL）。此外，WHO-HAEM5还识别了其他基因改变的BALL，包括PAX5变异，DUX4、MEF2D、ZNF384、NUTMI及MYC等基因重排，并将这些归类为独立的疾病实体。不过，如何将这些新颖分类有效地整合进临床风险分层体系仍是一大挑战。近期，2024年欧洲血液学协会（EHA）官网预先发布了一项研究摘要，该研究致力于通过集成基因组分析技术验证WHO-HAEM5分类在B-ALL中的实用性。研究纳入了533名1至15岁、接受统一治疗的B-ALL患者，患者经历四阶段强化治疗后进入96周维持期，并根据风险调整治疗策略。依据入院时的临床特征、传统遗传风险和治疗反应（第8天诱导期及诱导后残留病灶通过流式细胞术测定），患者被划分为标准、中等和高风险三组。初筛包含染色体计数和常见易位的FISH及PCR检测（ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1、KMT2A重排、BCR-ABL1），PCR阴性案例进一步接受靶向RNA和DNA测序。总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）依据既定标准计算，利用Kaplan-Meier法评估WHO基因分类及FCM-MRD对OS和EFS的影响，并通过log-rank检验进行差异显著性检验。评估基因分类的预后相关性，确定对预后有显著预测价值的变量，进而构建了三层基因组学风险模型。结果显示，患者平均年龄为5岁，性别比例为男：女=2：1。大部分患者属于标准NCI风险类别（67.2%），而57.4%被归为ICICLE高风险。诱导期及诱导后FCM-MRD阳性率分别为32.18%和9.84%。BCR-ABL1、PAX5变异、MEF2Dr、DUX4r、PAX5 p.P80R、TCF3-HLF和ZNF384-r的检出率分别为4.5%、4.5%、2.4%、2.3%、0.8%、0.8%和0.6%。BCR-ABL1、BCR-ABL1样和MEF2Dr与较年长患者相关（P<0.001），而MEF2Dr与女性占比更高相关（P=0.038）。BCR-ABL1（P=0.003）和BCR-ABL1样（P=0.005）与白细胞计数偏高有关。BCR-ABL1（48.3%，P=0.02）和BCR-ABL1样（70.8%，P<0.0001）BALL的诱导期MRD阳性率较高。中位随访26.8个月后，2年EFS和OS分别为75.8%和85.1%。基因组学风险较低、中、高的患者2年生存率分别为92.6%、71.0%和50.7%（P<0.0001）。DUX4r与较好的预后相关，而PAX5变异和MEF2Dr则预示较差预后。多变量分析显示，遗传风险分层、初始ICICLE风险和诱导期MRD均可独立预测EFS，遗传风险分层和诱导期MRD阳性也独立影响OS。总之，该研究验证了WHO-HAEM5分类在实际应用中的有效性，并为儿童BALL的风险适应性治疗策略提供了基于WHO-HAEM5的框架基础。参考资料： CLINICAL RELEVANCE AND APPLICABILITY OF THE 5TH (2022) WORLD HEALTH ORGANIZATION CLASSIFICATION OF CHILDHOOD B LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN THE CONTEXT OF MRD-DIRECTED THERAPY.https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/420427/sweta.rajpal.clinical.relevance.and.applicability.of.the.5th.28202229.world.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29189%2Amarker%3D5101%2Afeatured%3D18498 撰文 | 梅斯医学官网编辑 | Swagpp ●大教训！“女大学生怀孕7月被当肾病医治后身亡”影响深远！隐瞒怀孕并乱说末次月经，面对如此患者，如何防止被带偏？医生要有警觉意识 ● 热议！40岁的老主治，我还能跳槽吗？主任：年轻时多学习，不要想着待遇！医生反驳：人已到中年，再不挣钱家庭就完了 ●震撼！绩效工资成了负数，真要倒贴上班啦？医生求助：要不要逃离这样的医院？医生们自己挣的钱却只能分10% ，真的太少啦！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

临床结果临床1期

2023-12-30

·生物探索

Clin Transl Med | 上海交通大学蒙国宇/张浩/胡伟国团队发现DUX4型白血病的新机制和新靶点

急性淋巴细胞白血病为一种常见的恶性血液肿瘤，生物学特征复杂多样且临床异质性较大。受内在遗传学因素以及外在环境因素等影响，导致原始幼稚淋巴细胞在骨髓、脾脏和淋巴结中恶性克隆增生，最终引起肝脾淋巴结肿大，组织浸润，机体出现贫血、出血等症状，并引起一系列的并发症：如中枢神经系统白血病、脓毒血症等。2016 年上海血研所对 172 例白血病患者进行转录组测序，发现了新的DUX4、MEF2D以及ZNF384融合的B-ALL亚型（Liu et al, EBioMedicine, 2016）(图1)。蒙国宇团队依托血研所平台，多年来一直以DUX4融合、MEF2D融合以及ZNF384融合的B-ALL发病机制为研究核心，开展了一系列系统性的研究工作。经过多年的努力，首次从结构生物学角度揭示了致癌融合蛋白IGH::DUX4调控下游靶基因的全新机制（Dong et al, Leukemia, 2018；Dong et al, Leukemia, 2019），以及其驱动的致癌性可变剪接从而诱导白血病发生的分子机制，最终筛选到一系列与预后相关的重要指标，为白血病的临床诊疗提供新方向、新依据（Zhang et al, Cancer Communications, 2021）；在最新的研究中，该团队提出了可以提高可变剪接精准识别的新策略，这将有助于识别疾病发生中的致癌剪接事件（Jiang et al, Briefings in Bioinformatics, 2023）。此外，该团队也系统地研究阐述了MEF2D fusion类型B-ALL的致病机制，主要通过小鼠模型和多学科交叉的技术手段，明确了MEF2D-HNRNPUL1融合蛋白是白血病致癌驱动因素，初步探索了传统化疗药物联合靶向HDAC9抑制剂进行治疗，将有望改善MEF2D融合B-ALL患者临床治疗效果的可能性（Zhang et al, Blood, 2022）（图一)。这些深入研究不仅为阐述白血病的发病机制提供了丰富的数据支持，还为未来开展药物筛选和临床靶向治疗提供了夯实的理论基础。图一. (A) DUX融合、MEF2D融合以及ZNF384融合在急淋中占比；(B) 课题组研究进展轴线图。2023年12月19日，蒙国宇教授团队在《Clinical and Translational Medicine》期刊发表了题为“Transcription factor 12 mediated self-feedback regulatory mechanism is required in DUX4 fusion leukemia”的研究论文，这使得课题组在急性B淋巴细胞白血病的机制研究领域又迈出了新的一步。在此项研究中，蒙国宇团队以IGH::DUX4驱动的急性B淋巴细胞白血病为研究对象，聚焦于转录因子12（TCF12）在此类型白血病发生发展中的关键作用。通过对患者临床样本和白血病细胞系样本的ChIP-seq和RNA-seq数据进行整合分析，并运用多种实验手段，揭示了TCF12与IGH::DUX4的协同作用机制 (图二)。图二. (A) DUX4融合类型B-ALL患者中TCF12存在高表达；(B) 整合ChIP-seq和RNA-seq数据发现TCF12与IGH::DUX4在基因组上存在协作。研究结果显示，IGH::DUX4的靶基因TCF12可能是这一类型白血病的重要辅助因子。IGH::DUX4与TCF12的共表达显著增强了DUX4驱动的转录激活活性。TCF12的敲低和基因敲除显著降低了白血病细胞中IGH::DUX4驱动的靶基因转录激活。在TCF12敲除细胞中，基于AI的结构预测和互作分析发现：TCF12上参与相互作用氨基酸的突变会严重削弱TCF12与IGH::DUX4之间的相互作用和协同转录活性(图三)。值得关注的是，TCF12-IGH::DUX4相互作用界面的破坏，会导致IGH::DUX4驱动的白血病细胞存活受损，并呈现对化疗的敏感性(图4)。这一研究结果揭示了TCF12介导的正向自反馈调控机制在IGH::DUX4白血病中的重要性，为该特定类型的白血病的治疗开辟了新的药物靶点。图三. (A) TCF12敲除后DUX4融合引起的异常转录被抑制；(B) TCF12敲除后药敏实验研究。蒙国宇团队的研究不仅深化了对IGH::DUX4白血病的理解，同时DUX4-TCF12复合物结构也为开发针对此类白血病的特效药提供了理论和实践基础。上海交通大学医学院附属瑞金医院蒙国宇教授、胡伟国教授、复旦大学脑科学转化研究院青年副研究员张浩为论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后李智慧、硕士生姜明昊、博士生王俊飞、硕士生卓芷仪为论文的共同第一作者。该工作得到了上海市科委基础重点项目、国家自然科学基金、“上海市教委高峰临床医学资助项目”、“上海高等学校特聘教授（东方学者）项目”等基金的支持。参考文献:Li Z, Jiang M, Wang J, et al. Transcription factor 12-mediated self-feedback regulatory mechanism is required in DUX4 fusion leukaemia. Clin Transl Med. 2023 Dec;13(12):e1514. doi: 10.1002/ctm2.1514. PMID: 38115701; PMCID: PMC10731121.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~