ANGPTL7

Obesity drug developer Metsera and kidney disease biotech Maze Therapeutics priced their Nasdaq IPOs on Thursday evening. Metsera $MTSR will raise $275 million and Maze $MAZE will raise $140 million in their initial public offerings, according to announcements by the companies Thursday evening. When they begin trading in New York on Friday, the two biotech companies could set the tone for what appears to be a mini-revival of IPOs by drug developers. Behind them are four other startups — Sionna , Odyssey , Aardvark and Aurion — that have also filed to go public. Metsera and Maze both check many of the boxes sought by public market investors: Both have drug candidates already being tested in humans, experienced management teams steering their R&D and business development engines, marquee crossover investor names, near-term clinical readouts, and came into their IPOs with plenty of spare cash. ARCH Venture Partners and Alphabet’s GV are large shareholders in both companies. Metsera’s IPO is being propelled by investors’ interest in obesity, a field that some industry insiders anticipate will become the largest pharmaceutical market in history. The New York-based drug developer, founded by veterans of The Medicines Company, has a Phase 2b-stage GLP-1 receptor agonist called MET-097i , a Phase 1 amylin analog and multiple other drug candidates. Metsera will begin trading at $18 per share, above the $15 to $17 range it marketed to investors earlier this week. It sold 15.27 million shares, against an original plan of 17.18 million. Maze will launch at $16 per share, the midpoint of the range it proposed at the beginning of this week. It floated 8.75 million shares, against the initial plan of 7.8 million shares. Its lead asset is an oral small molecule being investigated in Phase 2 for APOL1 kidney disease. It also has another small molecule in Phase 1 for chronic kidney disease. Maze’s journey has been somewhat unusual. It sold its Pompe disease treatment candidate to Shionogi last year after the FTC blocked a deal with Sanofi . The IPO filing contains details of the Shionogi deal, showing that in addition to a $150 million upfront payment, Shionogi could pay as much as $275 million for clinical and regulatory milestones and up to $330 million if specific sales marks are hit. The Japanese pharma could also pay low double-digit to 20% royalties on net sales. Maze has created several joint ventures, as well. One, ophthalmology-focused Broadwing Bio out-licensed an ANGPTL7 program to an undisclosed biotech in August, according to the financial filing. Contour Therapeutics, a cardiovascular-focused JV with BridgeBio, dissolved in October 2022. Maze also outlicensed a discovery program targeting ATXN2 to Neurocrine last year for $2.5 million upfront and up to $200 million in biobucks, according to the filing.

该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路或对临床AML治疗 中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在Blood上，在线发表了题为The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子ID1对急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）起始与进展的关键作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提供了新的思路和策略。 AML是起源于造血干/祖细胞的恶性疾病。它的特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。AML是常见的成人白血病，高度的异质性影响疾病预后与转归。目前，AML的诊疗随着药物和方法的更新已取得较大进步，但亟需提高对AML发生机制的认识，并开发新的治疗方法。 AML的发生发展往往伴随基因的异常表达。前期研究显示，ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病细胞中显著高表达。白血病细胞中ID1与AKT1发生直接相互作用促进AKT1的磷酸化，进而加速AML1-ETO驱动白血病的起始与进展。ID1在模拟儿童白血病的MLL-AF9驱动的白血病胎肝移植小鼠模型与模拟成人白血病的MLL-AF9驱动的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促进儿童MLL-AF9驱动白血病干细胞的自我更新，抑制成人MLL-AF9驱动白血病的发生。 研究发现，ID1在AML患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达。这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的白血病中更为显著。为了探讨AML骨髓微环境中ID1表达升高的原因，研究分析ChIP-seq发现，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接结合于BMP6的启动子区域。科研人员在AML细胞中敲低BMP6，随后将这些细胞与基质细胞共培养。结果显示，AML细胞中BMP6的低表达显著降低了与之共培养的基质细胞中ID1的表达，表明AML细胞通过分泌BMP6促进基质细胞中ID1的表达。研究通过小鼠移植实验发现，在Id1缺失受体中，AML1-ETO9a和MLL-AF9诱导的AML起始与进展显著延缓，白血病干细胞的自我更新能力出现显著抑制。研究通过体外共培养实验发现，骨髓基质细胞中ID1缺失可显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。 机制上，研究利用定量蛋白组学分析了AML受体小鼠的骨髓液发现，骨髓微环境中Id1调控分泌型糖蛋白Angptl7表达加速了白血病的发生发展。研究表明，ANGPTL7可促进白血病干细胞的自我更新。科研人员向体外共培养系统中添加ANGPTL7重组蛋白发现，ID1缺失引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转；通过向AML受体骨髓腔输注Angptl7重组蛋白发现，Id1缺失引起的AML受体白血病干细胞减少和生存期延缓现象得到明显逆转。 为了进一步探究ID1如何调控ANGPTL7的表达，研究通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现，ID1羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素连接酶，ID1与RNF4相互作用显著抑制RNF4对SP1的泛素化修饰，从而维持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的转录因子，因此AML骨髓微环境中ID1通过抑制RNF4-SP1相互作用促进了ANGPTL7的表达，从而影响AML的发生发展。 该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路或对临床AML治疗具有指导意义。 研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科技创新行动计划和营养与健康所公共技术平台等的支持。上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学附属第六人民医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、大连医科大学附属第二医院和复旦大学附属肿瘤医院的科研人员参与研究。   骨髓微环境中ID1调控AML的分子机制示意图

综上所述，该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，也揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。 急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干/祖细胞的恶性疾病，其特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。AML作为最常见的成人白血病，其高度的异质性影响疾病预后与转归。 目前，AML的诊疗随着药物和方法的不断更新已取得很大进步，但仍有50%的AML患者总生存时间不超过4年，AML细胞的异质性也导致50%的患者出现复发，因此我们急需提高对AML发生机制的认识并开发新的治疗方法。 2023年6月15日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在 Blood 期刊发表了题为：The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment 的研究论文。 该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子ID1对急性髓系白血病（AML）起始与进展的关键作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提供新的思路和策略。 AML的发生发展往往伴随基因的异常表达，该研究团队前期的成果显示ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病细胞中显著高表达。白血病细胞中ID1与AKT1发生直接相互作用促进AKT1的磷酸化，进而加速AML1-ETO驱动白血病的起始与进展。ID1在模拟儿童白血病的MLL-AF9驱动的白血病胎肝移植小鼠模型和模拟成人白血病的MLL-AF9驱动的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促进儿童MLL-AF9驱动白血病干细胞的自我更新，而抑制成人MLL-AF9驱动白血病的发生。 在这项研究中，研究团队发现ID1在AML患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达，这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的白血病中更为显著。 为了研究AML骨髓微环境中ID1表达升高的原因，研究团队进行ChIP-seq分析发现，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接结合于BMP6的启动子区域。研究人员在AML细胞中敲低BMP6，随后将这些细胞与基质细胞进行共培养，实验结果表明AML细胞中BMP6的低表达显著降低与之共培养的基质细胞中ID1的表达，这提示AML细胞通过分泌BMP6促进基质细胞中ID1的表达。研究团队通过小鼠移植实验发现，在Id1缺失受体中，AML1-ETO9a和MLL-AF9诱导的AML起始与进展显著延缓，白血病干细胞的自我更新能力显著抑制。研究人员通过体外共培养实验发现，骨髓基质细胞中ID1缺失能显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。 机制上，研究团队通过对AML受体小鼠的骨髓液进行定量蛋白组学分析发现，骨髓微环境中Id1调控分泌型糖蛋白Angptl7表达加速白血病的发生发展。研究团队发现ANGPTL7能促进白血病干细胞的自我更新。通过向体外共培养系统中添加ANGPTL7重组蛋白，研究团队发现ID1缺失所引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转。通过向AML受体骨髓腔输注Angptl7重组蛋白，研究团队发现Id1缺失所引起的AML受体白血病干细胞减少和生存期延缓现象明显逆转。 为了进一步研究ID1如何调控ANGPTL7的表达，研究团队通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现ID1羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素连接酶，ID1与RNF4相互作用显著抑制RNF4对SP1的泛素化修饰从而维持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的转录因子，因此AML骨髓微环境中ID1通过抑制RNF4-SP1相互作用促进了ANGPTL7的表达，从而影响AML的发生发展。 骨髓微环境中ID1调控AML的分子机制示意图 综上所述，该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，也揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路可能对临床AML治疗具有指导意义。