ANGPTL7

该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路或对临床AML治疗 中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在Blood上，在线发表了题为The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子ID1对急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）起始与进展的关键作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提供了新的思路和策略。 AML是起源于造血干/祖细胞的恶性疾病。它的特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。AML是常见的成人白血病，高度的异质性影响疾病预后与转归。目前，AML的诊疗随着药物和方法的更新已取得较大进步，但亟需提高对AML发生机制的认识，并开发新的治疗方法。 AML的发生发展往往伴随基因的异常表达。前期研究显示，ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病细胞中显著高表达。白血病细胞中ID1与AKT1发生直接相互作用促进AKT1的磷酸化，进而加速AML1-ETO驱动白血病的起始与进展。ID1在模拟儿童白血病的MLL-AF9驱动的白血病胎肝移植小鼠模型与模拟成人白血病的MLL-AF9驱动的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促进儿童MLL-AF9驱动白血病干细胞的自我更新，抑制成人MLL-AF9驱动白血病的发生。 研究发现，ID1在AML患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达。这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的白血病中更为显著。为了探讨AML骨髓微环境中ID1表达升高的原因，研究分析ChIP-seq发现，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接结合于BMP6的启动子区域。科研人员在AML细胞中敲低BMP6，随后将这些细胞与基质细胞共培养。结果显示，AML细胞中BMP6的低表达显著降低了与之共培养的基质细胞中ID1的表达，表明AML细胞通过分泌BMP6促进基质细胞中ID1的表达。研究通过小鼠移植实验发现，在Id1缺失受体中，AML1-ETO9a和MLL-AF9诱导的AML起始与进展显著延缓，白血病干细胞的自我更新能力出现显著抑制。研究通过体外共培养实验发现，骨髓基质细胞中ID1缺失可显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。 机制上，研究利用定量蛋白组学分析了AML受体小鼠的骨髓液发现，骨髓微环境中Id1调控分泌型糖蛋白Angptl7表达加速了白血病的发生发展。研究表明，ANGPTL7可促进白血病干细胞的自我更新。科研人员向体外共培养系统中添加ANGPTL7重组蛋白发现，ID1缺失引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转；通过向AML受体骨髓腔输注Angptl7重组蛋白发现，Id1缺失引起的AML受体白血病干细胞减少和生存期延缓现象得到明显逆转。 为了进一步探究ID1如何调控ANGPTL7的表达，研究通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现，ID1羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素连接酶，ID1与RNF4相互作用显著抑制RNF4对SP1的泛素化修饰，从而维持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的转录因子，因此AML骨髓微环境中ID1通过抑制RNF4-SP1相互作用促进了ANGPTL7的表达，从而影响AML的发生发展。 该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路或对临床AML治疗具有指导意义。 研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科技创新行动计划和营养与健康所公共技术平台等的支持。上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学附属第六人民医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、大连医科大学附属第二医院和复旦大学附属肿瘤医院的科研人员参与研究。   骨髓微环境中ID1调控AML的分子机制示意图

综上所述，该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，也揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。 急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干/祖细胞的恶性疾病，其特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。AML作为最常见的成人白血病，其高度的异质性影响疾病预后与转归。 目前，AML的诊疗随着药物和方法的不断更新已取得很大进步，但仍有50%的AML患者总生存时间不超过4年，AML细胞的异质性也导致50%的患者出现复发，因此我们急需提高对AML发生机制的认识并开发新的治疗方法。 2023年6月15日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在 Blood 期刊发表了题为：The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment 的研究论文。 该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子ID1对急性髓系白血病（AML）起始与进展的关键作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提供新的思路和策略。 AML的发生发展往往伴随基因的异常表达，该研究团队前期的成果显示ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病细胞中显著高表达。白血病细胞中ID1与AKT1发生直接相互作用促进AKT1的磷酸化，进而加速AML1-ETO驱动白血病的起始与进展。ID1在模拟儿童白血病的MLL-AF9驱动的白血病胎肝移植小鼠模型和模拟成人白血病的MLL-AF9驱动的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促进儿童MLL-AF9驱动白血病干细胞的自我更新，而抑制成人MLL-AF9驱动白血病的发生。 在这项研究中，研究团队发现ID1在AML患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达，这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的白血病中更为显著。 为了研究AML骨髓微环境中ID1表达升高的原因，研究团队进行ChIP-seq分析发现，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接结合于BMP6的启动子区域。研究人员在AML细胞中敲低BMP6，随后将这些细胞与基质细胞进行共培养，实验结果表明AML细胞中BMP6的低表达显著降低与之共培养的基质细胞中ID1的表达，这提示AML细胞通过分泌BMP6促进基质细胞中ID1的表达。研究团队通过小鼠移植实验发现，在Id1缺失受体中，AML1-ETO9a和MLL-AF9诱导的AML起始与进展显著延缓，白血病干细胞的自我更新能力显著抑制。研究人员通过体外共培养实验发现，骨髓基质细胞中ID1缺失能显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。 机制上，研究团队通过对AML受体小鼠的骨髓液进行定量蛋白组学分析发现，骨髓微环境中Id1调控分泌型糖蛋白Angptl7表达加速白血病的发生发展。研究团队发现ANGPTL7能促进白血病干细胞的自我更新。通过向体外共培养系统中添加ANGPTL7重组蛋白，研究团队发现ID1缺失所引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转。通过向AML受体骨髓腔输注Angptl7重组蛋白，研究团队发现Id1缺失所引起的AML受体白血病干细胞减少和生存期延缓现象明显逆转。 为了进一步研究ID1如何调控ANGPTL7的表达，研究团队通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现ID1羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素连接酶，ID1与RNF4相互作用显著抑制RNF4对SP1的泛素化修饰从而维持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的转录因子，因此AML骨髓微环境中ID1通过抑制RNF4-SP1相互作用促进了ANGPTL7的表达，从而影响AML的发生发展。 骨髓微环境中ID1调控AML的分子机制示意图 综上所述，该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，也揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路可能对临床AML治疗具有指导意义。

在一项新的研究中，来自美国弗雷德-哈钦森癌症中心的研究人员在大鼠身上发现肿瘤的坏死核心（necrotic core）含有似乎能促进癌症转移---肿瘤细胞在整个身体内播种---的因子。 在一项新的研究中，来自美国弗雷德-哈钦森癌症中心的研究人员在大鼠身上发现肿瘤的坏死核心（necrotic core）含有似乎能促进癌症转移---肿瘤细胞在整个身体内播种---的因子。他们希望他们的研究结果能让人们更好地了解如何治愈转移性癌症，目前这些转移性癌症是可以治疗但无法治愈的。相关研究结果于2023年2月28日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Metastasis from the tumor interior and necrotic core formation are regulated by breast cancer-derived angiopoietin-like 7”。论文通讯作者为弗雷德-哈钦森癌症中心的Kevin J. Cheung博士。 论文第一作者、Cheung实验室研究生Ami Yamamoto说，“肿瘤坏死核心是一个相当普遍的现象，但是直到最近它们才与癌症转移联系起来。我们的研究将其他人的观察结果汇总到乳腺癌转移的具体环境中。我们的研究显示了坏死、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）和癌症转移之间的联系。” 什么死亡区（dead zone） 肿瘤坏死核心是指肿瘤由内而外在死亡，它们为癌症的扩散提供了一个完美的环境。Yamamoto说，“肿瘤的死亡区有渗漏的血管、缺氧或低氧水平和免疫细胞的招募，其中一些已被证明有助于癌细胞的扩散。我们认为正在发生的是，坏死核心大部分是一个死亡区，但它也有一些存活的肿瘤细胞，帮助癌症在体内扩散。” 外科医生、病理学家、放射科医生、临床医生和科学家们在他们的研究工作中经常遇到坏死核心，它们通常不是一个好迹象。 Cheung说，“坏死是在快速生长的侵袭性肿瘤中看到的一种临床表现。当我们在患者的活组织中看到它时，这意味着这是危险的肿瘤，需要积极治疗。”Cheung说，但坏死并不是只见于大型的晚期肿瘤。它也可能发生在肿瘤早期和小肿瘤中。 一种与坏死和癌症扩散有关的蛋白 这些作者开发了一种新的乳腺癌转移大鼠模型来研究肿瘤的坏死核心。在几周内，Yamamoto先生跟踪了循环肿瘤细胞（CTC）的进展情况，这是衡量癌细胞是否逃到血液中扩散到整个身体的一个指标。他们在检查的前两个时间点（13天和17天后）没有发现CTC，但到了第四个时间点（27天），情况发生了变化。Yamamoto说，“突然间，我们发现了数以百计的CTC。”她将癌细胞的增加与原发性肿瘤出现大面积中心坏死的时间联系起来。 进一步的研究显示，在肿瘤的坏死区和非坏死区之间的基因表达有明显的差异。Yamamoto说，“我们发现，一个编码分泌蛋白血管生成素样7（angiopoietin-like 7, Angptl7）的基因是肿瘤坏死区和坏死区旁边区域最丰富的肿瘤衍生基因。” 这些作者发现蛋白Angptl7重塑了肿瘤微环境，以某种方式促进肿瘤细胞生长超过其营养限制，发生坏死并开始扩散到身体的其他部位。Cheung说，“这令人吃惊。我们认为坏死是完全不受控制的，不是你能控制的。” Yamamoto随后做了实验，看看控制这种蛋白将如何影响坏死。Yamamoto说，“当我们抑制这种蛋白在肿瘤中的表达时，坏死的肿瘤面积急剧减少。抑制Angptl7也将CTC减少到几乎为零，并减少远处转移和扩张的大血管。” Yamamoto说，他们的研究不仅显示Angptl7调节了原发性肿瘤中心坏死的发展，而且还调节了扩张血管的发展，这可能有助于CTC的扩散和转移。 一种潜在的新治疗靶标 除了对如此重要的坏死机制感到惊讶之外，这些发现还揭示了为患者提供新的靶向治疗的潜力。她说，“我们的最终目标是开发一种针对Angptl7的治疗性抗体，防止或减少转移性乳腺癌患者体内的癌症转移。” 为此，这些作者提出了200多种抗Angptl7的候选抗体，但需要对所有这些抗体进行筛选，看看哪些抗体能最好地阻断它的功能。Cheung说，他和他的团队还想分析大型患者队列的数据，以更好地了解肿瘤中的坏死和转移扩散的风险之间的作用。他说，“一些患者的血液中有坏死标志物的证据。这表明这不仅在临床前模型中，而且在患者身上都有可能发生。” Cheung和Yamamoto还想深入研究仍未解答的问题。Cheung说，“在我们开始这项研究之前，我们可能认为坏死的核心是肿瘤中最不有趣的部分。我们如今相信肿瘤内部是一个真正有趣的地方，可以研究转移性癌症的来源。那里有更多的癌症生物学知识在等待着我们。” （生物谷 Bioon.com） 参考资料： Ami Yamamoto et al. Metastasis from the tumor interior and necrotic core formation are regulated by breast cancer-derived angiopoietin-like 7. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2214888120.