CD10

2024医美与器械创新前沿华西论坛，与您共探药企转型之道，解锁消费医疗市场新机遇。10月12日，成都等您来！ 作为全球营收top5的常客，诺华这家地道的北欧企业在北美市场却很长时间里拼不过那些本土选手。不过，医疗gdp占比高达17%的美国生物医药市场或多或少仍是全球的一个风向标，谁抓住了它，谁就能继续引领医药行业的未来。 或许是基于此，2022年，诺华的全球ceo 在一次投资交流会上正式提出了要“重回美国市场前五”的目标。 为此，诺华在最新一轮的组织架构大变动时，单独成立了一个美国创新药部门。 借助组织架构上的大开大合，来寻找新的增长。这是欧美的大企业喜欢干的事情，但管理上的精细化终究解决的只是效率问题。 回到行业层面，在错过IO和ADC两大划时代的品类后，诺华依靠其从各种自我创造的细分赛道里，比如核药、CGT、小核酸以及肾病药物等，能否去拿到自己想要的。 虽然在过去半年里，靠着诺欣妥在专利到期前的突然发力，以及核药产能到位，诺华一度上调了2024年的年度收入预期，但是未来三年在诺欣妥+可善挺这两大重磅药专利悬崖之下，靠上述这些后继品种能否弥补这近百亿美元的缺口，是一个问题。 1 均衡的背后：求稳or保守？ 在2023年，虽然超过50亿美元收入的产品只有诺欣妥一个，但不妨碍诺华和其它几家手握百亿、两百亿大单品的企业平起平坐。这得益于诺华的“均衡增长”型策略。 诺华有五大治疗领域，心血管、自免、CNS、实体瘤和血液学。然而，五大核心领域之外的产品贡献占比却超过了25%，代表品种比如雷珠单抗和芬戈莫德。这跟多数押注某一两个治疗领域和技术平台的企业有很大的不同，并不是所有企业都能做到“多元化”。 包括诺华提出的“重回美国前五”策略，一定程度上也能体现诺华的这种“均衡”——少有头部跨国企业在美国这块最雄厚的市场收入占比低于50%。 2023年制药公司美国营收TOP10 来源：statista 在并购策略上面，诺华首席执行官Narasimhan也再三在公开场合表示，只对50亿美元以下的项目感兴趣，并且，BD更多是为了弥补现有的核心治疗领域，而非切入新赛道。 均衡的背后是“不把鸡蛋放在同一个篮子”。 诺华很少选择把所有资源放在一个治疗领域或者技术平台，小分子、大分子、各种细胞&基因疗法全面开花。拥有广泛的管线，是其标签，但无论是在上市前&上市后的临床拓展，还是商业化投入上，很少会看到诺华在某一两个产品上做过得多的文章。 相比其它MNC企业则明显的多，比如礼来的CNS和内分泌、赛诺菲的自免、罗氏和默沙东的IO......诺华选择的是放弃“上等马”，用自身的运营和研发&临床实力实力培育大量的“中等马”，然后靠着数量取胜。 这种策略的好处是既不会错过每一个风口，又不会因为某一两个核心领域/技术的周期突然变化带来公司营收的大起大落。 比如，这两年所有人都在观望靠K药崛起的默沙东，在2028年专利过期之后，该如何继续维持当前地位，靠着IO+ADC的策略能否延续此前在肿瘤领域的统治力。但诺华几乎不会有这种“靠什么驱动”上的担忧。 某种程度上，这份“稳定”也是诺华这家公司常年能居于TOP5的原因之一。 然而，挑战也很明显。 分散的产品面临专利到期仍然是问题。这之间的区别是，默沙东需要为一个200亿的单品考虑，诺华要为10个20亿的单品考虑。 但如果要为这种“中等马”策略找补，还有一点就是峰值销售不太高的品种在专利到期之后，面临的跟随者竞争压力会小很多。因为天花板低，涌入者不多，而原研企业在这个领域里的深厚积累是后来者所要面临的竞争压力。 一个典型代表就是雷珠单抗。 这是一个在四年前就到期的品种，但直到如今，因为眼科领域缺少革命性的新疗法，加之竞争者不多，这款产品每年仍能为诺华贡献一个固定的收入。 诺华的这种求稳的均衡策略算不上保守，它其实是另外一种在“数量上的激进”。这对管理层的精力和效率是一种考验。但把事情流程化，然后无限复制，这是北欧人擅长的事情。 此外，这种策略一定程度上能避免公司轻易踏进拥挤的地方。毕竟任何一个领域人一多，内卷就自然而然地起来了。 2 自研VS并购 “自研和并购两条腿走路”，这是几乎所有上岸的公司都会写到章程里的发展策略，但真正践行的制药企业其实不多。尤其是在MNC里。 因为，随着生物医药行业发展越来越成熟，bigpharma和biotech分工愈加明确，大多数公司因为其天量的现金流，以及派生出来巨大信用背后成熟的资本运作手段，俨然化身一支“超级PE”，疯狂的吸纳各种中小型biotech的股权，然后运作、孵化、贡献收入，继而进一步维持这种循环。 自研除了需要承担过高的前期不确定性之外，在大公司最大的问题还有效率方面：一个新品从立项到真正落地汇报链条实在太长，管理资源缺失会使得项目进展大打折扣。 但在这一点上，北欧的公司要更为“不忘初心”一些。 诺华自有的研发中心诺华生物医学研究所（NIBR），在过去很长一段时间里持续保持着旺盛的开发精力和高效的转化效率。 除了早期建所之前（2002年）的产品，诺华历史上的重磅单品，几乎都是诞生于这一研究所。 比如当前的两款利润核心，诺欣妥和可善挺。前者由诺华在2014年创造性地把缬沙坦加在了Neprilysin抑制剂沙库巴曲里，然后通过大胆的三期临床推动诺欣妥的落地；而苏金单抗（代号AIN457），由NIBR在2010年在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE发表了第一篇文章，继而开启了IL-17抑制剂的传奇之路。 此外，诺华的细胞基因疗法、核药以及小核酸平台的建立，NIBR没少贡献自己的idea。 而诺华的并购，大多数是用一种小步试错的方式，去不断强化其在一个领域里的布局。 比如核酸领域，借助Leqvio和Zolgensma两款已经落地的基因类药物，诺华在过去一段时间里，先后和DTx Pharma、Voyager Therapeutics、AVROBIO、Argo biopharma等早期biotech合作，包括后来和中国的舶望制药合作，扩大了其在基因&核酸领域的品类。 再比如肾病领域。在口服补体因子B抑制剂iptacopan开创阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的新治疗革命之后，诺华一口气在肾病领域补充了两款三期产品，为了拿下其全部权益，作为一个“强迫症”患者，连带着收购了atrasentan和zigakibart的中国区权益，也因此诞生了信瑞诺这“中国第二个”biotech并购案例。 这两大赛道均属于诺华这两年的重点发力方向之一，虽然目前产生的营收量级都“不太能看”，但诺华似乎并不急于去证明什么，在每个赛道都做好布局，然后等风来。 然而，喜欢并擅长做“万全布局”的诺华，却硬生生错过了IO这个当红炸子鸡。 3 专科及健康科技业务加速布局借核药换道超车 当然，这也跟免疫治疗明星产品的发展速度有关。 CTLA-4作为最早上市的IO产品，表现一度平平，反倒是作为“陪嫁”的产品O药，一到三期，便开启了免疫疗法的神话。上市之后一年便成为重磅炸弹，距离成为50亿美元分子只花了三年时间，而此后的K药更是后来居上，成为百亿美元分子只花了五年。 而OK药上市的那一年，诺华才刚刚从用疫苗产品GSK那边换来实体瘤业务。等到诺华刚把新业务理顺，这一边PD-1已成了红海。 不仅每家MNC都有自己的代表PD-x产品，单抗药这两年在全球都迎来一波质的发展。尤其是在中国，免疫品种几乎是人手一个。 诺华考虑过通过和百济神州的合作，来弥补自己在免疫领域的缺位，包括后面围绕TIGIT的合作，也是抱着押中“下一个PD-1”的预期。 和百济的合作不可谓不深入，金额也不算小，但如今，对于PD-1百济有自己的考量，诺华似乎不想拿到一个没法完全掌握的品种，要押注就全方位押注，这大概也是PD-1过卷之外诺华放弃的另一个原因。（不过据小编整理，去年诺华在研发日上表示仍然会需要PD-1）。 至于TIGIT，一方面缺少了PD-1的基础，另一方面走在前面的同类产品临床表现又着实拉胯。 以至于，诺华完整的错过了这条赛道。 至于ADC，其实除了罗氏的TDM-1，这两年ADC的大热更多是BD而非业绩层面引起的，作为肿瘤化药的“进阶版”，诺华无论实在抗体端还是化药端都缺少布局。诺华在2017左右先后通过自研和引进切入过好几款ADC，然而一到临床阶段均无功而返。 但诺华的“提前准备”不完全是基于业绩出发，所以错过这两个当下的热门赛道，某种程度上确实有眼光不够的原因。 不过如今，诺华在核药上的身位，似乎可以宣告，它在IO领域错过的，如今正在一步步找补回来。 2017年诺华斥资39亿美元，拿到Lutathera这款以Lu-177为基础的RDC产品，并于第二年将其推上市，成为全球首个RDC产品。紧接着，诺华围绕治疗性核药赛道做了一系列的并购，包括2018年从Endocyte收购来的同属Lu-177系的产品Pluvicto。 这两款已经上市的产品，很好地充实了诺华实体瘤管线，成了继CDK4/6抑制剂瑞波西尼之后的营收担当。后者更是有望在一年内跃居成为十亿美元分子。核药因为需要“现制现用”，产能是一大瓶颈，为此，诺华去年在美国大建工厂以确保Pluvicto的供给，也在一定程度上提高了该产品的销售预期。 甚至可以说，核药当今的大热，一定程度上是诺华成就的。 诺华这么醉心于核药，除了其认为比ADC具有相对更高的安全性之外，核药本身是一个进入壁垒高的领域。该产品的研发、生产以及运营都有相当高的成本：很多放射性元素需要加速器才能生产；需要考虑运输半径，就地建厂，甚至运输也需要单独找设备运营；使用也不方便，核废物的处理不是一般人能做的。 核药本身和ADC一样有着广阔的市场想象空间，比如配体和放射性载体搭配丰富；以及螯合物可以在诊断试剂和杀伤试剂中相互替换，诊断和治疗紧密衔接；再比如作为一种独特机理联用空间也很广泛。 但另一边，核药的这种高壁垒也让很多药企望而却步，诺华自己能深耕下去，到后面这种生产&运营上的边际成本会不断降低，而这对于后来者是一大挑战。 这大概也是诺华愿意大力布局该领域的原因之一。 而在核药上的押注，似乎也能反映诺华对产品开发策略上的一种偏好：去人少的地方，做难做的东西，提前布局。 但这套打法到底有没有用，答案还得去问时间。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

引言 室管膜瘤（EPN）是一种缺乏靶向治疗且耐化疗的侵袭性儿童脑肿瘤，可依据遗传和表观遗传改变将EPN分为至少九种分子亚型，其中，大约70%的幕上EPN（ST-EPN）的特征是ZFTA和RELA之间的基因融合（以下简称ZRFUS）【1, 2】，与其他形式的ST-EPN相比，其无进展生存期更低。研究表明，ZRFUS可作为一种异常转录因子发挥作用，招募染色质修饰剂激活与神经发育相关的致癌转录程序【3, 4】，但详细机制仍然未知。此外，研究表明5-羟色胺可整合到组蛋白中作为表观遗传标记调节神经元和星形胶质细胞的基因表达【5, 6】，提示神经元可能通过释放附着在组蛋白上的神经活性物质来重塑肿瘤表观基因组，但EPN是否以及如何受到此影响仍未研究清楚。 近日，来自美国贝勒医学院的Benjamin Deneen团队等在Nature杂志合作发表了一篇题为Histone serotonylation regulates ependymoma tumorigenesis 的文章，他们将组蛋白5-羟色胺化确定为EPN肿瘤发生的关键驱动因素，并揭示了神经元信号传导、神经表观基因组学和发育程序如何相互交织以驱动脑恶性肿瘤。 为了解ZRFUS如何促进EPN肿瘤发生，他们比较了ZRFUS驱动的EPN肿瘤患者与非融合患者的转录组学特征，发现神经元异常激活可能驱动EPN肿瘤发生。于是他们基于DREADD技术选择性激活皮质兴奋性或抑制性神经元并以BrdU掺入作为肿瘤细胞增殖的指标，发现皮质兴奋性神经元激活可促进ZRFUS EPN肿瘤发生。通过对人和小鼠ZRFUS EPN肿瘤染色，他们发现5-羟色胺转运蛋白SLC6A4表达增加，但多巴胺转运蛋白SLC6A3无明显变化，提示5-羟色胺水平可能影响EPN肿瘤发生。为操纵大脑中5-羟色胺水平，他们继续利用DREADD技术激活中缝背核（dRN）中5-羟色胺能神经元，发现激活后肿瘤中细胞增殖显著减少，肿瘤总体积也减少，提示dRN中5-羟色胺能神经元活性抑制EPN肿瘤进展，即不同神经元亚群的激活对肿瘤进展存在相反影响。 那么EPN细胞如何响应5-羟色胺呢？基于5-羟色胺可附着在组蛋白中调节神经元和星形胶质细胞基因表达【5, 6】的研究结果，他们利用特异性抗体检测ZRFUS EPN中的组蛋白5-羟色胺化（H3K4me3Q5ser, H3-5HT），发现H3-5HT显著增加，然而，阻断肿瘤中的H3-5HT却能显著抑制肿瘤形成，与其在微环境中抑制生长的作用相反。由于5-羟色胺转运蛋白SLC6A4在ZRFUS EPN中表达，他们推测减少5-羟色胺转运是否会影响肿瘤发生和H3-5HT状态，用CRISPR-Cas9敲除后，肿瘤中细胞增殖减少且H3-5HT水平降低。考虑到H3-5HT作为驱动基因表达的活性组蛋白标记，他们利用ChIP-seq评估H3-5HT在肿瘤整个基因组中的分布，发现H3-5HT参与几个与发育相关的转录因子的调节。于是他们将这些转录因子在ZRFUS EPN模型中分别过表达，发现ETV5的过表达显著增强了肿瘤细胞增殖并降低小鼠存活率。ETV5在EPN肿瘤发生中的作用此前尚未被研究过，于是他们检测了其调节基因表达和染色质状态的机制。ChIP-seq结果显示，ETV5过表达肿瘤中活性H3K27ac峰减少，而抑制性H3K27me3峰增加，即ETV5可促进ZRFUS EPN中抑制性H3K27三甲基化特征。 接下来，该团队通过比较ETV5过表达肿瘤和对照组的RNA-seq结果来鉴定ETV5下游效应基因，发现神经肽Y（NPY）显著下调，虽然NPY在EPN中的作用尚未明确，但其已被证明与多种恶性肿瘤相关。由于ETV5促进肿瘤进展，而NPY在ETV5肿瘤中下调，因而假设其过表达会抑制EPN肿瘤生长，根据BrdU掺入结果，ZRFUS EPN模型中NPY过表达确实能抑制细胞增殖并延长小鼠总体存活率。为进一步了解NPY如何抑制肿瘤，他们对NPY过表达肿瘤进行RNA-seq分析，发现有关突触发育和突触信号传导的基因下调最明显，提示EPN肿瘤释放的NPY影响微环境的突触组织，且肿瘤边缘的兴奋性突触减少而抑制性突触增加。 模式图（Credit: Nature） 综上所述，这项工作证明5-羟色胺能神经元的活性可调节EPN肿瘤发生，ETV5促进抑制性染色质状态，被抑制的ETV5靶标之一是NPY，它通过神经元的旁分泌信号传导来抑制EPN进展和大脑过度活跃。这些研究强调了神经活性化合物和脑肿瘤之间相互作用的重要性。考虑到组蛋白5-羟色胺化发生在星形胶质细胞和神经元中，这种调节也可能存在于其他类型的脑肿瘤中。 参考文献 1. Pajtler, K. W. et al. Molecular classification of ependymal tumors across all CNS compartments, histopathological grades, and age groups. Cancer Cell 27, 728–743 (2015). 2. Parker, M. et al. C11orf95–RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma. Nature506, 451–455 (2014). 3. Arabzade, A. et al. ZFTA-RELA dictates oncogenic transcriptional programs to drive aggressive supratentorial ependymoma. Cancer Discov. 11, 2200–2215 (2021). 4. Kupp, R. et al. ZFTA translocations constitute ependymoma chromatin remodeling and transcription factors. Cancer Discov. 11, 2216–2229 (2021). 5. Farrelly, L. A. et al. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature567, 535–539 (2019). 6. Sardar, D. et al. Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation. Science 380, eade0027 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07751-z 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

ADC、GLP-1爆火的当下，你很难想象哪家大药企会没有布局，而诺华就是这样一家“非主流”的巨头。 诺华虽然成立于1996年，但却是由两家老牌公司汽巴-嘉基和山德士合并而成，这两家公司最早的历史可以追溯到1758年。诺华的诞生是医药产业长期迭代的结果，或许正是这份岁月沉淀的成熟塑造了诺华独立独行的发展路径。 最近五年，诺华始终在做一件事，那就是向纯粹创新药公司转型。其逐步退出消费健康以及医疗器械领域，并在2019年拆分“眼科之王”爱尔康，转让部分眼科产品商业化权益至博士伦，以及剥离仿制药资产山德士。 诺华反内卷，值得借鉴。 01 诺华的底气 从诺华的产品销售收入来看，诺华确实有不内卷的底气。 2023年，销售额超过20亿美元的药品包括：Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠，60.35亿美元）、Cosentyx（司库奇尤单抗，49.8亿美元）、Promacta/Revolade（艾曲泊帕乙醇胺，22.7亿美元）、Kesimpta（奥法妥木单抗，21.7亿美元）、Kisqali（瑞波西利，20.8亿美元）。 图：诺华2023年产品营收一览，来源：锦缎研究院 虽然没有超百亿美元的重磅炸弹，但依旧能够让诺华在拆分山德士后站稳全球收入TOP10药企位置，2023年实现全年营收454.4亿美元，同比增长10%；净利润85.72亿美元，同比上涨62%。 其中Entresto功不可没，在2023年贡献销售收入60.35亿美元，同比增长30%。今年上半年，Entresto延续增长态势，半年销售额高达37.8亿美元，同比增长32%。 Entresto是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），由已上市高血压药物缬沙坦和一种脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲组成，可同时抑制脑啡肽酶和阻断AT1受体（血管紧张素II1型受体），是近二十年来全球慢性心衰和高血压治疗领域的突破性创新药物。 2015年，Entresto在美国获FDA批准上市，用于射血分数降低的心衰。2017年获中国国家药监局批准进入国内市场，商品名“诺欣妥”，2021年新增原发性高血压适应症。 与联合用药不同，Entresto不是简单的“沙库巴曲＋缬沙坦”复方制剂，而是一种新型单一共晶体，在这个共晶体化合物中，产生了新的药物分子与协同作用模式，发挥出1+1>2的效果，在增强心脏保护神经内分泌系统的同时，抑制RAAS系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等，以减少心脏衰竭。 临床数据显示，在心衰领域，与经典药物依那普利相比，Entresto减少了主要复合终点事件（心血管死亡和心衰住院）和心脏性猝死，改善症状和生活质量，减少eGFR降低；在高血压领域，具有降压幅度大、降压速度快、降压效果持久等优势，同时还能降低血糖，保护心、肾、血管等器官。 因其突出的临床表现，以及心衰在临床上尚无有效的治疗药物，Entresto上市第三年销售额便突破了10亿美元大关，随后以超过35%的平均同比增速一路上涨，2023年更是超越Cosentyx成为诺华年销量第一的产品。 图：Entresto营收及增速，来源：锦缎研究院 巨大的商业利益，自然也引来仿制药企垂涎，争相成为沙库巴曲缬沙坦钠的首仿药物。诺华在Entresto上市之前，就进行了精密的专利布局，其他药企要想仿制，就要突破诺华的“专利壁垒”。 不过，由于Entresto不是新分子，而是组合物，所以诺华的“专利壁垒”并不牢固，自2018年以来，关于Entresto的专利挑战就一波接一波。2023年7月份，一家特拉华联邦法院就裁定Entresto的组合专利无效。在国内，国家知识产权局也认定诺欣妥的专利权部分无效。 2023年8月，南京一心和医药通过自主创新绕开诺华的晶型专利，成为我国首款沙库巴曲缬沙坦钠仿制药。此后不到半年时间，已有13家企业的27个批准文号获批上市，视同过一致性评价，其中不乏科伦药业、倍特药业、正大天晴、齐鲁制药、石药欧意等多家明星药企。 仿制药极有可能是诺华拳头产品Entresto的“命门”。 02 聚焦核心领域 尽管核心药物Entresto可能面临专利悬崖的风险，但诺华也并未因此慌了手脚，而是持续聚焦“源头创新”的核心优势领域。 近五年中，诺华累计研发投入超过450亿美元。产品管线聚焦四大领域（心脑血管、免疫系统、神经系统、肿瘤），研发管线中有46个新分子，103项临床资产。 在最核心的心血管领域，诺华选择用Leqvio接棒Entresto。 2019年11月，诺华斥资97亿美元收购MDCO公司，获得了Leqvio（英克司兰），它是一款治疗高血压的小核酸药物，有望重塑整个高血压药物的传统格局。2020年12月，Leqvio获得FDA批准上市，成为全球首款上市的siRNA PCSK9抑制剂，打开了小核酸药物用于常见慢病治疗的序幕。Leqvio凭借一年只需2次注射的优势，迅速放量增长，2023年全年销售额3.55亿美元，同比增长2.17倍，2024年上半年继续增长1.37倍。 作为一款强效降脂药物，Leqvio的市场十分广阔，未来销售峰值预计超过30亿美元，同时该药的专利至少可以保护到2035年，足以成为未来十几年诺华的现金牛。 此外，诺华心血管在研药物中，还有一款重磅的在研品种新机制降脂药Pelacarsen，以及Atrasentan、Zigakibart、Iptacopan等针对肾病的药物。 诺华的另一大潜力产品则是核药。 2017-2018年，诺华斥资60亿美元先后收购了法国创新药公司AAA和美国生物制药公司Endocyte，并以此为基础，将核素药物作为其四大技术平台之一。 2018年，诺华首款RDC药物Lutathera获得FDA批准上市，用于治疗SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，是首款FDA批准的放射性配体疗法。2023年销售额6.05亿美元，同比增长28% 2022年3月，诺华另一款重磅RDC核药Pluvicto获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。与Lutathera不同，Pluvicto针对的前列腺癌是男性第二大癌种。2023年，美国新发病人数约28.83万人，存量患者高达334万人，市场空间巨大。 在产能受限的情况下，上市当年Pluvicto销售额就达到了2.71亿美元，2023年继续放量，全年销售额9.8亿美元，增长261%，成为目前为止销售额最高的放射性治疗药物。 Pluvicto 和 Lutathera的成功商业化，让诺华继续加大在核药领域的布局。目前已有7个核药管线，包括2个上市产品和5个处于临床1期的管线，成为当之无愧的核药“一哥”。 图：诺华核药研发管线，来源：公司公告 在基因与细胞疗法领域，诺华的Kymriah是全球第一款上市的CAR-T产品，于2017年经FDA批准上市；AAV基因治疗药物Zolgensma于2019年5月获FDA批准上市，是全球首个SMA一次性基因疗法，定价为212.5万美元，被称为“史上最贵药”，2024年上半年销售额6.44亿美元，同比增长6%。 此外，诺华还不断加码基因与细胞疗法。2023年，以8750万美元收购Avrobio用于胱氨酸病的研究性造血干细胞(HSC)基因治疗项目，并斥资11.1亿美元从传奇生物引进靶向DLL3的CAR-T疗法。2024年1月，与Voyager达成12亿美元的战略合作，共同推进亨廷顿氏病（HD）和脊髓性肌萎缩症（SMA）的潜在基因疗法。 纵观诺华2023年的全部布局，其共签署超15项战略交易，总金额超过60亿美元。自始至终诺华都没有去盲目内卷，而是始终聚焦于自身布局的前沿疗法及技术平台。 03 护城河怎么挖？ 过去几十年，我国医药行业从“缺医少药”到成为仿制药大国，再通过模仿和跟进从“无”到“有”发展创新药，这其中的进步是显而易见的。现如今，我们已经是在研创新药数量全球名列前茅的国家之一。 然而，我国创新药在由“中国首创”向“全球首创”迈进的过程中，却陷入行业同质化竞争的怪圈，如创新药管线就高度集中于EGFR、VEGF、HER2、PD-1等热门靶点，“模仿式”创新成为主流。 当Enhertu大放异彩时，国内迅速掀起ADC研发热潮，在研ADC项目达到恐怖的400余个，靶点则大多集中在HER2、TROP2、CLDN18.2、Nectin-4、CD79B，直接导致了未来商业化阶段相同靶点的激烈竞争。 同样在减肥药物领域，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的减肥药在全球市场赚得盆满钵满，让国内药企纷纷垂涎，也纷纷上马GLP-1项目。截至2023年7月，国内已有722项GLP-1R项目正在申报途中。 “内卷”的结局是什么，PD-1的前车之鉴就在眼前。目前国内获批上市的PD-1/L1单抗已达到了15款，但国内PD-1市场已经过度饱和，头部产品增速放缓，后续上市的产品销量更是不足亿元，即使如此，也还有数十款在研管线。 面对严重的同质化竞争，医保支付能力有限，使得创新价值难以兑现。如何才能破局呢？不去内卷，选择聚焦“源头创新”的诺华或是中国创新药企最好的榜样。 纵观诺华的发展历史，在大部分跨国药企都在PD-1、GLP-1、ADC等领域卷得热火朝天时，其始终保持冷静的头脑不轻易入局，持续深耕化学药、生物药等优势方向，加大投入核药、核酸药物、基因和细胞治疗等新技术领域，打造差异化优势。 对国内药企而言，打造差异化优势的关键在于“源头创新”，需要实现在新靶点、新化合物、新作用机理方面的创新。这不仅是中国创新药迈向国际的基础，也是中国生物医药产业高质量转型的重要必经之路。 在生物医药行业资本的寒冬，国内药企可以通过高校、科研机构、院企之间协同创新的方式降低研发风险，扬长避短，共同实现源头创新。此外，需要学习诺华在知识产权方面的布局，通过申请专利、商标等知识产权保护手段确保自己的核心技术和产品具有良好的市场竞争力，让创新价值得到充分兑现。 诺华之所以不内卷，核心原因在于其已经布局了太多的“源头创新”项目，这也是这些革新性的项目，帮助诺华建立起一条固若金汤的护城河。“短平快”或许能够为企业带来短期利益，但从长远发展看，像诺华这样专注核心领域，坚持源头创新，实现商业价值的同时实现社会价值，这才是最为关键的。 本文转载自医曜/青栎 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。