WIZ

Monte Rosa Therapeutics是一家专注于分子胶降解剂（Molecular glue degrader，MGD）开发的公司，其研发管线聚焦于难成药靶点（GSPT1、VAV1、NEK7）。去年10月，Monte Rosa在BioRxiv上发表了其最新文章“Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition”，阐述了他们分子胶降解剂的开发历程。——背景——分子胶降解剂是一种利用细胞内蛋白质降解机制（如泛素-蛋白酶体、溶酶体等）来降解靶标蛋白的分子。目前研究最为深入的分子胶降解剂是以E3泛素连接酶CRBN为基础的分子胶降解剂，这类药物也被称为CRBN调节药物（Cereblon modulating drugs，CELMoDs）。CELMoD与CRBN结合，形成新的二元复合物界面，通过该界面招募新的底物（Neo-substrate）。已知的Neo-substrate有CK1α、GSPT1、IKZF1、IKZF2、WIZ等，这些都是传统意义上的难成药靶蛋白。这些Neo-substrate通过一个G-loop与CRBN/CELMoD结合，G-loop由β-hairpin α-turn构成，在特定位置有一个共同的甘氨酸，因此也被称为β-hairpin G-loop。目前已知数千种人类蛋白都包含这样的结构。鉴于三元复合物界面的简洁性，作者们试图回答两个问题：是否有更多的G-loop蛋白可被CELMoD诱导降解；除了G-loop，CRBN是否还能与其他结构兼容？——NEK7降解剂的发现——在前半部分中，作者通过计算方法发现了人类蛋白质组中存在大量G-loop蛋白，并明确了这些G-loop蛋白可被化合物诱导接近CRBN，但“接近（Proximity）”是蛋白降解的必要不充分条件：以本文中的Cpd1为例，Cpd1可诱导CK1α，NEK7，SCYL1，MNAT1，ASS1，CHD7，PPIL4等多种蛋白接近CRBN（Turbo-ID实验），但仅有CK1α，PDE6D和少量C2H2 ZFs的含量有明显下降。于是作者探究了一个问题：能否通过对分子胶进行化学改造，使得“接近”转变为“降解”。图1. 本文所用到的分子胶在此基础上，作者将目光投向NEK7（一种与 NIMA 相关的丝氨酸 / 苏氨酸激酶，在自身炎症性疾病中具有治疗相关性）。NEK7激酶结构域的N-lobe上存在一个β-hairpin G-loop，与CK1α具有较高相似性（图2）。在TR-FRET， NanoBRET和TurboID实验中，CRBN和Cpd1，NEK7能形成三元复合物，但在CAL51细胞中，Cpd1对NEK7水平无影响。图2. NEK7激酶结构域作者通过TR-FRET，NanoBRET实验筛选了内部化合物库，发现了Cpd5能诱导NEK7与CRBN形成三元络合物，其EC50值与Cpd1相当，但信号强度高于Cpd1。在CAL51细胞中，Cpd5选择性降解NEK7，且降解谱与Cpd1比相当干净（图3）。图3. A. Cpd1降解谱。B. Cpd5 NanoBRET信号强于Cpd1。C.Cpd5降解谱。作者解析了CRBN-Cpd5-NEK7的复合物晶体结构。首先Cpd5的二氢尿嘧啶片段插入CRBN三色氨酸笼中，咪唑并吡啶环以及后续的尾巴朝向溶剂暴露区，负责与NEK7相互作用。NEK7通过G-loop与CRBN/Cpd5复合物结合，其中G-loop位于咪唑并吡啶环附近，G-loop上的G57，L55，L54主链羰基分别与CRBN W386，H357，N351侧链形成氢键。此外G-loop G-5位的丙氨酸A52较小的侧链避免了与化合物形成冲突。最后，苯基磺酰胺部分更接近于NEK7残基的远端，并且与位于相邻的N-lobe上β-链上的R35和E37形成氢键（图4）。图4. 三元复合物晶体结构及详细互作——VAV1降解剂的发现——前面作者通过基于序列的方式，发现了一千多种CRBN潜在新底物。紧接着作者更换策略，通过基于表面的方式，又发现了新的CRBN底物，这些新发现的底物的degron序列与之前的G-loop完全不同。本公众号前文推送的“MaSIF相关工作”是近年来描述蛋白质表面的重要计算工具。值得注意的是，Monte Rosa这篇工作的共同第一作者正是MaSIF的第一作者。本工作采用的表面相似性算法来源于MaSIF。从CRBN-CC90009-GSPT1三元复合物结构出发，首先提取GSPT1中与参与复合物形成的界面，然后在蛋白质组中搜寻相似的界面。作者将已知的G-loop的蛋白排除在外，希望寻找到新颖的靶标（图5A）。VAV1是B细胞和T细胞受体信号传导的关键介质，且不含G-loop。VAV1表面可划分出27168个patch，将这些patch逐一与GSPT1 degron surface进行匹配，得到较为相似的patch。然后通过蛋白-蛋白对接，过滤掉与CRBN界面有冲突的patch，最后确定VAV1的C末端SH3结构域（SH3c），与GSPT1表面在与CC-90009形成的复合物中与CRBN接触的表面有极高的相似性，且SH3c结构域与GSPT1或其G-loop没有潜在的结构同源性。图5. A.基于表面的CRBN Neo-substrate发现过程 B.VAV1 SH3c表面与GSPT1 degron比较随后作者筛选了内部化合物库，发现Cpd6能够专一地诱导CRBN与VAV1 SH3c形成三元复合物（图6）。图6. Cpd6能够专一地诱导CRBN与VAV1 SH3c形成三元复合物最后，作者解析了VAV1-Cpd6-CRBN的三元复合物结构（图7）。VAV1 SH3c 结构域中的预测参与形成复合物的patch由两个色氨酸残基 W820 和 W831 以及 RT 环的顶端区域（aa797 – 801）形成。图7. VAV1-Cpd6-CRBN的三元复合物结构及关键相互作用——小结——通过计算工具，该工作系统性的发掘了1633种潜在的CRBN新底物，且在已知的β-hairpin G-loop motif之外，发现了新的helical G-loop。（之前的工作已经发现含C2H2锌指结构域是CRBN的潜在底物）该工作进一步拓宽了CRBN底物范围，包含不同功能、结构的蛋白质。通过实验验证，该工作确证了21种含有β-hairpin G-loop或 helical G-loop的新底物，大大拓宽了CRBN底物。不同的CELMoDS，可实现对底物的精准降解，表明基于CRBN的分子胶降解剂大有可为。G-loop motif的发现是基于序列的发掘方法的胜利。回归本质，CELMoDs诱导三元复合物形成这一过程事实上是Neo-substrate的界面与CELMoD-CRBN二元复合物新界面之间的电荷、形状、亲/疏水等的匹配。因此，基于表面的方法使作者成功发现了VAV1也是CRBN的底物，尽管VAV1与GSPT1序列相似性或结构同源性上都很低。该发现同样凸显了CRBN参与PPI相互作用的界面的非凡可塑性（N351、H357、W400），这些位点既能与G-loop相容，也与VAV1的RT-loop相容。最后，Monte Rosa的工作展示了计算工具在分子胶开发中的非凡潜力。参考文献：[1] Petzold, G.; Gainza, P.; Annunziato, S.; Lamberto, I.; Trenh, P.; McAllister, L.; Demarco, B.; Schwander, L.; Bunker, R. D.; Zlotosch, M.; et al. Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition. bioRxiv 2024, 2024.2010.2007.616933. DOI: 10.1101/2024.10.07.616933.作者：任宇浩审稿：王瀚平  编辑：郭   政版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药亮相2025 DCAT Week乐威医药公益3.12植树行动乐威医药获2024年度EcoVadis承诺奖牌

Monte Rosa Therapeutics是一家专注于分子胶降解剂（Molecular glue degrader，MGD）开发的公司，其研发管线聚焦于难成药靶点（GSPT1、VAV1、NEK7）。去年10月，Monte Rosa在BioRxiv上发表了其最新文章“Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition”，阐述了他们分子胶降解剂的开发历程。——背景——分子胶降解剂是一种利用细胞内蛋白质降解机制（如泛素-蛋白酶体、溶酶体等）来降解靶标蛋白的分子。目前研究最为深入的分子胶降解剂是以E3泛素连接酶CRBN为基础的分子胶降解剂，这类药物也被称为CRBN调节药物（Cereblon modulating drugs，CELMoDs）。CELMoD与CRBN结合，形成新的二元复合物界面，通过该界面招募新的底物（Neo-substrate）。已知的Neo-substrate有CK1α、GSPT1、IKZF1、IKZF2、WIZ等，这些都是传统意义上的难成药靶蛋白。这些Neo-substrate通过一个G-loop与CRBN/CELMoD结合，G-loop由β-hairpin α-turn构成，在特定位置有一个共同的甘氨酸，因此也被称为β-hairpin G-loop。目前已知数千种人类蛋白都包含这样的结构。鉴于三元复合物界面的简洁性，作者们试图回答两个问题：是否有更多的G-loop蛋白可被CELMoD诱导降解；除了G-loop，CRBN是否还能与其他结构兼容？——NEK7降解剂的发现——在前半部分中，作者通过计算方法发现了人类蛋白质组中存在大量G-loop蛋白，并明确了这些G-loop蛋白可被化合物诱导接近CRBN，但“接近（Proximity）”是蛋白降解的必要不充分条件：以本文中的Cpd1为例，Cpd1可诱导CK1α，NEK7，SCYL1，MNAT1，ASS1，CHD7，PPIL4等多种蛋白接近CRBN（Turbo-ID实验），但仅有CK1α，PDE6D和少量C2H2 ZFs的含量有明显下降。于是作者探究了一个问题：能否通过对分子胶进行化学改造，使得“接近”转变为“降解”。图1. 本文所用到的分子胶在此基础上，作者将目光投向NEK7（一种与 NIMA 相关的丝氨酸 / 苏氨酸激酶，在自身炎症性疾病中具有治疗相关性）。NEK7激酶结构域的N-lobe上存在一个β-hairpin G-loop，与CK1α具有较高相似性（图2）。在TR-FRET， NanoBRET和TurboID实验中，CRBN和Cpd1，NEK7能形成三元复合物，但在CAL51细胞中，Cpd1对NEK7水平无影响。图2. NEK7激酶结构域作者通过TR-FRET，NanoBRET实验筛选了内部化合物库，发现了Cpd5能诱导NEK7与CRBN形成三元络合物，其EC50值与Cpd1相当，但信号强度高于Cpd1。在CAL51细胞中，Cpd5选择性降解NEK7，且降解谱与Cpd1比相当干净（图3）。图3. A. Cpd1降解谱。B. Cpd5 NanoBRET信号强于Cpd1。C.Cpd5降解谱。作者解析了CRBN-Cpd5-NEK7的复合物晶体结构。首先Cpd5的二氢尿嘧啶片段插入CRBN三色氨酸笼中，咪唑并吡啶环以及后续的尾巴朝向溶剂暴露区，负责与NEK7相互作用。NEK7通过G-loop与CRBN/Cpd5复合物结合，其中G-loop位于咪唑并吡啶环附近，G-loop上的G57，L55，L54主链羰基分别与CRBN W386，H357，N351侧链形成氢键。此外G-loop G-5位的丙氨酸A52较小的侧链避免了与化合物形成冲突。最后，苯基磺酰胺部分更接近于NEK7残基的远端，并且与位于相邻的N-lobe上β-链上的R35和E37形成氢键（图4）。图4. 三元复合物晶体结构及详细互作——VAV1降解剂的发现——前面作者通过基于序列的方式，发现了一千多种CRBN潜在新底物。紧接着作者更换策略，通过基于表面的方式，又发现了新的CRBN底物，这些新发现的底物的degron序列与之前的G-loop完全不同。本公众号前文推送的“MaSIF相关工作”是近年来描述蛋白质表面的重要计算工具。值得注意的是，Monte Rosa这篇工作的共同第一作者正是MaSIF的第一作者。本工作采用的表面相似性算法来源于MaSIF。从CRBN-CC90009-GSPT1三元复合物结构出发，首先提取GSPT1中与参与复合物形成的界面，然后在蛋白质组中搜寻相似的界面。作者将已知的G-loop的蛋白排除在外，希望寻找到新颖的靶标（图5A）。VAV1是B细胞和T细胞受体信号传导的关键介质，且不含G-loop。VAV1表面可划分出27168个patch，将这些patch逐一与GSPT1 degron surface进行匹配，得到较为相似的patch。然后通过蛋白-蛋白对接，过滤掉与CRBN界面有冲突的patch，最后确定VAV1的C末端SH3结构域（SH3c），与GSPT1表面在与CC-90009形成的复合物中与CRBN接触的表面有极高的相似性，且SH3c结构域与GSPT1或其G-loop没有潜在的结构同源性。图5. A.基于表面的CRBN Neo-substrate发现过程 B.VAV1 SH3c表面与GSPT1 degron比较随后作者筛选了内部化合物库，发现Cpd6能够专一地诱导CRBN与VAV1 SH3c形成三元复合物（图6）。图6. Cpd6能够专一地诱导CRBN与VAV1 SH3c形成三元复合物最后，作者解析了VAV1-Cpd6-CRBN的三元复合物结构（图7）。VAV1 SH3c 结构域中的预测参与形成复合物的patch由两个色氨酸残基 W820 和 W831 以及 RT 环的顶端区域（aa797 – 801）形成。图7. VAV1-Cpd6-CRBN的三元复合物结构及关键相互作用——小结——通过计算工具，该工作系统性的发掘了1633种潜在的CRBN新底物，且在已知的β-hairpin G-loop motif之外，发现了新的helical G-loop。（之前的工作已经发现含C2H2锌指结构域是CRBN的潜在底物）该工作进一步拓宽了CRBN底物范围，包含不同功能、结构的蛋白质。通过实验验证，该工作确证了21种含有β-hairpin G-loop或 helical G-loop的新底物，大大拓宽了CRBN底物。不同的CELMoDS，可实现对底物的精准降解，表明基于CRBN的分子胶降解剂大有可为。G-loop motif的发现是基于序列的发掘方法的胜利。回归本质，CELMoDs诱导三元复合物形成这一过程事实上是Neo-substrate的界面与CELMoD-CRBN二元复合物新界面之间的电荷、形状、亲/疏水等的匹配。因此，基于表面的方法使作者成功发现了VAV1也是CRBN的底物，尽管VAV1与GSPT1序列相似性或结构同源性上都很低。该发现同样凸显了CRBN参与PPI相互作用的界面的非凡可塑性（N351、H357、W400），这些位点既能与G-loop相容，也与VAV1的RT-loop相容。最后，Monte Rosa的工作展示了计算工具在分子胶开发中的非凡潜力。参考文献：[1] Petzold, G.; Gainza, P.; Annunziato, S.; Lamberto, I.; Trenh, P.; McAllister, L.; Demarco, B.; Schwander, L.; Bunker, R. D.; Zlotosch, M.; et al. Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition. bioRxiv 2024, 2024.2010.2007.616933. DOI: 10.1101/2024.10.07.616933.作者：任宇浩审稿：王瀚平  编辑：郭   政

作者｜小麦 2025年开年以来，分子胶领域重磅消息不断。 先是达歌生物完成超2000万美元A+轮融资，用于推进新型分子胶降解剂的临床开发，包括其核心管线HuR分子胶以及First-in-class的WEE1分子胶等。 再是艾伯维以潜在总金额高达16.4亿美元与Neomorph达成一项合作和许可选择协议，共同开发针对肿瘤学和免疫学多个靶点的新型分子胶降解剂。 在医药寒冬中，分子胶的火热给人们点亮一盏灯，带来了曙光。   01   单价分子胶 分子胶（Molecular Glue）是一类能够诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物，其作用机制是通过促使蛋白质之间相互结合，从而调节蛋白质的功能和稳定性。例如，它可以诱导目标蛋白质与泛素连接酶接近，使目标蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。 与PROTAC不同的是分子胶通常是单一的小分子，不需要连接链或高亲和力的靶蛋白配体，而PROTAC是靶蛋白配体、连接链（Linker）和E3泛素连接酶配体三部分组成的双价配体（图1）[1]。 图1. 分子胶与PROTAC的差异 截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺（图2）。 图2. 获批的分子胶 早在1950s-1960s期间，沙利度胺作为孕妇止吐药被广泛应用，但是造成著名的反应停事件，最终酿成上万例畸形婴儿的惨剧。随后，该药物在全球范围内被紧急召回。 20世纪90年代，沙利度胺的免疫调节和抗肿瘤作用被重新发现，Celgene公司（已被BMS收购）对其进行了重新开发，并于1998年获得美国FDA批准用于治疗麻风病相关症状。2006年FDA又批准了沙利度胺用于多发性骨髓瘤这一适应症。 随着药物开发的进行，Celgene发现另两款沙利度胺类似物，即来那度胺和泊马度胺，用于治疗多发性骨髓瘤。其中，来那度胺在治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤等方面的应用不断拓展，推动了其市场增长。自2016年起，来那度胺年销售额长期以近20%的比例增长，2019年的年销售额达到了108.23亿美元，是一款超百亿美元超级重磅药物。 沙利度胺及其类似物有多重作用机制，包括：1. 可以作为分子胶降解剂结合CRBN，CRBN作为底物受体并结合一些蛋白质，促进其泛素化和蛋白酶体依赖性蛋白水解，如CK1-a，Ikaros (IKZF 1)/Aiolos (IKZF 3)，GSPT1等（图3）；2.可以用作PROTACs中E3连接酶配体来开发不同的PROTACs用于疾病治疗。 图3. CRBN配体的分子胶作用   02   临床在研的分子胶 与PROTAC相比，分子胶具有分子量小，成药性好等优点，与传统小分子药物相比，分子胶和PROTAC具有更易于靶向广泛的蛋白，包括“不可成药”、毒性蛋白等优点。 然而，目前分子胶的设计原理尚不明晰，许多分子胶降解剂是通过意外的实验结果而被识别出来的，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。 目前分子胶药物的发现方式可以概括为三种：偶然发现、筛选或信息学和理性设计（药化修饰）。 除了上述获批上市的分子胶之外，临床上还有很多在研的分子胶，包括Celgene的CC-220，CC-99282、CC-92480、CC-9009以及BMS的BMS-986470等（图4）。 图4. 部分临床在研的分子胶 2.1 CC-220 CC-220（Iberdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制肿瘤细胞的增殖，并具有免疫调节作用。 CC-220目前处于临床研发阶段，探索的适应症包括多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮和淋巴瘤等。 CC-220正在开展一项3期临床试验（CTR20222913），旨在评估CC-220联合达雷妥尤单抗和地塞米松（IberDd方案）对比达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DRd方案）在复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效和安全性。 CC-220在治疗系统性红斑狼疮（SLE）方面取得了成功。早在2017年，Celgene公司公布了CC-220治疗系统性红斑狼疮的2期临床试验结果（SLE-001）。该试验共入组42例患者，分为四个剂量组和安慰剂组。 结果显示，CC-220在不同剂量下均显示出良好的耐受性和安全性，且在降低疾病活动度方面表现出显著效果。 另一项评估CC-220在活动性系统性红斑狼疮患者中的疗效和安全性2期临床试验（NCT03161483）也取得了成功。研究共纳入约280名患者，随机分配至CC-220（0.45 mg QD、0.3 mg QD或0.15 mg QD）或安慰剂组。 研究结果显示CC-220在降低疾病活动度、减少皮质类固醇使用、改善患者疲劳症状等方面显示出显著疗效。试验还报告了至52周的持续疗效和安全性数据，表明CC-220在长期治疗中仍保持良好的耐受性和疗效。 在2024年美国血液肿瘤学会年会上公布了CC-220的1b期临床试验（CC-220-DLBCL-001）结果，CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项1b期、开放标签、全球、多中心的临床试验，旨在评估Iberdomide（CC-220）与R-CHOP方案联合用于未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤（a-BCL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。 研究结果显示，CC-220与R-CHOP方案联合治疗侵袭性B细胞淋巴瘤患者，完全代谢缓解率（CMR）达到84%，客观反应率（ORR）为91.1%[2]。 2.2 CC-99282 CC-99282（Golcadomide）是由Celgene研发的一种新型的口服CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导CRBN与其新底物之间的相互作用，募集靶致病蛋白和E3泛素连接酶，从而发挥抗肿瘤作用。 CC-99282已经在国际范围内进入3期临床试验阶段，主要用于治疗未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤（a-BCL）。 CC-99282-NHL-001（NCT03930953）是一项分为两部分、多中心、首次人体研究，旨在评估CC-99282单药及与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。 截至2023年5月10日，共入组35例DLBCL患者，其中34例接受了1 剂CC-99282或利妥昔单抗（安全人群）；17名（49%）患者正在进行治疗，17名（49%）患者已停止治疗，主要是由于疾病进展（n = 10，29%）。 在疗效可评估人群（n = 16）中，总缓解率（完全缓解 [CR] +部分缓解） 为50%（n = 8），其中CR发生在13%（n = 2）的患者中。中位缓解持续时间为17.4周（范围，7.4-45.9）（图5）[3]。 在安全人群（n = 34）中，中性粒细胞减少症是最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE），发生在15例（44%）患者中，所有患者均为3/4级。未发生发热性中性粒细胞减少症。 图5. CC-99282-NHL-001实验结果 2024年6月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝旗下Celgene公司申报的CC-99282胶囊获批临床，拟开发用于未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤。 2.3 CC-92480 CC-92480（Mezigdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过与CRBN结合，诱导转录因子Ikaros和Aiolos的降解，从而发挥抗肿瘤和免疫调节作用（图6）。 图6. CC-92480的结构 CC-92480在临床前研究中显示出对多发性骨髓瘤（MM）细胞的强效细胞杀伤活性，包括对来那度胺和泊马度胺耐药的细胞系。 CC-92480目前处于3期临床试验阶段。该药物在全球多个国家和地区开展临床研究，旨在评估其在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的安全性和有效性。 在中国，CC-92480也已进入3期临床试验阶段。具体研究方案编号为CA057-001，旨在评估CC-92480联合卡非佐米和地塞米松治疗RRMM患者的安全性和有效性。 此前，一项评估其联合地塞米松和硼替佐米在RRMM患者中的安全性和初步疗效1/2期临床试验（CC-92480-MM-002）结果显示，CC-92480在既往接受过2-4种治疗的患者中表现出良好的疗效和安全性。 近期的JPM会议上，BMS对其CELMoDs发展持有非常乐观的态度，认为CC-220（Iberdomide）和CC-92480（Mezigdomide）有潜力改变多发性骨髓瘤局面，Iberdomide 有望成功新的NDMM患者标准疗法以及CC-99282（Golcadomide）冲击高危LBCL的一线疗法（图7）[4] 图7. BMS的CELMoDs未来规划 2.4 ICP-490 ICP-490是诺诚健华自主研发的新型靶向蛋白降解剂，源自公司的分子胶平台，可以克服上一代药物的耐药性, 主要用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤。 ICP-490通过与CRL4-CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解，从而抑制肿瘤细胞的生存及增殖，并发挥免疫调节效应。 ICP-490在中国的I期剂量递增研究正在进行中，已显示出良好的耐受性和安全性。药效学（PD）分析显示，ICP-490能够深度降解主要药理靶点Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）。 2023年9月，ICP-490与地塞米松联合治疗的临床试验申请获得批准。这表明ICP-490不仅作为单药治疗，还具有与其他药物联合治疗的潜力。 2.5 BMS-986470 BMS-986470是由BMS研发的一种新型的分子胶降解剂，该药物通过降解特定的转录因子（如WIZ和ZBTB7A），增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，WIZ是一类转录因子，属于“不可成药”靶点，很难开发抑制剂/PROTAC，分子胶似乎是小分子药物的更好选择。 BMS-986470在临床前模型中显示出显著的HbF诱导效果。该药物通过降解WIZ和ZBTB7A转录因子，显著提高了胎儿血红蛋白（HbF）的水平[5]。 在细胞实验中，BMS-986470能够有效降解WIZ和ZBTB7A，从而增加HbF的表达。这种机制在多种细胞系中得到了验证。 BMS-986470目前正在进行1/2期临床试验（NCT06481306），旨在评估其在健康志愿者和镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步疗效，正在招募阶段，预计主要完成日期为2027年1月6日，研究完成日期为2027年11月16日。 2.6 ITU512 BMS并不是唯一一家试图使用降解剂来应对镰状细胞病的公司。诺华公司有一种靶向WIZ的胶水降解剂ITU512，它也可以诱导γ珠蛋白的产生，现在也已进入临床。 2024年7月5日，诺华在Science正刊上报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1（ITU512）与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制[6]。 他们通过高通量筛选了2814基于CRBN系列的分子，发现了几个有效的化合物A-C（图8）。 图8. WIZ分子胶的发现 在 dWIZ-1 存在下，通过 DDB1ΔBPB:CRBNΔ67:WIZ(ZF7)的 X 射线晶体学确定新底物募集的结构基础。 dWIZ-1配体以三元复合物的形式结合在CRBN和WIZ（ZF7）之间。CRBN 采用闭合构象，将N端结构域定位在附近戊二酰胺识别口袋。该复合物让人想起先前测定的CRBN三元复合物，其中b发夹甘氨酸（G876）容纳邻苯二醇环并允许戊二酰胺环结合到三色氨酸口袋中（图9）。 图9. dWIZ-1活性与晶体结构 在人源化小鼠与NHP模型中，dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ，并诱导HbF的表达，且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病（SCD）/地中海贫血症的治疗方法。   小结   分子胶是一个很火的领域，存在很多机遇与挑战，大药企纷纷加入布局以及新技术的发展推动该领域的发展。未来分子胶的发展方向会向合理药物设计、寻找新泛素连接酶以及寻找靶向细胞外和膜结合蛋白质的机会等。 参考文献 1.Janet M Sasso et.al, Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic, Biochemistry. 2023 Feb 7;62(3):601-623. 2.Phase 1b Trial of Cereblon-Modulating Agents Iberdomide and CC-99282 Plus R-CHOP in Previously Untreated Aggressive B-Cell Lymphoma 3.Efficacy and Safety of Golcadomide, a Novel Cereblon E3 Ligase Modulator (CELMoD) Agent, Combined with Rituximab in a Phase 1/2 Open-Label Study of Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma 4.BMS: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 5.Development of a ZBTB7A and Wiz Dual Degrading, HbF-Activating CELMoD™ for the Treatment of Sickle Cell Disease, Blood (2024) 144 (Supplement 1): 169. 6.A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction, SCIENCE 4 Jul 2024 Vol 385, Issue 6704 pp. 91-99 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓