TRPC5

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（4月21日~4月26日），有16款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。这些产品涵盖了小分子、siRNA、多肽、抗体、mRNA疫苗、细胞和基因治疗药物等类型，拟定适应症涵盖癌症、糖尿病、肥胖和超重、高血压、高脂血症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。图片来源：123RF甘李药业：GZR102作用机制：基础胰岛素与GLP-1 RA的固定比例复方周制剂适应症：2型糖尿病甘李药业1类新药GZR102获批临床，拟开发治疗2型糖尿病。根据甘李药业公告，GZR102注射液是其自主研发的基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）的固定比例复方周制剂，由在研超长效胰岛素GZR4注射液和超长效GLP-1 RA博凡格鲁肽（GZR18）注射液以固定比例组成。与单组分相比，GZR102有望更好地降低糖化血红蛋白（HbA1c），与基础胰岛素相比具有更好的体重控制优势，并有望减少低血糖风险。百奥泰生物：注射用BAT7111作用机制：PD-1/4-1BB双特异抗体适应症：晚期实体瘤百奥泰生物1类新药注射用BAT7111获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据百奥泰生物公告可知，BAT7111是其开发的PD-1/4-1BB双特异抗体，由重组人源化抗PD-1抗体和全人源4-1BB单域抗体组成，既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过4-1BB激活免疫细胞，从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗肿瘤的协同效应。此外，PD-1抗体和4-1BB抗体差异化的亲和力设计能够促进抗体分子优先富集在PD-1高表达的肿瘤浸润性T/NK淋巴细胞等，提高安全性的同时有望进一步提升PD-1抗体现有疗效。奥辰生物：TriCellPr-AC07作用机制：人脐带间充质干细胞适应症：膝骨关节炎奥辰生物1类新药TriCellPr-AC07人脐带间充质干细胞注射液获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎。根据奥辰生物新闻稿介绍，TriCellPr-AC07不仅能直接参与软骨的修复与再生，填补受损软骨区域；还能通过分泌多种生长因子，如转化生长因子（TGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等，刺激周围细胞的增殖和分化；同时调节炎症反应，抑制促炎因子的释放，上调抗炎因子，营造有利于组织修复的微环境，从多个维度对关节进行保护和修复。西泰利生物：注射用XTL6001作用机制：GLP-1激动剂适应症：肥胖或超重人群的体重管理麦科奥特医药子公司西泰利生物申报的1类新药注射用XTL6001获批临床，拟开发用于肥胖或超重人群的体重管理。根据麦科奥特医药新闻稿介绍，该产品通过激活GLP-1等多靶点发挥相应靶点激活所带来的药效作用。临床前研究显示，注射用XTL6001具有与一款已获批药物相当的减重效果，但不抑制食欲，有希望解决当前以GLP-1为核心的药物常见的抑制食欲、严重的胃肠道不良反应的现象。博生吉医药：UTAA09注射液作用机制：通用现货型CD19-UCAR-Vδ1T细胞药物适应症：成人复发/难治性急性B淋巴细胞白血病博生吉医药1类新药UTAA09注射液获批临床，拟开发治疗成人复发/难治性急性B淋巴细胞白血病。这是一款基于Vδ1T细胞的靶向CD19的通用现货型嵌合抗原受体(CAR)-T细胞注射液，是以健康供者单采血为起始原材料制备而成的UCAR-Vδ1T细胞产品。Vδ1T细胞是γδT细胞的一类亚群，主要分布于肠道上皮、皮肤、脾脏和肝脏等组织，是人体组织的天然驻留免疫细胞，具备强大的组织主动归巢和浸润的能力。这一主动归巢能力特征使其成为了治疗血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的理想平台。施能康医药：SNK-2726注射液作用机制：靶向AGT的siRNA药物适应症：高血压施能康医药1类新药SNK-2726注射液获批临床，拟开发治疗高血压。公开资料显示，这是一款靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA药物。它通过皮下注射的方式，能够从源头抑制AGT的产生，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），达到降低系统血压的效果。临床前研究结果显示，SNK-2726可深度抑制肝脏中AGT的合成，从而导致AGT蛋白水平的持续降低，发挥长效降血压的作用。华东医药此前通过与施能康医药合作共同开发该产品治疗高血压，同时获得了该药物在大中华区的开发、注册、生产和商业化的独家选择权。瑞宏迪医药：RGL-270注射液作用机制：个性化新抗原mRNA疫苗适应症：恶性实体瘤瑞宏迪医药1类新药RGL-270注射液获批临床，拟单药或联合阿得贝利单抗用于恶性实体肿瘤治疗。根据瑞宏迪医药新闻稿，这是一款针对恶性实体瘤术后预防复发的个性化新抗原mRNA疫苗。该产品通过为每个受试者设计单独的mRNA序列，然后将编码新抗原的mRNA通过脂质纳米颗粒（LNPs）包裹，形成的一款新抗原个性化 mRNA LNP疫苗。赛尔欣生物：人自体多克隆调节性T细胞注射液作用机制：自体多克隆Treg细胞疗法适应症：肌萎缩侧索硬化症（ALS）赛尔欣生物1类新药“人自体多克隆调节性T细胞注射液”获批临床，拟开发治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。据赛尔欣生物公开资料介绍，这是一款通过鞘内注射Treg细胞治疗ALS的创新疗法。该疗法采用患者自体Treg细胞经体外扩增后回输，通过双重作用路径：1） 免疫稳态重建：抑制过度激活的攻击性免疫细胞，阻止髓鞘及神经元细胞的进一步损伤；2） 神经修复激活：通过Treg细胞的修复功能及募集少突胶质细胞或调整小胶质细胞表型的转换促进髓鞘再生，修复受损神经元。该疗法旨在实现从"神经保护"到"功能重塑"的跨越，通过精准调控CNS内免疫微环境，直击疾病核心机制 - 逆转Teff/Treg细胞失衡，为患者带来功能修复的可能。此外，鞘内注射使Treg细胞直达神经损伤部位，同样是该产品机制创新的关键。康臣药业：SK-09片作用机制：TRPC5抑制剂适应症：足细胞损伤相关肾病康臣药业1类新药SK-09片获批临床，拟拟用于足细胞损伤相关肾病（DN、FSGS、MCD等）的治疗。根据康臣药业新闻稿，SK-09是一款新型高选择性TRPC5（瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员5）抑制剂，旨在靶向治疗足细胞损伤相关肾脏疾病。TRPC5高表达于肾小球足细胞，过度激活会导致足细胞骨架重构和脱落，破坏肾小球滤过屏障，与蛋白尿形成和肾小球硬化密切相关。SK-09在多项动物模型研究中展现出肾脏保护效应，减轻足细胞损伤、减少蛋白尿、延缓肾功能恶化，安全性及耐受性良好。阿斯利康：ALXN2030注射液作用机制：靶向补体C3的siRNA适应症：肾脏移植后抗体介导的排斥反应阿斯利康（AstraZeneca）旗下专注于罕见病领域的Alexion公司申报的1类新药ALXN2030注射液获批临床，拟开发治疗肾脏移植后抗体介导的排斥反应。根据阿斯利康官网，这是一款靶向补体C3的siRNA药物，目前在国际范围内处于2期临床阶段。公开资料显示，补体调控异常或过度活化会诱导炎症并破坏自身组织，与部分血液学、肾脏学等领域疾病的发生发展密切相关。其中，补体C3也是所有补体激活通路的共同途径成员，因此成为颇有潜力的疾病治疗靶点。石药集团：SYH2068注射液作用机制：靶向脂蛋白(a)的siRNA适应症：高脂蛋白（a）血症石药集团化学1类新药SYH2068注射液（siRNA药物）SYH2068注射液获批临床，拟开发治疗高脂蛋白（a）血症。根据石药集团新闻稿介绍，该产品是一款通过偶联乙酰半乳糖胺(GalNAc)实现肝脏靶向递送的siRNA药物，以皮下给药的方式靶向脂蛋白(a)[Lp(a)]，能有效降低Lp(a)水平。该产品适用于治疗高脂蛋白（a）血症，通过优化序列和化学修饰的策略来实现更持久的基因沉默效果，有望成为超长效降低Lp(a)的siRNA药物，具有预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的潜力。东阳光药：HEC-007注射液作用机制：GLP-1/GCG/GIP三靶点多肽新药适应症：2型糖尿病、超重或肥胖东阳光药1类新药HEC-007注射液就2型糖尿病、超重或肥胖两项适应症同时获得临床试验默示许可。根据东阳光药新闻稿介绍，HEC-007注射液是一种脂肪酸侧链修饰GLP-1/GCG/GIP三靶点多肽新药，通过作用于胰高血糖素（GCG）受体、胰高血糖素样肽（GLP-1）受体与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，协同各自对控糖与减重的生理作用，有望带来更佳的减重、降糖及其他伴随疾病的治疗效果。除了上述新药，本周首次在中国获批IND的1类新药还包括：诗健生物一款未披露靶点的ADC药物注射用ESG406，拟开发治疗转移性获复发性晚期实体瘤；芳拓生物的一款AAV基因治疗药物FT-017注射液，拟开发治疗MYBPC3基因变异相关的肥厚型心肌病；海西新药公司申报的1类化药新药HX9428片，拟用于湿性年龄相关性黄斑变性的治疗；昂利康制药申报的1类化药新药注射用ALK-N001，拟开发治疗晚期实体瘤。期待这些在研新药后续临床研发进程顺利，早日为患者带来新的治疗选择。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Apr 26, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑 每一次医学突破都源于对疾病靶点的深入探索。2024年，“科学潜在靶点奥运会”正式拉开帷幕！在癌症、中枢神经系统疾病和代谢类疾病三大领域，药明康德内容团队精心甄选了12个潜在靶点作为参赛选手，展现它们在解析疾病机制与未来治疗中的非凡潜力。本文将带您深度剖析这些靶点的独特之处，并期待与您共同探讨科学竞赛中的最终赢家。文章结尾还邀请您投票，选出您最看好的选手，看看谁能率先冲过终点，进入临床造福患者！ 此外，我们也为读者精心准备了一份2024潜在靶点完整表格，覆盖近200个具转化潜力的疾病靶点，按癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫与炎症、传染病、罕见病等八大类别进行详细划分，并标注哪些靶点已有药物进入临床试验。如果您对这些前沿靶点感兴趣，欢迎扫描二维码填写资料，申请获取这份完整靶点名单！ ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年潜在可转化创新靶点》分析报告 1 中枢神经系统疾病选手悉数登场 在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，中枢神经系统疾病项目汇聚了四位表现不凡的“选手”：LILRB4、PCDHA9、TRPC5和ZBTB21。这些潜在靶点展现了巨大的治疗潜力，它们的“出场”引发了关于未来谁将首先在药物开发中脱颖而出的讨论。让我们逐一了解这些令人期待的参赛选手。 LILRB4：阿尔茨海默病的免疫调节者 靶点发现：LILRB4是一个抑制性免疫球蛋白超家族受体，最初因其在免疫调节中的作用被关注。在阿尔茨海默病（AD）研究中，科学家发现LILRB4高表达于AD患者的小胶质细胞上。进一步研究表明，LILRB4可通过与载脂蛋白E（ApoE）结合，调控小胶质细胞的活动。 机制解析：研究团队发现LILRB4可与ApoE相结合，使用携带人类LILRB4转基因、并具有淀粉样蛋白β（Aβ）沉积的小鼠模型，并通过LILRB4靶向单抗进行干预时发现： LILRB4单抗可降低Aβ积累并减轻Aβ相关的行为异常。 LILRB4单抗可增强小胶质细胞活性。 减少干扰素诱导基因的表达，从而减轻神经炎症。 治疗潜力：这篇发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38569016）指出LILRB4靶向单抗具有清除Aβ、缓解AD相关行为异常的显著潜力，为阿尔茨海默病的靶向治疗提供了全新视角。LILRB4因其独特的作用路径和良好的临床前表现，因此获得入选。 图片来源：123RF PCDHA9：肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经保护先锋 靶点发现：PCDHA9作为原钙黏蛋白家族的一员，最早在神经元黏附和突触功能中被发现。在对ALS患者的外显子组分析中，研究发现PCDHA9突变（p.L700P）与多例ALS患者显著相关，并在小鼠模型中进一步验证了其病理影响。 机制解析：研究人员在分别携带Pcdha9点突变和删除突变的两种小鼠模型中发现： 小鼠的脊髓运动神经元丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接点的结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。 突变激活了脊髓中FAK和PYK2信号通路，并显著降低运动神经元中的NKA-α1表达。 小鼠神经细胞中的细胞粘附、离子转运、突触组织和神经元存活相关信号紊乱。 治疗潜力：这篇发布于Nature Communications的研究（PMID：38467605）发现Pcdha9突变小鼠展现ALS患者的疾病表现，是该疾病的潜在靶点，该研究为未来ALS干预疗法提供重要线索，因而囊获参赛资格。 ▲Pcdha9点突变与删除导致小鼠ALS病理症状的示意图（图片来源：参考资料[2]） TRPC5：情绪与行为调节的全能选手 靶点发现：TRPC5是瞬时受体电位通道家族成员之一，最早因其在感知外界刺激并将其转化为电信号的功能被研究。TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关。TRPC5缺失男性携带者表现出寻食、肥胖、焦虑和自闭症，而女性携带者则患有严重的产后抑郁症。 机制解析：研究人员在携带对应人类TRPC5功能丧失突变的小鼠Trpc5突变模型中进行了详细解析，发现： 缺失Trpc5会导致肥胖、快感缺乏、抑郁样行为和母性能力受损。 Trpc5过表达可以显著逆转上述异常，恢复小鼠的正常行为。 治疗潜力：这篇发布在《细胞》上的论文（PMID：38959890）显示TRPC5为情绪和行为紊乱的潜在治疗提供了突破口，尤其在产后抑郁症的干预中具有重要意义。尽管目前仍处于早期研究阶段，但其在改善情绪行为方面的显著效果为未来研究奠定了基础，因而获选参赛。 ▲TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关（图片来源：参考资料[3]） ZBTB21：唐氏综合征（DS）的认知调节新星 靶点发现：ZBTB21是一种锌指蛋白，由21号染色体（HSA21）编码。它在DS的发病机制中扮演着关键角色。DS是最常见的染色体异常疾病，也是导致智力障碍的主要原因。然而，具体HSA21如何影响DS病理过程长期未被完全揭示。ZBTB21被发现在认知功能调节中扮演重要角色。 机制解析：ZBTB21是一种转录抑制因子，通过与cAMP反应元件（CRE）DNA结合，负向调控与突触功能相关的基因表达。 在DS小鼠模型中，Zbtb21基因的表达量异常增加，导致认知障碍、突触功能缺陷及基因表达紊乱。 进一步研究显示，ZBTB21与CRE结合的能力与CRE结合因子（如CREB）存在竞争，抑制了CRE依赖性基因的表达，从而对突触可塑性、学习和记忆产生负面影响。 治疗潜力：这篇发布于Science Advances的研究（PMID：38959316）表明，正常化Zbtb21基因拷贝数可成功逆转DS小鼠的认知表现、突触功能和相关基因表达异常。这一发现揭示了ZBTB21作为认知障碍潜在治疗靶点的价值，为唐氏综合征的精准治疗提供了新的方向。ZBTB21故而获得本届潜在靶点奥运会的参赛资格。 ▲Zbtb21基因拷贝数正常化可纠疾病小鼠神经元的转录缺陷以恢复突触功能（图片来源：参考资料[4]） 2 代谢类疾病项目四位选手精彩亮相 在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，代谢类疾病项目吸引了四位重量级参赛选手：MS4A7、Cholesin、NK2R和DRAK2。这些靶点分别在脂肪性肝炎、高胆固醇、肥胖和2型糖尿病领域展现了独特的治疗潜力。让我们一起揭晓这些选手的出场亮点，并期待未来谁能率先带来药物开发的突破，造福患者。 MS4A7：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的免疫驱动者 靶点发现：MS4A7是膜跨四域蛋白家族的一员，最新研究显示它与MASH（原名非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）密切相关。研究发现，MS4A7在患者及MASH小鼠模型的肝脏TREM2+巨噬细胞中表达显著上调，与肝损伤的严重程度呈正相关。 机制解析：研究揭示了MS4A7在MASH发病中的关键作用： 脂肪变性肝细胞损伤后释放的脂质滴（LD）会以MS4A7依赖的方式激活NASH相关巨噬细胞（NAMs）加剧MASH相关肝损伤。 MS4A7通过直接激活NLRP3炎症小体，加剧肝微环境中的炎症反应。 敲除全身或髓系Ms4a7基因显著减轻在小鼠中高脂饮食诱导的肝损伤及脂肪变性。 治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38478630）揭示了MS4A7-LD-NLRP3炎症小体通路，提供了驱动MASH病理的新靶点。这一发现为开发抗炎疗法以改善代谢性肝病提供了重要方向，MS4A7因而获得参赛资格。 图片来源：123RF Cholesin：高胆固醇治疗的新型激素 靶点发现：Cholesin是一种新发现的肠道激素，由此前功能未知的基因C7orf50（人类）和3110082I17Rik（小鼠）编码。研究显示，肠道在吸收胆固醇时会刺激cholesin分泌，发挥调控肝脏胆固醇合成的作用。 机制解析：Cholesin通过与GPR146受体结合抑制胆固醇合成，具体机制包括： Cholesin通过抑制PKA信号通路，下调在肝脏中SREBP2介导的胆固醇合成基因表达。 Cholesin-GPR146信号轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。 治疗潜力：这项发布于《细胞》的研究（PMID：38503280）揭示了由cholesin所介导的胆固醇代谢新调控机制，为高胆固醇血症和动脉粥样硬化治疗提供了新的切入点。这种天然激素有望成为未来的降脂药物，打破传统疗法的局限。 ▲Cholesin介导胆固醇代谢调控机制示意图（图片来源：参考资料[6]） NK2R：肥胖治疗的双重调节者 靶点发现：NK2R被确认为一个能够同时抑制食欲和增加能量消耗的关键靶点。该靶点与肥胖和葡萄糖代谢密切相关，成为新一代抗肥胖策略的突破口。 机制解析：研究人员开发了具选择性、长效的NK2R激动剂，并在多物种模型中取得显著效果： 激活NK2R能够抑制中枢食欲并增加外周能量消耗。 NK2R激动剂可绕过典型的瘦素信号传导，并以诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起小鼠体重减轻。 在肥胖糖尿病猕猴模型中，NK2R激动剂显著降低动物的体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善其胰岛素敏感性。 治疗潜力：这篇发布于《自然》的研究（PMID：39537932）表明，NK2R通过激活单一靶点即可实现抑食与能量消耗的双重作用，有望成为安全有效的肥胖治疗靶点，为代谢疾病治疗带来革命性突破。 ▲NK2R激动剂可安全改善糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[7]） DRAK2：2型糖尿病的β细胞攻击者 靶点发现：DRAK2在2型糖尿病患者胰腺组织中显著上调，被证实是导致β细胞功能受损的关键调节因子。 机制解析：胰岛β细胞中的自噬（autophagy）功能若受阻，可能导致细胞凋亡，从而损害胰腺β细胞功能。DRAK2通过抑制自噬，影响胰岛β细胞的功能与存活： DRAK2磷酸化ULK1的Ser56位点，诱导其泛素化并抑制细胞自噬。 自噬抑制导致线粒体功能障碍，胰岛素分泌受损。 在高脂饮食小鼠模型中，敲除Drak2可维持β细胞功能免受高脂饮食影响并改善代谢状态。 治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38324636）证实靶向DRAK2可恢复β细胞的自噬功能，保护其免受代谢压力引起的凋亡。这一靶点为2型糖尿病提供了全新治疗策略，有望帮助患者延缓病情进展。 图片来源：123RF 3 癌症项目四大选手闪耀登场 在“科学潜在靶点奥运会”的癌症项目中，四位参赛选手——ITPRIPL1、SMYD5、B3GALT6和GPR34，以其独特的机制和治疗潜力吸引了全场目光。它们分别代表了不同类型的癌症靶点研究，为未来精准治疗带来了无限可能。让我们共同见证这些靶点的出场表现！ ITPRIPL1：肿瘤免疫抑制的操纵者 靶点发现：ITPRIPL1（也称为CD3L1）是一种抑制性配体，通过与T细胞CD3ε结合，抑制T细胞在肿瘤微环境中的激活。其高表达显著削弱了肿瘤免疫监视，成为多种癌症中免疫逃逸的关键因素。 机制解析：研究揭示了ITPRIPL1在免疫逃逸中的重要作用： ITPRIPL1能与T细胞表面CD3ε结合，显著减少钙离子内流并抑制ZAP70磷酸化，从而抑制T细胞的激活。 ITPRIPL1靶向中和抗体的治疗增强肿瘤微环境中的T细胞浸润，显著抑制多种实体瘤小鼠模型中的肿瘤生长。 治疗潜力：这篇发布于《细胞》的研究（PMID：38614099）揭示ITPRIPL1为一T细胞活性的抑制剂，为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点。抗ITPRIPL1抗体的临床转化有望显著提高实体瘤免疫治疗的疗效。 ▲靶向ITPRIPL1可激活肿瘤微环境中的T细胞（图片来源：参考资料[9]） SMYD5：胃癌的表观遗传操控者 靶点发现：SMYD5是一种赖氨酸甲基转移酶，调控核糖体蛋白L40（rpL40）的表观遗传修饰。SMYD5在胃癌（GAC）患者中表达显著上调，与病情进展和临床预后不良密切相关。 机制解析：SMYD5通过对rpL40的修饰促进肿瘤恶化，其具体机制包括： SMYD5对rpL40的K22位点进行三甲基化（rpL40K22me3），导致肿瘤相关基因表达上调。 SMYD5和rpL40K22me3在GAC患者样本中上调，且与患者的不良预后相关。 抑制SMYD5可显著减弱胃癌细胞的转移，并可与PI3K-mTOR抑制剂联用增强治疗效果。 治疗潜力：《自然》期刊上所发布的这篇研究（PMID：39048817）证实SMYD5为用于胃癌治疗的全新表观遗传靶点。靶向SMYD5在胃癌小鼠模型中实现了显著疗效，展示了强大的临床转化潜力。 图片来源：123RF B3GALT6：乳腺癌复发的关键调控者 靶点发现：B3GALT6是一种半乳糖基转移酶，调控残留肿瘤细胞（RTCs）在乳腺癌中的休眠和复发。其高表达与乳腺癌患者的不良预后显著相关。 机制解析：研究揭示了B3GALT6介导的信号轴在乳腺癌复发中的作用： B3GALT6介导的硫酸肝素糖胺聚糖（GAG）的生物合成，与患者的预后不良相关。 通过B3GALT6-硫酸肝素/HS6ST1-6-O-硫酸化/FGF1-FGFR2信号轴增强休眠RTC存活率来促进肿瘤复发。 通过敲除B3GALT6或靶向FGFR2，可显著抑制肿瘤复发。 治疗潜力：这篇《细胞》论文（PMID：38065100）指出靶向B3GALT6可能为清除残留肿瘤细胞、阻止乳腺癌复发提供了重要方向。靶向FGFR2的策略有望成为乳腺癌复发治疗的新突破。 ▲B3GALT6调控残留肿瘤细胞在乳腺癌中的休眠和复发（图片来源：参考资料[11]） GPR34：抗肿瘤免疫的代谢检查点 靶点发现：GPR34是一种赖氨酰磷脂酰丝氨酸（LysoPS）受体，在肿瘤微环境中的1型先天淋巴细胞（ILC1）当中过表达。GPR34的激活抑制了ILC1的抗肿瘤活性，是免疫代谢检查点的关键调控者。 机制解析：研究表明，GPR34通过代谢调控抑制ILC1抗肿瘤作用： LysoPS通过激活GPR34抑制ILC1功能。 敲除Gpr34或LysoPS合成酶Abhd16a基因，可显著增强ILC1抗肿瘤活性。 在癌症患者中，肿瘤中ABHD16A的表达或ILC1中GPR34的表达与ILC1或ILC1样细胞的抗肿瘤活性呈负相关。 治疗潜力：这篇发布于Nature Immunology的研究（PMID：39358444）揭示GPR34作为免疫代谢检查点，为ILC1调控型免疫治疗提供了新思路。靶向GPR34的拮抗剂有望开发为肿瘤免疫治疗的新一代药物。 在了解完这12位“科学潜在靶点奥运会”参赛选手后，药明康德内容团队诚邀您参与投票，选出您心目中的最佳靶点，预测哪位选手最有可能率先进入临床应用于相关适应症，为患者带来希望和福音！ 同时，欢迎您扫描二维码填写信息，申请获取由药明康德内容团队精心整理的《2024潜在靶点完整表格》，涵盖多个疾病领域近200个具有转化潜力的靶点！ ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年潜在可转化创新靶点》分析报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Hou, Jinchao et al. “Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.” Science translational medicine vol. 16,741 (2024): eadj9052. doi:10.1126/scitranslmed.adj9052 [2] Zhong, Jie et al. “PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis.” Nature 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doi:10.1038/s41590-024-01973-z 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

神经系统对机体各脏器的生理功能起着重要调节作用。本次会议的目标是讨论健康和疾病中神经调节和神经器官相互作用的最新进展，涵盖模式生物和人类进食、代谢、能量稳态以及肠-脑/神经-免疫相互作用的广泛功能。 会议将有望加深我们对神经回路和机制的研究以及对影响躯体功能的遗传学和生活方式的认识与理解。此外，我们也将重点关注最新的神经调控技术和其他研究工具的应用。 本次会议旨在汇聚国际创新资源，在深圳提供一个分享前沿科研进展的平台，并为神经科学领域以及跨学科的讨论、合作交流提供机会，促进国内外学者更好地了解神经调节在机体稳态和疾病中的作用。 与中国科学院深圳先进技术研究院及深港脑科学创新研究院合作 会议主题：Cell Symposia：健康和疾病中的神经代谢 会议时间及地点：2025年4月6-8日，中国 深圳 摘要征集截止日期：2024年12月20日 早鸟注册截止日期：2025年2月28日 会议组织者 王立平，中国科学院深圳先进技术研究院 Jens Brüning，德国马克斯·普朗克代谢研究所 Mari-Carmen Fernandez-Aguera，Cell Metabolism科学编辑 Ulrich Schridde，Neuron资深科学编辑 复制链接到电脑端，查看会议详情： https://cell-symposia.com/neurometabolism-2025/index.html 扫码下载详细日程 此次细胞研讨会汇集了世界各地的杰出科学家，本期特别推出主旨报告嘉宾，以及国内重磅嘉宾王立平博士、曹鹏博士、田烨博士近期在Cell Press细胞出版社旗下期刊的发文精选，供所有科研工作者学习阅读。欢迎大家报名参会！ 嘉宾论文精选 王立平： 序列性神经调控协调进食 进食行为需要精细的神经过程协调，以在自然且变化莫测的环境中满足食欲。然而，在整个进食过程中，不同神经群体在协调特定行为和动机方面的互补作用仍然知之甚少。在本研究中，我们通过开发一种机器学习辅助的行为追踪系统，描述了小鼠的行为谱，并展示了进食过程是碎片化的，不同的食物摄取动机或环境探索动机在进食过程中相互竞争。弓状核（ARC）中表达丙型相关肽（AgRP）的神经元、外侧下丘脑（LH）中的GABA能神经元以及背侧缝核（DR）中的神经元，通过解决动机冲突，依次协调进食过程的准备、启动和维持。支配不同动机竞争的序列性神经处理过程进一步揭示了优化目标导向行为的一般规则。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 Sadaf Farooqi： 瞬时受体电位通道 5 的缺失会导致肥胖和产后抑郁症 下丘脑神经回路调节着一些本能行为，如觅食、战斗/逃跑反应、社交和母性护理。在本研究中，我们发现X染色体Xq23上存在微缺失，导致大脑表达的瞬时受体电位（TRP）通道5（TRPC5）功能障碍。该通道家族能够感知外部刺激并将其转化为可被大脑解读的电信号。携带TRPC5缺失突变的雄性小鼠表现出觅食、肥胖、焦虑和自闭症等表型，这些表型在携带人体TRPC5失能突变的小鼠中得到了重现。携带TRPC5缺失的雌性个体则表现出严重的产后抑郁症。作为母亲，TRPC5缺失的小鼠展现出快感缺失和抑郁样行为，且对子代的护理能力受损。在下丘脑室旁核的催产素神经元中敲除TRPC5导致雄性和雌性小鼠均发生肥胖，而雌性小鼠则表现出产后抑郁行为；而在TRPC5突变小鼠的催产素神经元中过表达TRPC5则能逆转这些表型。综上，我们的研究表明，TRPC5在调节与生存密切相关的本能行为中发挥着关键作用，包括觅食和母性护理行为。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 Matthias Tshöp： 转变肥胖治疗：多受体药物的进展 一个多世纪以来，医生们一直在寻找药物用以减少多余体脂。随着最近在生化工程化激动剂方面的进展，针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的激动剂和GLP-1基础多重激动剂的应用，使肥胖治疗迎来了转机。这些多重激动剂通过整合胰高血糖素和/或葡萄糖依赖性胰岛素促分泌多肽（GIP）受体，借助互补的药理学机制来减轻体重。在其最新的治疗模式中，肠道激素多重激动剂（例如礼来开发的GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽）实现了前所未有的体重减轻效果，达到了约20%-30%，为肥胖手术提供了药理学替代方案。除了对血糖、脂肪肝和肾脏疾病产生有利影响外，这些药物还对心血管系统和脂肪组织产生积极效果。因此，这些新型干预措施在未来的抗肥胖药物研究中具有巨大的潜力。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 曹鹏： 肠-脑轴在毒素诱导的防御反应中的作用 在摄入毒素污染的食物后，大脑启动一系列防御反应（如恶心、呕吐和呕吐反射）。然而，大脑如何检测摄入的毒素并协调多种防御反应仍不甚明了。在本研究中，我们开发了一种基于小鼠的试验方法，用于研究细菌毒素诱导的防御反应。通过该方法，我们识别到一组分子定义的肠-脑和脑回路，这些回路共同介导了毒素诱导的防御反应。肠-脑回路由一部分Htr3a+迷走神经感觉神经元组成，这些神经元将与毒素相关的信号从肠道嗜铬细胞传递到背侧迷走神经复合体（DVC）中的Tac1+神经元。Tac1+ DVC神经元通过分别向前侧腹呼吸群和外侧副桥核的发散投射，驱动呕吐样行为和条件性味觉回避。对这些回路的操纵还干扰了由化疗药物多柔比星诱导的防御反应。这些结果表明，食物中毒和化疗可能招募类似的回路模块来启动防御反应。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 田烨： 衰老中的线粒体-核通信：表观遗传学的视角 与衰老相关的线粒体变化与衰老本身密切相关。除了在生物能量学和生物合成中的已知作用外，线粒体还作为信号传递的细胞器，通过将其健康状况传递给细胞核，触发转录程序，以适应维持内稳态的压力，这是有机体健康和衰老所必需的。新兴研究表明，线粒体-核（mito-nuclear）通信通过改变线粒体代谢物或应激信号的水平，导致多种表观遗传变化，从而促进维持内环境稳态并影响衰老过程。在本研究中，我们总结了近期关于线粒体-核通信如何调节表观基因组及其对衰老过程调控的机制的研究。深入了解线粒体代谢物如何作为延寿信号，以及衰老如何影响这一通信，将有助于我们开发促进长寿和健康的干预措施。 ▲长按图片识别二维码阅读原文 主旨报告 Sadaf Farooqi  英国剑桥心血管中心 Matthias Tshöp 德国慕尼黑亥姆霍兹研究中心 演讲嘉宾 Ivan de Araujo 德国马克斯·普朗克生物控制论研究所 Jens Brüning 德国马克斯·普朗克代谢研究所 曹鹏 北京生命科学研究所 Henning Fenselau 德国马克斯·普朗克代谢研究所 傅玉（Yu Fu） 新加坡科技研究局 Cristina Garcia-Caceres 德国亥姆霍兹糖尿病中心 Nozomi Nishimura 美国康奈尔大学梅尼格生物医学工程学院 Vincent Prevot 法国国立卫生与医学研究所（Inserm） Carlos Ribeiro 葡萄牙 Champalimaud 基金会 Lin Tian 美国马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所 田烨 中国科学院遗传与发育生物学研究所 王立平 中国科学院深圳先进技术研究院 许晓鸿 中国科学院神经科学研究所 郁金泰 复旦大学 Lori Zeltser 美国哥伦比亚大学 曾文文 清华大学 会议注册咨询：h.zhang.6@elsevier.com 会议摘要咨询：Content-CNHD@elsevier.com 展位及赞助咨询：tao.lin@elsevier.com，c.holmkvist@elsevier.com 扫码下载招商手册 经过50年的不懈努力，Cell Press细胞出版社的编辑与全球的作者、审稿人一起，创办了一系列优秀出版物，未来我们也将不断深耕科研创新和科学信息的传播交流，启迪更多科学新发现。 CellPress细胞出版社 ▲长按识别二维码关注细胞科学 点击 阅读原文 了解会议详情