IL-4Rα x IL-5Rα

近年来，单克隆抗体药物在呼吸系统疾病，尤其是哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）领域的成功，引发者国内生物制药企业的开发热情，进而极大的刺激了该领域交易合作。其中，靶向于白细胞介素-4受体a亚基(IL-4Ra)和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)单抗具有同时应用于哮喘+COPD潜力，成为交易合作最为典型的代表。 IL-4Rα单抗 赛诺菲/再生元合作开发的靶向于IL-4Ra单抗Dupixent（dupilumab/度普利尤单抗）在适应症扩展（FDA相续批准用于特应性皮炎、重症嗜酸性粒细胞表型哮喘、慢性鼻炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞食管炎、结节性瘙痒症、COPD）和市场扩张（2023年全球销售额115.88亿美元）取得极大的成功，已经成为激励国内生物医药企业争相开发该靶点抗体药物的动力，进而也促使交易/合作的活跃。 公开资料显示，近年来国内医药企业参与的IL-4Ra单抗项目交易/合作有4笔。 2021年3月，康诺亚生物与石药集团全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司签订协议，授权石药CM310在中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病在中国大陆地区的独家开发及商业化许可权益。 根据该协议，康诺亚生物获得石药支付的人民币7000万元首付款及根据该产品于该地区的开发进度支付的人民币1亿元开发里程碑付款。未来康诺亚生物也将根据该产品于该地区达成的销售额获得销售里程碑付款和销售提成。 CM310中重度哮喘的适应症于2019年7月获CDE临床试验默示许可。CM310目前治疗中重度哮喘和COPD已经进入到临床Ⅱ/Ⅲ期。 2023年11月，先声药业与香港康乃德生物医药签订合作协议，获得Rademikibart（CBP-201）在大中华地区开发、生产和商业化该产品所有适应症的独家权利。 先声药业为此次合作支付了1.5亿元人民币（2100万美元）的预付款、最高8.75亿元人民币（1.2亿美元）的里程碑付款，以及高达净销售额两位数百分比的特许权使用费。 双方签订协议时，Rademikibart正于中国同步开展特应性皮炎的关键性临床试验和其他相关临床试验，以及一项哮喘国际性Ⅱ期临床试验。目前Rademikibart治疗中重度哮喘已经进入到临床Ⅲ期。 2024年1月，健康元药业集团与博安生物就抗IL-4Rα长效单抗BA2101注射液用于治疗哮喘和COPD等呼吸系统疾病的中国大陆独家权利达成合作。目前，BA2101已获得哮喘、COPD多适应症的临床试验批准。 此外，更早期时，博奥信与正大天晴就已开始合作开发 TQH2722（BSI-045A），该项目于今年8月治疗中重度特应性皮炎进入Ⅲ期临床试验阶段。而TQH2722治疗慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉患者Ⅱ期临床试验也已在国内启动，未来不排除扩展到包括呼吸疾病的其他适应症研究。 TSLP单抗 安进/阿斯利康合作开发的靶向于TSLP单抗Tezspire（tezepelumab/特泽鲁单抗）是唯一一个获得FDA批准用于没有表型或生物标志物限制的哮喘生物药。 与Dupixent相比，Tezspire潜在的作用机制优势（作用于信号通路上游），在相同适应症方面更广泛适应人群潜力，以及更便捷的给药方案（Tezspire仅需每四周给药一次，而Dupixent需要两周给药一次），让TSLP单抗成为新的更佳靶点选项，国内医药企业参与的项目交易/合作同样有4笔。 2017年12月，博奥信与正大天晴签署合作协议，正大天晴获得BSI-045B的大中华区权益，博奥信则保留大中华区以外的所有适应症的开发和商业化权利。该产品由两项临床研究正在进行，包括由正大天晴在中国开展的针对重度哮喘的2期临床试验和博奥信在澳大利亚开展的针对特应性皮炎的1期临床试验。 2021年11月，康诺亚生物与石药集团再次携手合作。石药集团获得CM326在中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病在中国大陆地区独家授权开发及商业化正式签订协议。 根据协议，康诺亚将获得石药支付的人民币1亿元首付款及根据开发进度支付的最高人民币1亿元开发里程碑付款。未来康诺亚将根据该产品于该地区达成的销售额获得销售里程碑付款和销售提成。 目前，CM326针对中重度哮喘已经开展Ⅱ期临床试验。 2024年1月，健康元药业与江苏荃信生物医药就QX008N单抗用于呼吸系统等治疗领域达成战略合作并签署中国（含港澳）区的独占许可协议。 与多数国内药企呼吸疾病单抗合作不同，恒瑞医药TSLP单抗是唯一实现对外许可合作的项目。 2023年8月，恒瑞医药与美国One Bio公司（后改名为Aiolos Bio）达成协议，将其开发的SHR1905注射液项目有偿许可给One Bio。根据协议，One Bio将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化SHR-1905的独家权利。这项交易首付款和里程碑付款高达10.5亿美元。此外，One Bio将向恒瑞医药支付达到实际年净销售额两位数比例的销售提成。 在中国，SHR-1905于2021年5月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准开展用于哮喘的临床试验，并于2023年5月获批开展治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的临床试验，目前均处于Ⅱ期临床阶段。 2024年1月，葛兰素史克以10亿美元的预付款和多至4亿美元的里程碑付款收购Aiolos Bio公司，进而获得了Aiolos的AIO-001（即SHR1905）。 更大机会、更小风险成交以主流 具有更广泛患者群的大市场，产品竞争小，开发风险低，成呼吸系统疾病抗体药物交易的主要特点。 首先，尽管多数用于哮喘、COPD等呼吸系统疾病抗体药物，亦可同时具有治疗其他免疫疾病（如特应性皮炎等）开发潜力，但从目前国内医药市场特点来看，更多的交易更偏向于传统哮喘、COPD等具有“大市场”潜力的呼吸系统疾病。 然而这一趋势并非绝对，如今年7月华东医药从荃信生物引进IL-4Rα单抗QX005N获得的为特应性皮炎和结节性痒疹适应症权益。 今年9月，康诺亚保留自身免疫疾病权益的司普奇拜单抗在国内正式获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎（商品名为：康悦达）。作为首个国产特应性皮炎IL-4Rα抗体药物，其未来市场表现可能对该类药物在自身免疫疾病的交易具有重要的参考意义。 其次，具有明星效应的一家独大靶点项目如IL-4Ra单抗Dupixent和TSLP单抗Tezspire，似乎给国内药企开发同类项目未来留下更大的市场竞争空间，也是交易活跃的领域。 最后，作为2型炎症细胞因子，与IL-5（R）单抗如阿斯利康的IL-5R单抗Fasenra（benralizumab/本瑞利珠单抗）和葛兰素史克的IL-5单抗Nucala（mepolizumab/美泊利珠单抗）此前在COPD适应症临床研究屡遭失败相比，IL-4Ra单抗在该适应症的研究相对顺利。同样作为警报素TSLP单抗已获批上市，而IL-33单抗的研究却磕磕绊绊。因此，包括石药、正大天晴、健康元都选择了风险相对较低的IL-4Ra和TSLP单抗进行交易，而舍弃了IL-5（R）和IL-33单抗。 尽管国内呼吸系统疾病抗体药物领域近年已经促成了多项交易，但从目前药物开发的现状来看，随着更多早期、新靶点、以及新技术类型（如双抗、吸入剂）项目进入到临床试验阶段或者取得阶段性成果，在叠加抗体药物在中重度哮喘和COPD治疗的潜力，未来该领域同样还有极大的交易机会。 备注：本文同步刊载于《医药经济报》有删改。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 随着对自免发病机制的了解，靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药和小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的标准手段，也成了创新药竞相争夺的一块肥肉！ 图注：部分已上市产品的获批适应症布局（人工整理，累惨本猫，或有偏颇，持续修订） 今天我们聊一聊自免领域能够成药的靶点，都有哪些？ 01 细胞因子 1.1 TNF TNF是一种主要由髓系细胞和活化T细胞分泌促炎细胞因子，和多种自免疾病的发病有关。 阻断TNF通路可以对多种自免疾病起到治疗作用，包括，类风关（RA）RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和银屑病关节炎（PsA）等。 而这个靶点也造就了曾经的全球“药王”阿达木单抗！除此外还有多款该靶点药物获得FDA批准，相关药物以及批准适应症情况如下表： 1.2 IL-17 IL-17A，通常称为IL-17，是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，关于靶点的基本介绍在我们之前的文章也有写过（在文后有统一的合集，欢迎感兴趣的读者查看）。 来自动物和临床研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治疗靶标。目前靶向IL-17药物包括，IL-17A（苏金单抗和依奇珠单抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。 1.3 IL-23 IL-23作为IL-12家族的一员，是一种由DC和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。 通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 从目前上市的药物看，靶向IL-12/IL-23p40抗体药物为乌司奴单抗，可阻断IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的药物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，这些药物仅抑制IL-23。 1.4 IL-1 IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反应密切相关的促炎细胞因子。IL-1和受体的结合，需要IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体，随后募集髓MYD88，并触发随后的激酶级联反应，从而促进炎症反应。 目前研究认为在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的药物已有3种被批准：Canakinumab和Gevokizumab，这两种抗体药均靶向IL-1β；Anakinra，重组IL-1受体拮抗剂；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。 抗IL-1疗法更广泛地用于自身炎症性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎症负荷的疾病，如痛风和复发性心包炎，也可通过 IL-1 靶向治疗进行控制。 另外，由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望在治疗顽固性自身免疫性疾病（包括SLE和系统性硬化症）及控制过度的促炎反应（如细胞因子释放综合征和巨噬细胞活化综合征）方面提供临床益处。 1.5 IL-6 IL-6是一种多效细胞因子，由各种类型细胞在感染、炎症和恶性肿瘤的情况下产生。 IL-6在生理和病理条件下具有多种生物学功能。生理状态下，IL-6负责巨噬细胞分化为M2状态，通过成骨细胞RANK配体表达的增加进行破骨细胞生成，及通过肝脏中的JAK-STAT通路进行急性期反应。 病理（炎症）条件下，IL-6 通过调节FOXP3、RORC和IL-23R表达，参与Th17分化，同时IL-6对滤泡辅助性T细胞的发育和B细胞的成熟也很重要。 阻断IL6通路可以通过靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3来实现。这其中由于副作用，gp130和STAT3无法成药。目前抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和JAK抑制剂已被批准用于自免疾病的治疗。 经典的IL-6抗体药物托珠单抗，目前被批准用于治疗RA、JIA、AOSD、巨细胞动脉炎和细胞因子释放综合征。 1.6 I型IFN I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的发病机制中起着至关重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。 在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DC、Th1细胞和B细胞及抑制Treg细胞来促进促炎反应，使用重组IFN-α治疗后产生的SLE样综合征的发展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。 IFN-α在SLE中的病理生理学意义,使得导致了I型IFN靶向免疫治疗的发展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗体，但在SLE中未能控制疾病活动。 02 靶向B细胞 随着对B细胞功能的研究，B细胞被认为是自身免疫性疾病的积极参与者。B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化症（MS）中的成功也证明了B细胞在自免中的病理意义。 除了在抗体产生中发挥作用外，B细胞还通过抗原呈递、三级淋巴组织的形成和细胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的产生参与到自身免疫中。 2.1 CD20 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合抗体，可有效消除 CD20+ B细胞，耗尽分泌自身抗体的浆母细胞的细胞来源，并阻止不依赖抗体的B细胞功能，从而减轻自身免疫性炎症，已经在RA和MS中获得临床试验的成功。 除利妥昔单抗外，多种具有不同结合表位、不同给药途径和效果的抗CD20药物在开发中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗体，已被批准用于复发性MS。 2.2 CD19 CD19在CD20+ B 细胞以及 CD20- 浆母细胞和一些浆细胞上表达，可以起到针对抗 CD20 治疗耐药的B 细胞耗竭作用。 人源化抗CD19抗体Inebilizumab已经被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，并且正在进行临床试验以治疗其他炎症性神经系统疾病。 2.3 B细胞活化靶点 抑制B细胞的另一种方法是阻断与B 细胞成熟和存活密切相关的因子这包括：BAFF受体（BAFF-R），在除浆细胞外的大多数B 细胞亚群上表达；B细胞成熟抗原（BCMA），在浆母细胞和浆细胞上表达。 贝利尤单抗是一种人源化抗BAFF抗体药物，是FDA批准的用于SLE的第一个靶向免疫疗法。然而，贝利尤单抗并不对所有SLE患者具有疗效。Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在原发性干燥综合征（pSS）患者的II期试验中显示出有希望的结果。 Telitacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，基于其对BAFF/APRIL系统的抑制作用，也正在临床开发中。 03 靶向T细胞 作为适应性免疫的关键参与者，T细胞在自身免疫的发生和发展中起着关键作用。因此靶向T细胞也是自免靶向药物开发的重要考量因素。 3.1 CD28 CD28信号通过激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T细胞。 CTLA-4是CD28的负反馈调节因子通过占据 CD80 和CD86 来抑制 CD28 信号传导。基于CTLA-4的负向调节，设计了CTLA4 胞外结构域和IgG Fc 区（阿巴西普，CTLA4-Ig）组成的融合蛋白，目前阿巴西普已经被批准用于治疗RA 和 JIA，已证实对控制炎症性关节炎有效。 其它类似药物还包括Belatacept 和MEDI5256，正处于临床研究阶段。 3.2 CD40 CD40通路是T细胞的主要激活信号，与CD40L连接后，上调CD80和 CD86 表达。活化T 细胞的CD40L与靶细胞CD40结合时，多个激酶级联反应会激活转录因子，如NF-κB和AP1，以诱导细胞存活、增殖和分化。 CD40信号转导对于参与T 细胞依赖的抗体产生、生发中心形成和记忆 B 细胞分化的B 细胞-T 细胞相互作用尤为重要。 由于其在 B 细胞功能中的关键作用，靶向CD40 信号转导的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到研究。Iscalimab（一种人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期试验显示pSS 患者的临床改善，随后的 III 期试验正在进行中。 3.3 其它 靶向其他共刺激信号转导的免疫疗法，如ICOS和OX40 通路，也正在开发中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞效应功能。 作为在活化的CD4+ T 细胞上表达的共刺激分子，ICOS和OX40参与T细胞的存活、分化和活化。 04 激酶靶向治疗 JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，与细胞因子受体（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生长激素和促红细胞生成素有关。 由于JAK在细胞因子通路的关键作用，JAK抑制剂已经被批准用于RA、PsA和溃疡性结肠炎。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究 BTK 抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 05 结论 过去几十年，靶向免疫药物的进步彻底改变了自免疾病患者的治疗和临床结果。 目前的靶向免疫疗法通过阻断炎性细胞因子、细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路。尽管靶向治疗在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在药物疗效和长期安全性方面仍未满足医疗需求。 除了阻断炎症通路外，未来的疗法还旨在诱导长期的免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术的进步和疾病知识将为开发具有更高治疗效果和最小不良反应的新药提供机会。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

葛兰素史克算是复活（暂指临床成功）失败药物领域的大师。 通过坚持不懈的努力，成功将退市BCMA-ADC药物Blenrep复活，用两个Ⅲ期临床相继REAMM-7和DREAMM-8成功临床挽回大家的信心，今年7月，重新提交的上市申请也获得了监管机构（EMA）的受理，重返市场指日可待。 同样，在慢性阻塞性肺病（COPD）曾经失败的适应症上，公司再次发挥了复活的超能力。近日，葛兰素史克宣布IL-5抗体Nucala的Ⅲ期临床MATINEE中达到了试验主要终点，相比于安慰剂组，Nucala组COPD患者年化的中/重度急性加重率有统计学意义的显著下降。安全性结果与既往研究一致。 这是自2018年被FDA拒绝后，Nucala再次在这一适应中报告的临床好消息。MATINEE的具体数据将在未来的医学大会上公布。 IL-5与COPD 中性粒细胞炎症通常被认为COPD重要病理特征之一，但有20%-40%的COPD患者以嗜酸性粒细胞升高为特征的2型炎症内型。研究表明，相较于非2型炎症的COPD，2型炎症的COPD患者的急性加重风险以及再入院风险更大。 IL-5是2型炎症通路的关键驱动因子之一，在促进嗜酸性粒细胞的发育、分化、成熟活化以及存活过程中起着关键作用。 Nucala是GSK开发的一款IL-5单抗，可通过靶向结合IL-5，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体（IL5Rα）的结合，抑制嗜酸性粒细胞的生物活性，降低血液、组织和痰液中嗜酸性粒细胞水平，从而减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症和组织损伤。 Nucala是全球首款获批的IL-5靶向药，2015年首次在美国获批上市，作为12岁及以上严重哮喘患者的附加治疗。 基于在哮喘中取得的突出疗效，GSK也试图将其应用范围扩大至COPD。为此，开展了两项关键的Ⅲ期临床研究METREX和METREO，旨在将Nucala作为COPD患者三联吸入疗法（ICS/LABA/LAMA）的一种附加疗法，两个试验按照平行分组、安慰剂对照设计，主要终点也都是年化的中/重度急性加重率。 不过，METREX和METREO取得了一成一败的结果。 在METREO中，尽管Nucala在减少COPD病情恶化方面有着积极的治疗趋势，但没有达到统计学意义。METREX中，试验结果看起来是积极的，Nucala显示出了嗜酸性粒细胞计数（血液）较高的COPD患者中/重度恶化发作率的降低。 基于此，GSK在2017年11月向FDA递交了Nucala补充生物制品许可申请(sBLA)，作为嗜酸性粒细胞性COPD吸入维持治疗附加疗法。 但是面对这两项不同的临床结果，监管方产生了质疑。 2018年7月，该sBLA得到了FDA专家委员会（肺过敏药物咨询委员会PADAC)的压倒性反对票（16:3），专家成员表示，没有足够的证据表明Nucala对这些COPD患者有效。 PADAC专家成员指出，在对于某些关键次要终点，如发生首次中度至重度COPD急性加重的时间在数值上仅显示出有利于Nucala的趋势，然而在重度COPD急性加重率、第一秒用力呼气量（FEV1）、圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）方面，Nucala与安慰剂相比并没有表现出一致的临床意义上的差异。 最终在2018年9月，FDA向GSK发出了完整回复函 (CRL)，FDA要求GSK提供更多的临床数据来支持上市批准。另外，Nucala的临床试验中纳入了哮喘患者，也影响对其在COPD中整体疗效的评价。 另外一个重要玩家，阿斯利康在这上面的尝试同样失败了。 2018年3月和5月，阿斯利康的IL -5R单抗Fasenra针对中重度COPD恶化加重的两项关键III期试验GALATHE和TERRANOVA相继宣告失败，未能达到统计学意义上显著减少中重度COPD患者病情恶化的主要终点。随后，阿斯利康撤回Fasenra作为COPD附加治疗的上市申请。 对获益人群的启示 Nucala和阿斯利康的Fasenra双双失利给COPD的药物开发蒙上了一层阴影。但是也不是全无贡献，至少提示了其在高嗜酸粒细胞计数COPD群体中的治疗潜力。 其中临床策略最为成功就属赛诺菲/再生元的IL-4R抗体Dupixent。 一开始，赛诺菲/再生元也将Dupixent的获益群体锁定在高嗜酸性粒细胞计数患者人群（≥300个细胞/ml以上）。 2023年3月23日，首个治疗COPDⅢ期临床OREAS宣告成功，临床结果显示，在52周的治疗中，与安慰剂相比，Dupixent能够使得中度或重度COPD急性加重程度下降30%。 这是首个证明对COPD患者急性加重有临床意义和显著减少的生物制剂，同时还证明了肺功能、生活质量和COPD呼吸系统症状的显著改善。 今年7月，Dupixent已经获得欧盟批准治疗COPD，在美国也将迎来审批决定（PDUFA日期为9月27日），中国和日本预计2025年上半年获批。 参考出处： https://endpts.com/gsks-nucala-cuts-exacerbations-in-phase-3-copd-trial-but-numbers-remain-under-wraps/ https://www.biopharmadive.com/news/gsk-nucala-copd-matinee-exacerbations/726302/