更新于：2024-05-01

IL-5Rα

白细胞介素-5受体α亚基

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

白细胞介素-5受体α亚单位、CD125、CDw125

+ [9]

简介

Cell surface receptor that plays an important role in the survival, differentiation, and chemotaxis of eosinophils (PubMed:9378992). Acts by forming an heterodimeric receptor with CSF2RB subunit and subsequently binding to interleukin-5 (PubMed:1495999, PubMed:22528658). In unstimulated conditions, interacts constitutively with JAK2. Heterodimeric receptor activation leads to JAK2 stimulation and subsequent activation of the JAK-STAT pathway (PubMed:9516124).

关联

项与 IL-5Rα 相关的药物

Benralizumab

贝那利珠单抗

靶点

IL-5Rα

作用机制

IL-5Rα抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2017-11-14

Suplatast Tosilate

甲磺司特

靶点

IL-4Rα x IL-5Rα

作用机制

IL-4Rα抑制剂 [+1]

在研机构

Melius Pharma AB初创企业 [+2]

原研机构

Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

在研适应症

超敏反应 [+6]

非在研适应症

间质性膀胱炎 [+2]

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

日本

首次获批日期1995-01-20

ND-003

靶点

CD3 x IL-5Rα

作用机制

CD3刺激剂 [+1]

在研机构-

原研机构

Numab Innovation AG

在研适应症-

非在研适应症

哮喘

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

111

项与 IL-5Rα 相关的临床试验

NCT06288516 / Recruiting临床4期IIT

BenRalizumab Effect on Airway Remodeling in Severe Eosinophilic asTHmatics

Response to biologic therapies in severe asthma is variable, with patients being either non-responders, responders or super-responders. There is currently no explanation for this broad variation in response. It is important to examine whether these patients have distinct characteristics that could help the treating physician in making the correct diagnosis in clinical practice.
Aim of this clinical study is to evaluate the efficacy of benralizumab, a humanized an anti-interleukin 5 receptor α monoclonal antibody in patients with severe eosinophilic asthma and to evaluate airway remodeling before and after benralizumab treatment.
Hypothesis Identification of pathological and clinical characteristics in patients with severe eosinophilic asthma after benralizumab treatment regarding the airway remodeling, inflammatory cells, and other biomarkers on a long-term basis.
Research questions Is there any improvement in airway remodeling? Are there any biomarkers to predict response to benralizumab treatment in severe eosinophilic asthmatic patients?

开始日期2024-03-01

申办/合作机构

Aristotle University of Thessaloniki

[+4]

NCT06385236 / Recruiting临床4期IIT

Leveraging Pharmacogenomics in Asthma for Predication, Mechanism and Endotyping

In this study, a new method will be used to evaluate response to 2 approved biologic therapies, and assess how well each patient responds to each asthma treatment. This study will measure the response to these treatments using genomic and biologic measurements obtained from participants biosamples.
By evaluating response to 2 different biologic therapies, this study has the potential to provide an in-depth understanding of the mechanisms underlying severe asthma that will inform and change treatment decisions, and may ultimately lead to a change in the way that asthma patients are evaluated for potential personalized therapies and maximize the probability that the subject will respond to treatment.

开始日期2024-02-19

申办/合作机构

University of California San Diego

[+6]

NCT05983471 / Not yet recruiting临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Cross-over Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of ME-015 (Suplatast Tosilate) in Cough Related to Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Orally administered ME-015 (Suplatast Tosilate) has been available on the market as a prescription drug for allergy-related conditions in Japan since 1995 with a very good safety and tolerability profile.
There is preclinical and exploratory clinical evidence suggesting that ME-015 may be effective in treating cough caused by idiopathic pulmonary fibrosis (IPF-cough).
80% of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) are affected by a devastating dry cough that is often not responsive to standard cough treatments and causes significant psychological and physiological suffering as well as reduced quality of life. As of July 2023, there is no approved treatment for the indication of IPF-cough. There is an enormous unmet clinical need for an effective, safe and well-tolerated oral treatment.
The COSMIC-IPF Phase 2 trial is the first clinical trial assessing ME-015 for the treatment of IPF-cough and aims to generate clinical proof-of-concept results regarding the safety and efficacy of ME-015 in this condition.

开始日期2023-11-01

申办/合作机构

Melius Pharma AB初创企业

100 项与 IL-5Rα 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 IL-5Rα 相关的转化医学

登录后查看更多信息

0 项与 IL-5Rα 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

647

项与 IL-5Rα 相关的文献（医药）

2024-02-13·Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology

Improved small airway dysfunction in severe asthma with clinical remission by anti-IL-5/IL-5 receptor α.

Article

作者: Taisuke Akamatsu ; Toshihiro Shirai ; Kohei Okawa ; Keita Hirai

2024-02-01·Brain and behavior

Causal relationship between inflammatory factors and cerebral small vessel disease: Univariate, multivariate, and summary-data-based mendelian randomization analysis.

Article

作者: Tian-Ci Qiao ; Hao-Yu Tian ; Shi-Zhe Shan ; Li-Li Shan ; Zheng-Yu Peng ; Jia Ke ; Meng-Ting Li ; Yang Wu ; Yan Han

OBJECTIVE:

To explore the impact of inflammatory factors on the incidence of cerebral small vessel disease (CSVD), we performed a mendelian randomization (MR) study to analyze the causal relationship between multiple inflammatory factors and CSVD imaging markers and utilized summary-data-based mendelian randomization (SMR) analysis to infer whether the impact of instrumental variables (IVs) on disease is mediated by gene expression or DNA methylation.

METHODS:

Using public databases such as UKB and IEU, and original genome-wide association studies, we obtained IVs related to exposure (inflammatory factors) and outcome (CSVD imaging markers). We performed the inverse variance weighted, weighted median, and MR-Egger methods to assess causal effects between exposure and outcome in univariate MR analysis. To evaluate their heterogeneity, a series of sensitivity analyses were conducted, including the Cochrane Q test, MR-Egger intercept test, MR-Presso, and leave-one-out analysis. We also applied mediation and multivariate MR analysis to explore the interactions between positive exposures on the same outcome. Additionally, we conducted the SMR, which utilizes instruments within or near relevant genes in blood or brain tissues, to elucidate the causal associations with CSVD markers.

RESULTS:

ABO Univariate MR of multiple cohorts revealed that the risk of small vessel stroke (SVS) increases with elevated levels of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL, OR, 1.23, 95% CI, 1.08-1.39) and interleukin-1 receptor-like 2, (IL-1RL2, OR, 1.29, 95% CI, 1.04-1.61). IL-18 was a potential risk factor for extensive basal ganglia perivascular space burden (BGPVS, OR, 1.02, 95% CI, 1.00-1.05). Moreover, the risk of extensive white matter perivascular space burden (WMPVS) decreased with rising levels of E-selectin (OR, .98, 95% CI, .97-1.00), IL-1RL2 (OR, .97, 95% CI, .95-1.00), IL-3 receptor subunit alpha (IL-3Ra, OR, .98, 95% CI, .97-1.00), and IL-5 receptor subunit alpha (IL-5Ra, OR, .98, 95% CI, .97-1.00). Mediation and multivariate MR analysis indicated that E-selectin and IL-3Ra might interact during the pathogenesis of WMPVS. SMR estimates showed that TRAIL-related IVs rs5030044 and rs2304456 increased the risk of SVS by increasing the expression of gene Kininogen-1 (KNG1) in the cerebral cortex, particularly in the frontal cortex (βsmr = .10, Psmr = .003, FDR = .04). Instruments (rs507666 and rs2519093) related to E-selectin and IL-3Ra could increase the risk of WMPVS by enhancing DNA methylation of the gene ABO in blood tissue (βsmr = .01-.02, Psmr = .001, FDR = .01-.03).

CONCLUSION:

According to MR and SMR analysis, higher levels of TRAIL increased the risk of SVS by upregulating gene expression of KNG1 in brain cortex tissues. In addition, protective effects of E-selectin and IL-3a levels on WMPVS were regulated by increased DNA methylation of gene ABO in blood tissue.

2024-01-24·The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma

Anti-IL-5 and anti-IL-5R biologics for severe asthma. Are there any differences in their effects?

Article

作者: P Granda ; E Villamañán ; C Carpio ; D Laorden ; S Quirce ; R Álvarez-Sala ; NEUMO Study Group

The aim of this retrospective multicentre study is to describe the clinical characteristics of patients diagnosed with severe eosinophilic asthma receiving anti-IL-5/anti-IL-5Rα therapies and to compare their effectiveness. We collected and analysed results separately for anti-IL-5 and anti-IL-5Rα therapies from January 2016 until December 2021 in multidisciplinary severe asthma units. We collected demographic and clinical data, treatment with previous anti-IgE and/or anti-IL-5 agents, and comorbidities. We compared the number of exacerbations and admissions to the hospital, daily oral corticosteroid intake, pulmonary function tests, and Asthma Control Test scores before and after 12 months of therapy. 261 patients were included: 176 patients in the anti-IL-5 group and 85 in the anti-IL-5Rα group. Both groups led to statistically significant reductions in asthma exacerbations, hospital admissions, and visits to the Emergency Room. Although both groups showed a significant reduction in blood eosinophiliccount, we found a difference, although not significant, in the magnitude of reduction as benralizumab was able to decrease eosinophil counts to zero. Patients in the anti-IL-5 group achieved higher ACT scores after treatment, although this improvement was seen in both treatment groups. The anti-IL-5 and anti-IL-5Rα biologics have shown similar effectiveness despite having different mechanisms of action. The anti-IL-5 group appeared to be better than benralizumab at improving ACT scores and FEV1/FVC and at reducing the number of inhalers. Although these differences were not statistically significant, it is not clear whether they may have clinical relevance and they might highlight the need for further head-to-head studies comparing these treatments.

项与 IL-5Rα 相关的新闻（医药）

2024-03-12

·CPHI制药在线

阿斯利康入局！让众多MNC折戟的CD123到底有何魅力？

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD9829获得临床试验默示许可，拟开发治疗CD123阳性恶性血液疾病。公开资料显示，AZD9829是一款靶向CD123的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）-抗体偶联药物（ADC）。AZD9829是一种靶向CD123的抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC。该药的主要作用机制是将TOP1i载荷递送到表达CD123的癌细胞中，导致DNA损伤和细胞凋亡。研究表明，AZD9829在体外显示出对CD123阳性的AML细胞系的强大杀伤能力。此外，AZD9829在第一次给药后第28天表现出持久的白血病母细胞减少，包括血液和骨髓中白血病母细胞的减少。据ClinicalTrials官网显示，阿斯利康在美国刚开展一项1/2期临床研究，评估AZD9829单独或联合疗法治疗CD123阳性血液恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。预计招募79人，2026年2月份公布研究数据。 CD123：血液肿瘤潜力靶点大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。IL-3R、IL-5R 和 GM-CSFR都属于这一类，且都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。其中IL-3R的α链被命名为CD123，它是一种跨膜糖蛋白，能够以单体的低亲和力与IL-3特异结合，当与IL-3R的β链（CD131）形成异二聚体时，可以形成高亲和力的IL-3受体复合物，并以通过细胞膜激活细胞内受体级联下游信号，进而激活JAK/STAT, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。图片来源：参考来源3 同时CD123 在各种血液恶性肿瘤中广泛过度表达，包括急性髓性白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母细胞性浆细胞样树突状肿瘤（BPDCN）。更为重要的是，CD123 在白血病干细胞 (LSC) 和分化程度更高的白血病母细胞均表达。虽然CD123也在正常的造血干细胞上表达，但其表达水平低于LSC，这使得 CD123 成为非常有吸引力的治疗靶点。靶向CD123药物开发接连受挫，诸多Big Pharma折戟沉沙 CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达，主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达，且CD123过表达意味着患者预后不良。因为CD123本身作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物所存在的潜在开发价值，诸多Big Pharma围绕该靶点也做了很多新药开发尝试，但无一例外，这些新的靶向疗法初步尝试都遭受了临床挫折。强生就曾在CD123靶点上摔了两跤。Talacotuzumab是强生旗下公司杨森研发的一款CD123单克隆抗体药物。2021年，一项评估Talacotuzumab联合地西他滨在不适合强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者中疗效的多中心2/3期临床研究结果显示：联合治疗的完全缓解率和总生存率并不高于单独使用地西他滨。此外，与单独使用地西他滨相比，talacotuzumab联合使用地西他滨的严重治疗相关不良事件更高因此，由于缺乏疗效和高毒性率，强生最终决定停止整个talacotuzumab研究计划。另外，强生和Genmab合作开发的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178也因发生一例严重毒副反应，临床试验被FDA全面叫停。 CD123/CD3双抗方面，诺华也曾高调入局，低调退出。2016年，诺华与Xencor签订高达26亿美元的合作协议，获得用于治疗急性髓系白血病 (AML)的CD123/CD3候选药物XmAb14045（vibecotamab）及用于治疗B细胞恶性肿瘤CD123/CD3候选药物XmAb13676的开发权利。但合作时间不足三年，诺华（2019 年1月）在战略管线重排后放弃了其中一种候选药物XmAb13676，并把该药的商业化和开发权交还给Xencor（2019年6月生效）。彼时，诺华并未完全退出这场交易，双方继续合作开发XmAb14045。但在2019年12月，由于在临床试验中出现的安全性问题（一例患者在首次给药后出现了细胞因子释放综合征（CRS），另一例患者在数次给药后出现了急性肺水肿），FDA暂停了XmAb14045的临床试验。随后一年，诺华还是选择终止了对该药物的临床开发。Xencor似乎也对该候选药物丧失开发信心，Xencor在公告中表示，将完全放弃该药物的开发，公司内部没有未来的研究计划。 CD123在研药物一览 Elzonris（tagraxofusp）是全球首个针对母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的治疗药物，也是首个获批的靶向CD123的药物。该药由人IL-3与截短的白喉毒素（DT）进行重组融合而成，其中IL-3结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达CD123的肿瘤细胞，在被肿瘤细胞内化后，不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。除了治疗BPDCN，Elzonris还将开发用于治疗其他CD123阳性适应症，包括：慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML）、骨髓纤维化（MF）及其他适应症。在tagraxofusp被成功开发并上市的影响下，在过去十多年的时间里，将靶向 CD123 作为治疗 CD123 过度表达的血液系统恶性肿瘤（特别是AML）作为潜在策略的药物开发如火如荼。尽管多款药物在临床中遭遇了重创，但CD123靶点在血液瘤领域的热度却依然不低，尤其对于该靶点在双抗、ADC、CAR-T细胞疗法中的开发，近几年吸引不少药企和研发机构投入。部分在研靶向CD123 药物 APVO436是Aptevo Therapeutics研发的一种创新双特异性重组蛋白，它像两个单克隆抗体连接在一起，可以同时靶向肿瘤细胞表面的CD123和T淋巴细胞表面的CD3，从而将宿主免疫系统的T细胞重定向到患者的肿瘤细胞上，以快速和完全摧毁表面表达CD123的肿瘤细胞。APVO436经改造后可在血液循环中停留足够长的时间，以发现、结合并破坏白血病细胞。 APVO436与维奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷联用，在针对急性髓系白血病（AML）患者的1b期剂量递增试验中取得了积极结果。结果显示，患者对该三联疗法的缓解率达82%（9/11），27%（3/11）的患者缓解充分，可继续接受干细胞移植。此外，在有缓解的患者中，有一名患者持续完全缓解达8个周期（方案允许的最长周期），这意味着缓解持续时间（DOR）至少为8个月。目前，中位DOR尚未达到。图片来源：Aptevo Therapeutics官网 IMGN632（Pivekimab sunirine）是ImmunoGen研发的一款靶向CD123的ADC，该药物使用一种新型吲吲哚啉类苯并二氮（IGN）载荷DGN549，它能在不交联的情况下对DNA进行烷基化，导致单链DNA损伤。正在开发用于母细胞性浆样树突细胞肿瘤（BPDCN）和AML，处于临床II期阶段。此前，该药物被FDA授予用于治疗复发/难治性BPDCN的突破性治疗资格。 IMGN632与阿扎胞苷(Vidaza)、维奈克拉 (venetoclax)联合用于新诊断(ND)急性髓性白血病(AML)患者1b/2期也取得了积极结果，并在第 65 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布。具体数据显示，在总体人群中，CCR率为68% (34/50)，CR率为54%(27/50)，可评估患者中MRD阴性率为76%(22/29)。图片来源：ImmunoGen官网从上述CD123在研药物表格中不难发现，针对该靶点，目前更多研究机构及企业将目光放在了CAR-T细胞疗法上。鉴于CAR-T疗法近几年在血液肿瘤中的优异表现，该靶点也许能获得新的突破。尽管目前CD123 CAR-T细胞疗法的研发项目颇多，进展也还不错，但临床数据公布的还不多，无法对其进行更多预测。国内有福建医科大学研发的CD123/CLL1 CAR-T，一款双靶点CAR-T细胞疗法，目前处于治疗复发和难治性急性髓细胞白血病的II/III期临床研究阶段。结语总的来说，CD123这个靶点有点邪乎，虽然作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物具有潜在的开发价值，不过临床试验中出现的一系列的不良安全事件说明，CD123在正常组织中存在的些许表达仍可能仍是它的一个致命缺陷。Tagraxofusp药物的成功至少说明CD123是个可成药靶点，但开发相应的靶向药物仍是一个需要长时间待定的验证问题，期待该靶点药物早日取得突破性进展结果。参考来源： 1. 各企业官网 2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219. 3. Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087 【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物申请上市

2024-03-03

·医药魔方

走出COPD新药研发“死亡谷”：赛诺菲解锁炎症性疾病新“地图”

近日，度普利尤单抗（商品名为达必妥®，由赛诺菲与再生元合作开发）用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA受理并被予以优先审评，为COPD领域的新药研发树立了新的里程碑。作为COPD领域即将迎来的第一款生物制剂，度普利尤单抗也即将开创COPD治疗新纪元，为仅有“对症治疗”方法的患者提供全新的治疗选择。COPD“对症治疗”瓶颈已至，“对因治疗”难以突破COPD是一种常见慢性气道疾病，其临床特征为持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状。据统计，2019年全球约3亿COPD患者，其中有320万人死于COPD[1]，该疾病已成为全球第三大致死原因。中国是COPD大国，患病人数已达1亿[2]。目前COPD并无治愈办法，行之有效的缓解症状方案为使用支气管扩张剂（β2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂）和抗炎药（糖皮质激素）。然而，这些药物虽有显著效果，但仍不能满足患者的治疗需求。造成这种情况的原因，一方面是COPD具有异质性，个体差异大，因而治疗难度大；另一方面是传统吸入制剂不足以预防COPD急性加重，需要探索其它治疗策略。因此，COPD市场仍然存在一个等待被填满的大缺口。在对症治疗药物已至瓶颈的情况下，探索对因治疗便成了另一条出路。不过，COPD的发病机制较为复杂，至今尚未被完全阐明。最新的研究表明，约20%-40%的COPD患者属于嗜酸性粒细胞水平升高的2型炎症内型，因而抑制2型炎症的发生发展成为了对因治疗COPD的可行方向。已有部分靶向炎症细胞因子的生物制剂研究结果释放了积极信号，其中针对IL-4、IL-5、IL-13等2型炎症因子是目前的热门研发方向[3]。COPD的发病机制[4]不过，最终推进至临床阶段的产品仍然是少数。截至目前，全球范围内处于临床阶段的COPD生物制剂不足20款，其中靶向IL-4/IL-4Rα、IL-5/IL-5Rα、IL-13和IL-33/IL-33R的产品共10款。这条路也并非坦途，多款疗法先后遭遇临床失利，被COPD婉拒[5,6]。处于后期开发阶段的COPD生物制剂注：根据医药魔方数据库整理除此之外，患者治疗背景的复杂性也是摆在COPD生物制剂面前的一个难题。部分临床研究结果表明，因生物标志物水平、吸烟状况和哮喘病史等而异的人群对这类药物的治疗反应也有所不同[5,7,8]。这些难题如同一道道沟壑横亘在生物制剂与COPD之间，需要通过一次又一次的尝试来探索正确的解题思路。度普利尤单抗带来COPD治疗突破在2型炎症的发生过程中，IL-4扮演着关键角色。IL-4可诱导初始辅助性T细胞（Th0）分化为Th2细胞，而后者被活化后又可分泌IL-4、IL-5和IL-13，细胞因子工厂由此启动。除此之外，IL-4还可与IL-13协同刺激B细胞分泌IgE，促进下游炎症反应的发生。而且，IL-4及IL-13还可诱导巨噬细胞替代性活化，在诱导粘液产生、杯状细胞增生、平滑肌收缩等方面也有多种作用。IL-4参与的辅助性T细胞的分化过程[9]IL-4与IL-13对2型炎症反应的激活需要IL-4R的参与。IL-4R分为I型IL-4R和II型IL-4R，其中前者由IL-4Rα亚基和γc亚基组成，可特异性结合IL-4，而后者由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成，可结合IL-4及IL-13。IL-4/IL-13通路[9]因此，作为一款靶向IL-4Rα的单克隆抗体，度普利尤单抗可通过与其结合，阻断IL-4和IL-13与其受体复合物的结合，从而抑制IL-4和IL-13参与的2型炎症反应。此外，对IL-4/IL-13通路的抑制也可以达到抑制粘液产生、舒张气管等治疗效果。这样的机制为其突破COPD多年来构筑的防线提供了一条可行之径。在向COPD发起挑战之前，赛诺菲已在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、结节性痒疹、嗜酸性细胞性食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等适应症上充分探索了度普利尤单抗的治疗潜力，并借此积累了大量临床证据。在这个过程中，赛诺菲也将度普利尤单抗打造成了抵抗2型炎症反应的利器，征战四方。从多项自免适应症上获得的经验也被赛诺菲运用到了COPD适应症的临床开发中，提高了其成功率。在BOREAS研究中，度普利尤单抗组患者的COPD急性加重发生率相比安慰剂组显著降低了30%（P=0.0005）；在NOTUS研究中，度普利尤单抗组患者的COPD急性加重发生率相比安慰剂组降低了34%（P=0.0002）。这样的结果也佐证了度普利尤单抗阻断IL-4/IL-13通路的机制在抑制2型炎症参与的COPD中的治疗作用。同时，度普利尤单抗能够在COPD领域取得突破，也是赛诺菲深耕炎症领域多年积累的经验为之所用的体现。超级重磅炸弹成就达成，将奠定赛诺菲免疫学雄主地位依靠基于2型炎症的广泛作用机制，度普利尤单抗在自免领域开疆拓土，其销售额也年年飞涨，如今已成为年销售额百亿美元药物俱乐部中的一员。若能如期攻下COPD适应症，度普利尤单抗在自免领域的影响有望进一步扩大，其130亿美元的年销售额峰值目标更是近在咫尺。度普利尤单抗销售额（来源：赛诺菲2023年财报PPT）这些年来，度普利尤单抗对赛诺菲营收的贡献占比越来越高，不仅是赛诺菲征服免疫炎症领域的中坚力量，也拉动了赛诺菲公司整体业务的增长。Dupixent历年销售额及收入贡献注：收入单位为亿欧元不过，只有一款产品在面对市场竞争时难免力量单薄，赛诺菲也布局了其它产品来辅助其坐稳“免疫巨头”宝座。在充分挖掘度普利尤单抗潜力的同时，赛诺菲正在布局“超越2型炎症”的研发管线。在去年年底的研发日会议上，赛诺菲披露了管线中多款中后期免疫产品的研发进度，每一款药物的峰值销售额均在20-50亿欧元之间，例如OX40L单抗Amlitelimab、IL-33单抗Itepekimab、IL-13/TSLP双抗Lunsekimig等药物。赛诺菲管线中的重点中后期在研免疫产品（来源：赛诺菲研发日会议PPT）在全球同步创新的大趋势之下，赛诺菲也十分重视其创新产品在中国的研发进度，力求缩短中国和全球的药物上市时间差。以Amlitelimab为例，在美欧进行特应性皮炎II期研究取得积极结果后，赛诺菲便迅速在中国启动了II期临床试验。总结透过2型炎症反应机制，度普利尤单抗为众多炎症性疾病找到了共同的突破口，也帮助赛诺菲在免疫炎症领域打下了稳固的根基。从特应性皮炎到COPD，度普利尤单抗的临床价值被充分挖掘，这既是赛诺菲打响度普利尤单抗江湖名号的晋级之路，也是其不断扩大自身在免疫炎症领域市场影响力的竞争策略。免疫和炎症疾病是仅次于肿瘤的第二大药品市场，躬身入局的赛诺菲正以度普利尤单抗为业务支柱在此领域深耕，一方面是借助挖掘度普利尤单抗的潜力创造领先身位，另一方面则是在“Play to Win”新战略下全力推进其它高潜力产品的布局开发，为免疫疾病领域的治疗突破注入新的活力。- 上下滑动查看参考资料 - [1] World Health Organization . The top 10 causes of death.[2] Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study. Lancet. 2018. 391(10131):1706-1717.[3] GOLD 2024版 v1.1.[4] Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD.[5] Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NEJM. 2017. 377(17): 1613-1629.[6] Benralizumab for the Prevention of COPD Exacerbations. NEJM. 2019. 381(11):1023-1034.[7] Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial. Lancet Respiratory Medicine. 2021. 9(11):1288-1298.[8] NCT04053634.[9] Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews Drug Discovery. 2015. 15(1):35-50.Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

优先审批基因疗法临床研究

2024-02-27

·药明康德

首个！近六成患者缓解，阿斯利康单抗3期试验登上《新英格兰医学杂志》

日前，《新英格兰医学杂志》发表了阿斯利康（AstraZeneca）的IL-5受体α（IL-5Rα）抑制剂Fasenra（benralizumab）用于治疗复发或难治性嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）患者3期试验MANDARA的积极结果。根据新闻稿，这是生物制品用于治疗EGPA患者的首个头对头试验，也是证明通过靶向嗜酸性粒细胞的生物制品能够使得超过一半患者获得缓解的首个试验结果。 MANDARA试验比较benralizumab与IL-5单抗Nucala（mepolizumab）用于治疗使用口服皮质类固醇（OCS）EGPA患者的疗效，这些患者同时或没有进行稳定的免疫抑制治疗。患者被随机分配接受单次30 mg皮下注射benralizumab，或皮下注射300 mg活性对照组药物。结果显示，试验达成主要终点，benralizumab在治疗EGPA患者上与活性对照组达非劣效性。在第36周和第48周，benralizumab组患者在主要终点调整缓解率为59%，而活性对照组为56%（比率差异：3%；95% CI：–13，18）。此外，接受benralizumab治疗的患者中，有较大比例在第48至52周能够逐步完全停用口服OCS，其中benralizumab组达到了41%，而对照组为26%，两组间差异为16%（95% CI：1，31）。同时，在该时间段内，至少减少50% OCS剂量的患者比例，benralizumab组为86%，对照组为74%，差异为12%（95% CI：-1，25）。 Benralizumab是一款与嗜酸性粒细胞表面表达的IL-5Rα相结合的单克隆抗体。通过与IL-5Rα相结合，它能够募集天然杀伤细胞，通过诱发嗜酸性粒细胞的细胞凋亡过程来迅速清除这些细胞。Benralizumab是阿斯利康开发的首款治疗呼吸系统疾病的生物制剂，它已经获得批准作为辅助疗法，治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘。参考资料： [1] MANDARA Phase III data published in New England Journal of Medicine show remission is an achievable goal in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) with FASENRA. Retrieved February 24, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240223997402/en/ [2] Wechsler ME, Nair P, Terrier B, Walz B, Bourdin A, Jayne DRW, Jackson DJ, Roufosse F, Börjesson Sjö L, Fan Y, Jison M, McCrae C, Necander S, Shavit A, Walton C, Merkel PA; MANDARA Study Group. Benralizumab versus Mepolizumab for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2024 Feb 23. doi: 10.1056/NEJMoa2311155. Epub ahead of print. PMID: 38393328. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。