TXNIP

即使在氧充分的条件下（有氧糖酵解/Warburg效应），癌细胞上调葡萄糖的糖酵解途径形成乳酸，这个过程被认为是恶性肿瘤的标志。代谢活跃的癌细胞导致营养消耗、缺氧、酸性、有毒的代谢物富集的肿瘤微环境，抑制免疫系统。 肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境 （Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531） 本文简介肿瘤细胞代谢调节的5条信号通路。 其他代谢相关文章，请点击下面链接阅读 23种代谢产物与肿瘤免疫 T细胞代谢与功能的关系 1. Hippo Pathway Hippo通路控制细胞增殖、器官大小和组织稳态。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP和TAZ组成。 当该通路被激活时，上游信号磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，从而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通过14-3-3蛋白被隔离在细胞质中，并被E3连接酶β-TRCP降解。 Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 然而，当Hippo信号通路关闭时，YAP/TAZ易位到细胞核，与转录增强相关域(TEAD)转录因子结合，诱导致癌靶基因的表达。 Hippo通路受到广泛的上游调控因子的调控，包括细胞-细胞接触、来自周围环境刺激、Wnt信号传导、GPCR-配体相互作用和各种细胞应激条件。 YAP/TAZ促进糖酵解和谷氨酸代谢 YAP/TAZ活性在许多类型的癌症中都是过度活跃。hHippo通路作为细胞生长的主调节因子，参与了多种代谢过程。YAP/TAZ活性通过直接和间接提高糖酵解酶活性来促进糖酵解。特别是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD对GLUT3的表达，并通过FOXC2诱导了HK2的表达。YAP/TAZ还通过Hedgehog信号通路促进LncRNABCAR4的表达，上调HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增强谷氨酰胺代谢，增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的表达。YAP/TAZ和TEAD通过表达氨基酸转运体上调谷氨酰胺和氨基酸代谢。YAP/TAZ诱导谷氨酰胺酶和转氨酶的表达，包括GOT1和PSAT1，它们产生NEAAs和TCA循环中间体。YAP/TAZ积累脂质，直接调节胆汁酸成分，从而增强癌细胞的转移潜能。 葡萄糖增强YAP/TAZ的活性 细胞周期进程和细胞增殖由营养物质浓度决定。葡萄糖代谢对YAP/TAZ活性有显著影响。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，产生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，丰富的葡萄糖诱导YAP O-GlcNAcylation，干扰LATS和βTrCP的相互作用，进而增强YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation过度激活。 LATS2的糖基化通过干扰乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用来抑制其活性。相反，葡萄糖剥夺诱导的能量应激通过hippo依赖和非依赖的机制抑制YAP/TAZ活性。能量传感器AMPK随着ATP的减少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的丝氨酸61和丝氨酸94，从而阻断YAP-TEAD的相互作用。AMPK通过AMOTL1磷酸化和激活间接抑制YAP。 外部激素水平可以调节Hippo通路。脂质激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通过GPCRs抑制该通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通过cAMP和PKA激活Hippo通路。 脂肪增强YAP/TAZ的活性 亚细胞脂质成分也可以调节Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游调控因子。当SREBP被激活时，甲羟戊酸途径增强了RhoAGTPase的香叶酰化。RhoA是一个f-actin的细胞骨架调节因子，而f-actin是一个成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌细胞中脂肪酸代谢的增加会异常激活RhoA，并通过抑制LATS来增强YAP/TAZ的活性。 有趣的是，YAP/TAZ在血液系统恶性肿瘤中几乎不表达，而YAP的强制表达已被证明可以介导肿瘤抑制功能。 2. PI3K-AKT/mTOR Pathway 在正常细胞中，细胞的增殖和合成代谢受到外部生长因子（如胰岛素和激素）的微妙调节，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一条重要通路。 PI3K/AKT信号通路调节代谢酶。在被胰岛素激活后，AKT通过磷酸化GSK3来抑制糖原合成途径。PI3K/AKT通过代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）直接或间接上调糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活AS160蛋白，从而增强了GLUT的膜运输。AKT通过抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通过抑制内吞作用增加GLUT1/4的膜表达。 AKT还提高了糖酵解酶的效率。AKT通过增加HK2的线粒体整合来磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；这种变化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，从而提高糖酵解。AKT信号通路也通过HIF-1α转录因子促进糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解组分，包括GLUT。HIF-1诱导LDH促进乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信号通路上调谷氨酰胺和脂肪酸代谢。AKT通过mTORC1增加Myc的翻译，并通过GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC调节谷氨酰胺代谢，MYC的激活增加了细胞氮的供应。因此，AKT促进了核苷酸的合成。癌细胞需要从头脂质合成来维持和供应持续的无限细胞分裂所需的膜成分。AKT通过直接磷酸化脂质合成的第一个酶ACLY，影响脂质的新生生物合成过程，从而提高酶的效率。AKT通过ACLY调控增加各种癌症类型中的组蛋白乙酰化 AKT诱导的mTORC1激活增强了SREBP家族的翻译和切割加工。AKT介导的GSK3抑制进一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通过PI3K/AKT信号通路的代谢重编程将阐明PI3K抑制剂对癌症治疗的有效治疗替代方案。 3. Myc Pathway 转录因子c-Myc通过MAX调控基因表达，是癌细胞中最过度活跃的基因之一，位于生长相关信号通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉点。 Myc调节与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢相关的基因的表达。Myc通过上调糖酵解和谷氨酰胺水解来增强癌细胞的代谢重。Myc诱导许多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它们催化糖酵解过程相应步骤。 MYC癌基因的激活驱动谷氨酰胺的优先代谢向TCA循环添补反应（Anaplerosis）和随后的氧化磷酸化。MYC癌基因表达的缺失增加了线粒体代谢对葡萄糖的依赖。 4. p53 Pathway P53是最著名的肿瘤抑制基因之一，它影响细胞过程，包括凋亡、细胞周期进程和代谢。p53在细胞应激条件下被激活，如DNA损伤和营养剥夺。根据应激源的类型和强度，它决定了是发生适应还是细胞死亡。p53在转录、翻译和翻译后水平上被调节。p53的稳定性受E3连接酶MDM2的调控。 AMPK磷酸化，乙酰化，从而在能量应激条件下稳定p53。通过上调MDM2来促进p53的降解，p53诱导一个负反馈回路来维持稳态。 p53调节代谢（Cancers 2021, 13, 133） P53减少有氧糖酵解，上调线粒体分解代谢过程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53转录抑制GLUT1和GLUT4的表达，抑制葡萄糖摄取；抑制TCA循环；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），积累NADH和FADH2。 5. LKB1/AMPK Pathway AMPK是一种保守性良好的能量传感激酶。AMPK抑制合成代谢途径（脂肪酸合成、mTOR途径），促进分解代谢（糖酵解、Krebs循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和自噬）的细胞过程。因此，AMPK的激活允许细胞承受细胞能量应激条件。 与其他代谢蛋白不同，AMPK的调控依赖于AMP和ADP的细胞浓度，但独立于其他代谢中间体。AMP/ATP比值的增加导致AMP相互作用，随后是AMPK的构象变化。在癌症的背景下，应激环境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或营养剥夺，赋予了各种癌症的应激抵抗特性。  *红色箭头（激活上调）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.） AMPK是一种致癌蛋白还是肿瘤抑制蛋白仍有待确定。在临床环境中，AMPK激活剂，包括2型糖尿病药物二甲双胍和AICAR，被用于抑制癌细胞增殖；然而，AMPK也通过促进原蛋白抗性、迁移和转移作为致癌蛋白。 ACC是AMPK的一个成熟的靶点。ACC在脂肪酸从头合成过程中，ACC介导乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。AMPK通过抑制ACC磷酸化来减少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。为了满足细胞对脂质代谢物的需求，AMPK通过CD36和其他脂质转运体上调脂肪酸的摄取来维持脂质稳态。 蛋白质翻译是高度耗能的，并使用多种合成代谢途径，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通过抑制mTORC1和翻译机制，允许癌细胞适应恶劣的营养条件，如葡萄糖剥夺。 主要参考文献 Jordan H. Driskill et al，The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 Robert D. Leone and Jonathan D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer, Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531 Tambay, V.; Raymond, V.-A.; Bilodeau, M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers 2021, 13, 4484 : Lahalle, A.; Lacroix, M.; De Blasio, C.; Cissé, M.Y.; Linares, L.K.; Le Cam, L. The p53 Pathway and Metabolism: The Tree That Hides the Forest. Cancers 2021, 13, 133 Francesco Ciccarese et al. LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective,Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.

近日，由高等学校国家级实验教学示范中心联席会基础医学组、高等学校基础医学创新创业协同育人工作组主办、中山大学承办的第十届全国大学生基础医学创新研究暨实验设计论坛总决赛暨2024“一带一路”国际大学生医学基础研究创新设计论坛在中山大学举行。共有来自21个国家、204所高校的876支队伍、3216名师生、258位嘉宾与评审专家出席总决赛，办赛规模与参赛人数均创历届之最。经过2天的激烈角逐，总决赛顺利完成各项赛程，圆满落幕。 本次总决赛参赛作品涵盖交叉学科等6个学科领域及国际论坛的基础创新研究和实验设计项目。参赛选手们以“汇报+答辩”的方式通过线上和线下形式参加比赛。我校教务处和国家基础医学实验教学中心积极组织，经校赛遴选出15支队伍晋级分区赛。分区赛中我校获二等奖的6支队伍推送参加全国总决赛，分别参加基础临床赛道（3组）、中医药学赛道（2组）以及法医学赛道（1组）。赛场上，选手们精神饱满、思维敏捷、认真严谨，充分展现了我校科教育人在人才培养方面的优秀成果。 中医药学赛道李盈锋、刘宇航、李璟琪、饶慧、陈美汐团队的《绞股蓝总皂苷通过SIRT1减轻CUMS诱导大鼠的海马氧化应激并促进线粒体自噬以改善抑郁样行为》（指导老师：吴宁、修江帆）、中医药学赛道左键操、蒋卓君、罗海兰、唐艳、冯煜璇团队的《丹参酮IIA调控IRE1α/TXNIP/NLRP3改善2型糖尿病骨质疏松症的分子机制研究》（指导老师：禹文峰、袁桃花）获得银奖及“最佳团队合作奖”； 基础临床赛道李涛、崔家田、赵思润、汤薪照、邹东岑团队的《慢性糖尿病抑制Syntaxin 17表达导致自噬体与溶酶体融合障碍加重心肌缺血再灌注损伤》（指导老师：陈超、胡廷菊）、基础临床赛道罗炜思、王顺雯、吴国静、李志宏、杨燕花团队的《黑磷纳米片通过促进自噬和清除ROS改善卵巢衰老的作用及机制研究》（指导老师：何美娜、张拓）、法医学赛道张慧、赵骏诚、安南、刘源卿团队的《美托咪酯在大鼠体内的毒代动力学及法医学应用研究》（指导老师：陈顺琴、刘玉波）获得铜奖。 全国大学生基础医学创新研究暨实验设计论坛暨2024“一带一路”国际大学生医学基础研究创新设计论坛是全国基础医学教育领域影响力最大的大学生创新大赛之一。通过本次比赛我校学生展现出了较扎实的理论功底、优秀的创新精神和实践能力，促进了高校间的交流与合作。 来源：基础医学院 教务处 作者：肖鑫 排版：张达安 编辑：李菡逸 一审：李牧 二审：钱禾   三审：陈颖  往期回顾 RECENTLY RELEASED 看看你的MBTI是哪座校园建筑？ 如果你有社恐、拖延症…？这样做，让它通通out！ GMUer一起来游玩！ 贵州医科大学版权所有 期待投稿合作 邮箱：gmctougao@163.com

引言椎间盘退变(IVDD)是一种以异质性为特征的多方面疾病，其中髓核(NP)细胞外基质中分解代谢和合成代谢的平衡起着核心作用。目前，可用的治疗主要集中在缓解与IVDD相关的症状，而没有提供针对其潜在病理生理过程的有效治疗。D-甘露糖(简称甘露糖)在多种疾病中具有抗分解代谢特性。然而，它在IVDD中的治疗潜力还有待探索。2024年5月6日，上海交通大学陶海荣及上海大学Wang Jian共同通讯在Military Medical Research（IF 21）发表题为“D-mannose alleviates intervertebral disc degeneration through glutamine metabolism”的研究论文，在体内和体外实验中，该研究发现甘露糖通过抑制分解代谢来缓解IVDD。从机制的角度来看，甘露糖通过直接靶向转录因子max-like蛋白x- interaction protein (MondoA)发挥其抗分解代谢作用，导致TXNIP上调。这种上调反过来又抑制谷氨酰胺代谢，最终通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径实现其抗分解代谢作用。更重要的是，体内实验进一步证明，与椎间盘内注射相比，安全浓度的口服甘露糖可以达到有效的治疗效果。综上所述，本研究通过综合多组学分析，包括体内和体外实验，证明甘露糖主要通过TXNIP-谷氨酰胺轴发挥其抗IVDD分解代谢作用。这些发现为支持甘露糖在临床应用中缓解IVDD的潜力提供了强有力的证据。与现有的临床侵入性或镇痛性IVDD治疗方法相比，口服甘露糖具有更有利于临床IVDD治疗的特点。椎间盘退变(IVDD)是一种影响全球超过5亿人的普遍疾病，其复发率和致残率很高，对公共卫生和全球经济造成了沉重负担。目前，在临床环境中，保守的IVDD治疗策略主要集中在使用旨在减轻疼痛和支持神经健康的药物。IVDD的晚期和恶化病例可能需要手术干预，但这种方法有潜在的严重并发症，包括复发、感染、神经损伤等。必须认识到，这些治疗方法在临床实践中有相当大的局限性，不能直接解决IVDD的潜在病理生理过程。IVDD的特点是合成代谢和分解代谢之间的不平衡，包括细胞外基质的降解和髓核(NP)细胞的存活受损。其中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是IVDD细胞外基质降解的主要影响因子。因此，抗MMPs药物有可能直接靶向IVDD的病理生理过程，为治疗IVDD提供切实有效的治疗途径。此外，延缓椎间盘退变的口服药物的进步也将提高患者的依从性，使其成为治疗IVDD的更方便的选择。因此，迫切需要一种生物安全的药物，能够靶向椎间盘病变区域，逆转IVDD的进程。D-甘露糖(简称甘露糖)是葡萄糖的天然C-2表聚体。长期以来，人们认为甘露糖的主要功能是使特定蛋白质糖基化，患有先天性Ib型糖基化疾病的个体被给予甘露糖补充剂以支持其生存。在最近的研究中，甘露糖已成为一种有效的炎症抑制剂，特别是在骨相关疾病的背景下。此外，它还可以通过抑制MMPs来缓解骨关节炎。IVDD和骨关节炎都与相似的细胞外基质病理过程相关，两者的特征都是细胞外基质代谢失衡，表现为过度分解代谢激活和合成代谢抑制。然而，尚不清楚甘露糖是否在IVDD中起作用并具有治疗潜力。甘露糖缓解IVDD的示意图（Credit: Military Medical Research）硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)可以通过高糖异构体刺激诱导，最初在白血病细胞系HL-60中被证明是由1,25-二羟基维生素D3诱导的。Txnip是一个参与多种细胞过程的多功能基因，如细胞周期、细胞死亡和代谢。TXNIP基因突变导致TXNIP水平降低的患者表现出以乳酸酸中毒和低血清丙氨酸水平为主要特征的症状。然而，TXNIP在IVDD中的作用尚未得到充分的研究。此外，甘露糖是否通过TXNIP介导的代谢影响IVDD还没有系统的研究。该研究的主要目的是利用原代大鼠NP细胞研究甘露糖对IVDD的潜在治疗作用。此外，该研究的目的是阐明通过甘露糖发挥其作用的潜在机制。此外，该研究试图在大鼠模型中评估口服和椎间盘内注射甘露糖减轻IVDD的功效。最终，通过体内和体外实验相结合，该研究旨在彻底验证甘露糖治疗IVDD的疗效，并从病理生理学的角度为治疗IVDD提供一种方便的口服治疗方案。原文链接https://doi.org/10.1186/s40779-024-00529-4责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述