GLP-1R x glucokinase

引言         没有一款药能完全改变糖尿病。 这是近百年时间里，经过与糖尿病的多番斗争后，大部分糖尿病患者及医药从业人员达成的一种共识。的确，从最基础的胰岛素，到广为普及的二甲双胍、再到如今热度难掩的GLP-1类药物，所有这些糖尿病患者的常用药都仅仅只是在降低血糖，尽管有些药物能让患者在除降糖外的某些方面获益，却并不能阻止疾病进展。 但这句话也并非真理，随着行业内对糖尿病领域的深入研究，仍然存在被推翻的可能....... 01  华领医药：降糖，我有新发现 2024年6月21~24日，备受关注的第84届美国糖尿病协会（ADA）科学大会在美国佛罗里达州奥兰多举行。 参会者穿过熙熙攘攘的人群，心中回想着刚刚听过的演讲。在经过一面壁报时，参会者忽然停了下来，开始仔细端详起来。 壁报的编号为879-P，以“多格列艾汀与卡格列净联合用药对小鼠血糖稳态的影响”为题，左上角赫然印着华领医药的Logo。 壁报展示了一项基础研究的成果，研究人员对野生型（WT）小鼠分别口服给予多格列艾汀（30mg/kg)、卡格列净（30mg/kg）及相同剂量的两药组合。并在这之后以2g/kg的剂量给小鼠口服葡萄糖。之后的5天时间里，这些已经服药的小鼠将继续被分别给予多格列艾汀、卡格列净及两药组合，不过研究人员对多格列艾汀组的剂量进行了调整，相较初次给药剂量减半至15mg/kg。 最终结果显示，相比于2个单药组，联合用药组小鼠的血糖下降幅度显著。 研究中用到的多格列艾汀由华领医药自主研发，是全球首创葡萄糖激酶激活剂（GKA），目前已在中国上市。另一款药卡格列净则为常用的SGLT2抑制剂（SGLT2 i）类降糖药，两款药均为降糖领域的明星产品。 研究人员测量了不同组小鼠体内的GLP-1、胰岛素及胰高血糖素含量，并进一步对不同时间点小鼠体内的这三种激素与葡萄糖的比值进行了统计分析。从壁报上展示的图表来看，研究再次确证了多格列艾汀和卡格列净的作用机制，并证实当两药联用时，两种药物的作用机制都得以保留，有1+1>2的可能。 事实上，这并不是华领医药带去ADA科学大会的唯一成果，还另有三项研究以壁报的形式在会议上展示。 一项编号为1887-LB的壁报信息显示，基于一项基础研究结果，多格列艾汀在机制上具有将IGT逆转为NGT的潜力。 其中，IGT患者常表现为空腹血糖水平正常，但餐后血糖水平升高，是介于正常血糖与糖尿病之间过渡状态，即糖尿病前期，也被称为糖调节受损。相应的，NGT则指的是糖调节未受损，即血糖正常人群。 华领医药研究显示，在高血糖钳夹试验中，IGT患者在使用多格列艾汀（50mg）后，第二时相胰岛素分泌明显增加。 一般来讲，第二时相胰岛素通常在餐后半小时左右出现，且持续时间较第一时相胰岛素久。试验中，IGT患者第二时相胰岛素的增加，意味着经多格列艾汀治疗后，患者已经显示出了更好的餐后血糖水平调控可能。 IGT患者尚未达到糖尿病诊断标准，但若不介入治疗，大概率将转为真正的2型糖尿病（T2D）患者。这项研究的重要意义在于，用数据展示了多格列艾汀在糖尿病预防方面的潜力。 此外，华领医药及其合作者还展示了其他基础研究结果，包括： 壁报1740-P：SGLT2抑制剂卡格列净对SUR1基因敲除小鼠胰高血糖素分泌的影响。 图片来源：华领医药 壁报1748-P：胰岛的NMDA 受体参与了甘氨酸对胰岛素分泌的放大作用。 图片来源：华领医药 02 一个小目标： 做降糖“老药”的最佳CP 2022年，华领医药的首款自研产品——多格列艾汀被NMPA批准上市，商品名华堂宁。 罕见的，NMPA一次性批准了多格列艾汀两项适应症，分别为：1）单药治疗未经药物治疗的T2D患者；2）与二甲双胍联用治疗经二甲双胍治疗失效的T2D患者。 作为全球首款GKA，作用机制上的差异让多格列艾汀区别于其他降糖药。 多格列艾汀靶向葡萄糖激酶（GK）。GK是葡萄糖代谢的第一个关键酶，在胰腺β细胞和肝细胞中，GK能“感知”人体内的血糖水平变化情况。当血糖升高时，GK开始工作，参与启动机体糖代谢，进一步促进胰岛素分泌，从而维持血糖稳态。 GK的降糖潜力早已被验证，华领医药的产品能先一步上市，是因为其成功攻克了GK赛道中难以解决的低血糖、无法长期控制血糖及高血脂三大难点。 多格列艾汀的 III期SEED研究、DAWN研究结果显示，经多格列艾汀治疗24周时相比于基线，两项研究中受试者的糖化血红蛋白含量均显著降低。并且，两项研究中均未发生严重的低血糖事件，52周内低血糖事件发生率均<1%。 多年研究中，华领医药就多格列艾汀进行了不少基础研究，这款药的潜力被持续挖掘，比如被发现可修复胰岛素早相分泌、修复GLP-1分泌、改善患者的TIR、降低胰岛素抵抗、降低餐后血糖，具有重塑血糖稳态的能力。凭借这些机制优势，多格列艾汀在糖尿病预防、糖尿病缓解等领域或将大有可为。 其中，重塑血糖稳态是多格列艾汀在降糖方面难以忽视的优势，决定了这款药有能使部分T2D患者实现停药缓解的潜力。DREAM研究显示，多格列艾汀能使部分患者在服药52周有效后，停药一年，血糖依然维持在正常水平。 多格列艾汀之后会有哪些突破？这或许能从华领医药的管线中窥探一二。 华领医药部分管线（图片来源：华领医药） 从华领医药管线可看出，当前公司就多格列艾汀的管线计划大部分为联合用药方案，包括与二甲双胍、西格列汀、GLP1R、胰岛素等经典降糖药联用治疗T2D、T1D，以及与恩格列净联用治疗糖尿病肾病。 可见，糖尿病“基石用药”——就是华领医药对多格列艾汀的定位与未来期望。 另外，值得注意的是，多格列艾汀与GLP1R的联用方案纳入了肥胖适应症。 03 未来远不止于此 2023年是多格列艾汀在中国上市的第二年。全年，华领医药共售出多格列艾汀约251000盒，销售额约76.6百万元，同比增长335.2%。 据悉，目前在中国，已有约20000名T2D患者使用多格列艾汀超过14个月。 2023年12月，医保目录公布，多格列艾汀成功进入医保，价格定为10.78元/天，大大增加了患者的可及性。 另据悉，这是历史最高定价的糖尿病口服药，比第二名整整高出46%。 高价背后是高价值。针对多格列艾汀的医保谈判中，从企业第一次所报价格到最终敲定的价格，两个数值之间降幅达64%，属于医保谈判常态化较高水平。同时，考虑到医保定价策略通常平衡着患者/医保支付端、企业支出成本端等与医疗事业发展相关的多方面考量，多格列艾汀“最高定价的糖尿病口服药”背后反映的是其本身创新疗效带来的患者价值。 成功进入医保也将进一步提高多格列艾汀的患者可及率，可以预见的是，2024年其销售额将再度实现突破。 除了医保助推，目前在生产端，华领医药也已经与常州合全药业、浙江瑞博及上海迪赛诺就多格列艾汀的商业化生产达成合作，以应对市场供应。 此外，在销售端，华领医药则与已经进入中国多年的老牌药企拜耳达成合作。借助后者已经建立的渠道和品牌效应，多格列艾汀在上市后已迅速实现医院、零售、互联网三大渠道覆盖。目前已经发展了72家一级经销商，在全国各省市进行供货，协助拜耳推进华堂宁的商业化。 从近期消息来看，华领医药已然将降糖的目标放在了大洋彼岸的美国。 2024年4月26日，华领医药宣布，其第二代GKA的1期临床试验已于美国正式启动，并完成第一例受试者入组。据悉，相比于第一代产品，第二代产品借助独特的制剂技术，延长了药物在肠道内的停滞时间，能更有效地修复糖尿病患者GLP-1分泌不足。 04  结语 在早期的采访中，当被问及企业经验的核心要点时，华领医药创始人陈力博士曾提到，华领医药始终坚持的发展路径是“专注与聚焦”。 当前的中国医药产业正在逐渐从高速发展期过渡至新纪元。新纪元必定制定新规则，也必然将筛选掉一部分不符合下一个阶段标准的“玩家”。从当下政策风向来看，未来的确将属于那些“专精特新”，有一技之长的企业，而华领医药已经走在了正确的路上。 封面图来源：Pixabay 首张处方已开出！「全副武装」的华领，如何走好biotech的「商业化」之路？ 十年时间做出全球首创新药，跨国巨头都失败的路，他为何走成了？——「专访」华领陈力博士 点击了解华领医药！

药物研发进展 1.优时比FcRn单抗获FDA批准上市，治疗全身型重症肌无力 6月27日，优时比（UCB）宣布，美国FDA已批准该公司皮下注射靶向新生儿Fc受体（FcRn）单抗Rystiggo（rozanolixizumab）上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性成人全身型重症肌无力（gMG）。此次批准是基于关键的III期MycarinG研究数据，在该研究中，rozanolixumab在AChR MuSK抗体阳性MG患者的MG特异性结局中显示出显著统计学和临床意义上的改善。从基线到第43天，rozanolixizumab显著降低MG-ADL（重症肌无力日常生活活动）评分。此外，与安慰剂组相比，rozanollizumab（7mg/kg和10mg/kg）组患者MG-ADL改善≥2分患者比例更高（p＜0.001），定量重症肌无力量表（QMG）评分改善≥3分以及重症肌无力综合评分改善≥3分的患者比例也更高，说明这些评估指标的改善具有临床意义。Rozanollizumab显示出可接受的安全性和耐受性，两个剂量间TEAE发生率相似。与安慰剂组相比，rozanollizumab组TEAE发生率更高 (7mg/kg组81.3%，10mg/kg组82.6%，安慰剂组67.2%)。最常见的TEAE为头痛、腹泻、发热和恶心。据报道，与安慰剂组相比，rozanollizumab组头痛发生率更高，大多数为轻中度，重度病例通常使用非阿片类镇痛药进行治疗。 2.联拓生物引进心血管创新疗法mavacamten在新加坡获批 6月27日，联拓生物宣布，其心肌肌球蛋白抑制剂mavacamten（商品名：Camzyos）正式获得新加坡卫生科学局的上市批准，用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。值得一提的是，今年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已接受mavacamten用于治疗有症状的oHCM成人患者的新药上市申请，并将其纳入了优先审评。oHCM是一种慢性进行性疾病，可使心壁增厚，使心脏难以正常扩张并充满血液，导致多种衰弱症状和心脏功能障碍。造成oHCM最常见的原因是肌节的心肌蛋白发生突变，过量的肌球蛋白-肌动蛋白横桥的形成和超松弛状态的失调正是该疾病的机理特征。在oHCM患者中，血液离开心脏的左心室流出道（LVOT）被增厚的心肌阻塞。因此，该病也与房室颤动、卒中、心力衰竭和猝死的风险增加有关，急需新疗法来治疗患者。Mavacamten是一种心肌肌球蛋白选择性的别构可逆性抑制剂，适用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA）心功能II-III级的oHCM成人患者，以改善功能能力和症状。该产品通过调节能进入“可结合肌动蛋白”（产生收缩力）状态的肌球蛋白头数量，从而减少动力产生（收缩期）及残留（舒张期）横桥形成的概率。在oHCM患者中，mavacamten将整体肌球蛋白群转变到节能、可募集的超松弛状态，抑制肌球蛋白可减少动力性左心室流出道梗阻，并改善心脏充盈压。联拓生物首席执行官王轶喆博士表示，联拓生物致力于将mavacamten带给全亚洲的oHCM患者。该药目前已在新加坡及中国澳门地区获得上市批准，同时联拓生物在中国大陆和香港地区也已提交了新药上市申请。他们期待继续与各地区的监管机构紧密合作，更快地将这一充满希望的全新治疗选择带给有需要的患者。 3.扬子江药业超20亿元引进！新一代质子泵抑制剂在中国申报上市 6月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，大熊制药（Daewoong Pharmaceuticals）、扬子江药业及旗下海尼药业共同递交了5.1类新药盐酸非苏拉生片的上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是大熊制药研发的一款新型钾离子竞争性酸阻滞剂类药物fexuprazan（DWP14012），扬子江药业及旗下海尼药业通过一项超20亿元的合作获得了其在中国的开发和销售权利。目前，质子泵抑制剂（PPI）已被广泛用于治疗胃食管反流病。据介绍，fexuprazan是一款新型钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB）。与传统质子泵抑制剂不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，而无需在强酸环境下活化，无论H+/K+-ATP酶活化与否，P-CAB均可与之结合。作为新一代质子泵抑制剂，fexuprazan能够可逆地阻断分泌胃酸的质子泵，用于治疗胃食管反流病。由于fexuprazan片剂不需要活化过程，因此从初始给药开始具有快速的治疗作用，半衰期较长，从而可以高度有效地改善夜间胃灼热的症状。特别是给药第3天，夜间烧心症状的改善率高于对照药，证明其在临床试验中具有极好的效果。此外，fexuprazan还有一个优点是可以与食物同服或不与食物同服。此前，fexuprazan已在一项治疗糜烂性食管炎患者的3期临床试验中取得良好的疗效和安全性数据。在治疗第8周，患者显示出99%的黏膜愈合率；而且无论从白天还是晚上开始服药，fexuprazan均可立即改善胃灼热症状；此外，该药还被证实可改善胃食管反流病的一个非典型症状——咳嗽。 4.梯瓦醋酸格拉替雷获得NMPA批准上市，治疗多发性硬化症 6月26日，梯瓦的醋酸格拉替雷注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗多发性硬化症。多发性硬化症是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。多在成年早期发病，大多数患者为反复发作的神经功能障碍，随着时间推移最终造成永久性残疾，是青年患者最常见的非创伤性致残性疾病。醋酸格拉替雷是一种由四种氨基酸 (谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸) 组成的肽段共聚物混合物。该药物最早于1996年获得FDA批准上市，有20mg和40mg两种版本，前者需每日注射，后者需每周注射3次。目前MS无理想治疗方法，疾病修饰治疗（DMT）是MS缓解期的标准治疗方案，而醋酸格拉替雷是全球治疗复发型MS的经典DMT药物，在临床应用超过20年。醋酸格拉替雷也是梯瓦公司开发的最畅销的多发性硬化症药物，年销售额曾达到43.28亿美元。2021年7月，梯瓦向NMPA递交了醋酸格拉替雷的上市申请。醋酸格拉替雷的主要优势在于，一方面，安全性高，拥有25年随访数据；另一方面，治疗效果佳，拥有27年随访数据。如今，醋酸格拉替雷的上市，为中国MS患者增添了一个新的治疗选择。 5.腰围大幅下降！礼来重磅疗法3期试验结果发布于《柳叶刀》 近日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，其两种剂量（10 mg和15 mg）的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide，在治疗肥胖症或超重，且患有2型糖尿病患者群体的全球性3期临床试验中，与安慰剂组相比可造成患者显著的体重下降。相关试验数据在美国糖尿病协会（ADA）第83届科学会议研讨会上公布，并同时发表在《柳叶刀》期刊上。礼来已完成向FDA递交tirzepatide用于治疗带有体重相关共病的肥胖或超重患者的监管申请，并预计于2023年年底获得审评结果。肥胖已经成为一个全球性问题。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国FDA批准（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。在所公布的SURMOUNT-2临床3期试验结果显示，tirzepatide达成两个共同主要终点和所有关键次要终点。在那些遵循治疗方案的患者中，使用10 mg与15 mg tirzepatide的患者队列平均体重分别减少了13.4%（29.8磅或13.5公斤）和15.7%（34.4磅或15.6公斤），此数值于安慰剂组仅为3.3%（7.0磅或3.2公斤）。此外，分别有81.6%与86.4%使用10 mg与15 mg tirzepatide治疗的患者至少达成5%的体重下降，此数值在安慰剂组仅为30.5%。 6.礼来三重受体激动剂retatrutide 2期试验结果惊艳 6月27日，顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》发布了礼来（Eli Lilly and Company）靶向三种激素受体的在研减重疗法retatrutide（LY3437943）于2期临床试验的亮眼结果。分析显示，有83%使用12 mg剂量的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。根据行业媒体STAT的报道，这是迄今为止达成最高减重幅度的药品。Retatrutide是礼来的在研靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽1和胰高血糖素受体的激动剂，开发用以治疗2型糖尿病与肥胖患者。这次所公布的试验是一项随机双盲、安慰剂为对照的2期临床试验，共有338位患者入组，目的为检视retatrutide在治疗肥胖或带有至少一项体重相关共病的超重成人患者的疗效与安全性。患者被随机分配接受一周一次不同剂量retatrutide的皮下注射。试验的主要终点是体重从基线到24周的变化百分比。次要终点包括安全性、体重从基线到48周的变化百分比，以及体重下降至少5%、10%或15%以上的百分比。安全性方面，接受retatrutide治疗患者中最常见的不良事件为胃肠道不良事件；这些事件与剂量相关，严重程度大多为轻度至中度，采用较低的起始剂量（2 mg vs 4 mg）可部分缓解所引起的不良事件。 7.英矽智能抗纤维化新药完成2期临床首例患者给药 6月27日，英矽智能（Insilico Medicine）宣布，该公司自主研发的抗纤维化小分子候选药物INS018_055已完成2期临床试验首例患者给药。根据英矽智能新闻稿介绍，这是一个在生成式人工智能赋能下发现和设计的潜在“first-in-class”抗纤维化候选药物，具有人工智能发现的新颖靶点和人工智能设计的新型分子结构。特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性瘢痕性肺部疾病，其特点是肺功能进行性和不可逆的下降。由于发病、进展较为隐秘，多数患者确诊时病情已发展到中晚期。考虑到疗法有限、预后整体不理想等现状，IPF领域仍存在较大的未被满足临床需求。在中国，IPF已于2018年被收录于《第一批罕见病目录》。据悉，本次完成首例患者给药的是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，旨在评价INS018_055口服给药12周，用于治疗特发性肺纤维化受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性。英矽智能于2023年4月开启该候选药在中国的患者招募，并于2023年6月获得美国FDA临床试验批件，同步在美国开展针对INS018_055的2期临床试验。英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，INS018_055是由英矽智能自主研发的潜在“first-in-class”小分子抑制剂，同时具有抗纤维化和抗炎症潜力。启动INS018_055的2期临床试验的首例给药不仅是英矽智能的重要一步，也是中国乃至全球人工智能制药领域的又一个里程碑。他们期待INS018_055为全球患者带来新选择，也期待人工智能制药交出更高效的成绩单。 8.功能性治愈糖尿病的希望！干细胞疗法让患者脱离胰岛素治疗 近日，Vertex Pharmaceuticals宣布，其在研干细胞衍生、完全分化的胰岛细胞疗法VX-880，在治疗1型糖尿病（T1D）患者的1/2期临床试验中获得积极结果。接受VX-880治疗的所有6例患者均显示内源性胰岛素分泌，糖化血红蛋白（HbA1c）检测显示血糖控制改善。其中两名随访超过1年的患者不再依赖外源胰岛素治疗。T1D是由于胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞遭到破坏，导致胰岛素生成减少和血糖控制受损。胰岛素的缺乏导致高血糖水平。高血糖可导致糖尿病酮症酸中毒，随着时间的推移，还可导致并发症，如肾病/衰竭、眼病（包括视力受损）、心脏病、卒中、神经损伤甚至死亡。由于胰岛素给药系统的局限性和复杂性，在T1D患者中难以实现并维持血糖控制平衡。目前的标准治疗不能解决疾病的根本原因，除胰岛素外，用于治疗T1D的治疗选择有限，尚无治愈糖尿病的方法。VX-880是一种在研干细胞来源、完全分化、产生胰岛素的同种异体胰岛细胞疗法。VX-880有可能通过恢复胰岛细胞功能，包括葡萄糖反应性胰岛素产生，恢复机体调节葡萄糖水平的能力。VX-880通过肝门静脉输注给药，需要长期免疫抑制治疗以保护胰岛细胞免受免疫排斥。这一试验结果显示，2例接受VX-880治疗的患者在最后一次输注后接受了至少12个月的随访，这两名患者均达到研究的主要终点，在接受治疗第90天至第12个月期间消除严重低血糖事件，并且HbA1c下降至<7.0%或与基线相比至少下降1%。 9.华领医药公布多格列艾汀在认知功能障碍方面的研究潜力 6月26日，华领医药宣布在第83届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上展示了其创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）的多项基础和临床研究成果。一项基础研究表明，低剂量的多格列艾汀具有减缓糖尿病大鼠血糖升高和预防认知功能障碍方面的潜力。另有多项研究进一步证明了多格列艾汀可以修复2型糖尿病患者胰岛功能，为多格列艾汀所致糖尿病缓解提供了更多机制上的解释。在中国，多格列艾汀已于2022年10月获批用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。GK（Goto-Kakizaki）大鼠是非肥胖型的2型糖尿病（T2DM）大鼠模型。随着年龄的增长，GK大鼠逐渐自发表现出胰岛素抵抗、胰岛功能下降和高血糖等糖尿病相关表型，同时既往多项研究指出GK大鼠随年龄增长会产生认知记忆相关退行性变化。该研究旨在阐明高血糖与认知障碍之间的潜在联系和相关性，并探索低剂量多格列艾汀长期用药对于GK大鼠的血糖升高和认知功能退化的保护作用。研究表明，相比于溶媒对照组，多格列艾汀低剂量给药26周，GK大鼠的空腹血糖升高趋势得到显著遏制，且记忆功能得到有效保护；多格列艾汀低剂量长期用药，阻止了GK大鼠海马区胰岛素受体的蛋白表达量降低，稳定GK大鼠海马区葡萄糖转运体的蛋白表达水平。上述研究提示，多格列艾汀通过保护GK大鼠机体糖代谢功能，遏制GK大鼠脑内糖代谢功能下降，发挥保护记忆功能的作用。也就是说多格列艾汀可有效遏制自发型糖尿病大鼠随年龄增长引起的血糖升高和认知功能障碍的疾病进程，在认知功能障碍预防方面具有潜力。该研究为多格列艾汀的潜在治疗领域提示了新的方向。

最近，百济神州的一份2022年业绩预报彻底点燃了医药圈，在整个2022年，百济神州实现收入95.66亿元，其中最为核心的产品销售收入84.8亿元，相比于2021年实现了107.3%的高速增长，也创造了公司成立以来的产品销售收入新高。 2022年，泽布替尼凭借“同类最优”的优势，步入高速增长期，2022年全球的销售额达38.29亿元，美股财报显示，同比增幅高达159%。在美国，泽布替尼的销售额以同比超2倍的速度增长，达26.44亿元；在中国，泽布替尼实现销售额10.15亿元，上年同期为6.52亿元。从单季度表现来看，泽布替尼2022全年实现了连续的季度环比增长，商业化实力强劲。 通过百济神州亮眼的业绩预报，我们再度思考一个重要的问题，当代的Biotech和Big Pharma在竞争激烈的创新药市场，到底选择相对来说见效更快、风险更低的Fast follow策略更适合，还是专注原研创新、独具一格的First in class策略更适合？有些创新药企业选择Fast follow策略，收获了市场和口碑；有些创新药企业押注First in class，却不得不吞下失利的苦果，黯然神伤。 Fast follow (1)泽布替尼 运用Fast follow策略比较成功的有百济神州泽布替尼，贝达药业埃克替尼，艾力斯甲磺酸伏美替尼，传奇生物西达基奥仑赛，复宏汉霖斯鲁利单抗等经典案例。 BTK抑制剂一直是众多创新药企业的兵家必争之地。伊布替尼是由强生和Pharmacyclics合作开发的一款BTK抑制剂，2013年11月首次获FDA批准上市。它的出现为血液肿瘤带来了革命性的进展，使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代。2015年3月，艾伯维斥资210亿美元重金收购Pharmacyclics，获得了伊布替尼在美国市场的商业化权利。而强生拥有伊布替尼在全球其他国家的商业权利。由于先发优势和适应症护城河的不断加深拓宽，伊布替尼为强生和艾伯维赢得了不菲的回报。从2018年开始，该产品每年的全球销售额便超过了50亿美元，2020年和2021年更是取得了超90亿美元的优秀成绩。 作为后来者的百济神州，能成功研发出泽布替尼属实也有运气成分，这款王牌产品当初在团队内的研发代号为BGB-3111（公司做的第3111个化合物），没有人能确信，它到底能不能走到最后，毕竟无论是Fast follow还是First in class，创新药都是一个九死一生的“概率游戏”，失败是常态，成功则需要实力和运气的双重加成。 当然，运气这次站在了百济神州这边。2019年11月，泽布替尼通过优先审评在美国获批用于既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤成人患者，随后于2021年相继获FDA批准华氏巨球蛋白血症以及边缘区淋巴瘤两个新适应症。2023年1月，泽布替尼又在美国斩获了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤适应症，攻势猛烈。 2022年12月14日，在美国新奥尔良举办的第64届美国血液学会（ASH）年会上，百济神州公布了泽布替尼的全球3期ALPINE试验的终期分析数据。 数据显示，泽布替尼不仅在关键的ORR和PFS指标上相对竞品伊布替尼显示了双重优效性，并且在关键的安全性指标上也大幅优于伊布替尼，可以说实现了头对头挑战 “完胜”。 鉴于泽布替尼的高等级的循证医学证据，2022年美国CLL/SLL的NCCN指南更新，泽布替尼作为无del(17p)/TP53突变CLL/SLL初治患者的首选治疗方案之一，获得NCCN指南最高级别推荐，其类别由“category 2A”升级为“category 1”，临床地位显著上升；伊布替尼则由于安全性问题，由首选治疗方案降级为其他推荐方案。 在CLL/SLL这一重磅适应症上，泽布替尼有望追赶伊布替尼，成为美国市场的一线首选治疗方案，作为一款在全球上市5年还不到的创新药，泽布替尼的销售额远未达峰，后续如果成功获批其他适应症，市场空间有望进一步打开，可以说，泽布替尼作为第一款在FDA获批上市的中国创新药企业自主研发的创新药（先获FDA批准，后获NMPA批准），会成为中国创新药出海的典范。就目前阶段而言，泽布替尼已经成为了me better，能否成为me best,还有待时间的检验。 （2）埃克替尼 让我们把时光拨回到21世纪初，丁列明与几个伙伴设计合成的一组化合物（时称BPI-2009），这个化合物，就是后来久负盛名的埃克替尼。在当时，这个化合物在分子和细胞水平显示出色的靶向抗癌效果，有希望开发成靶向抗癌药。但那时候的国内创新药环境远不如现在，21世纪初的国内医药产业盛行着“功利主义”——企业做仿制药就能赚不少钱，几乎没人愿意去碰高风险高不确定性的创新药。在这种环境下，丁列明以“国家高层次人才计划专家身份”从美国带领团队回到杭州，创办了贝达药业，专注于创新药研发生产。 埃克替尼的上市可以说一波三折，在2008 年，盐酸埃克替尼Ⅱ期临床研究完成，准备启动Ⅲ期临床，需要资金5000 万元，光买对照药就要2600 万元。当时所有投资已经耗尽，还欠了银行3000 万元的债务。资金已难以为继。 中断临床研究，不但意味着项目前功尽弃，企业也将破产。到了2008年底，丁列明团队核心成员已经开始砸锅卖铁，把自己的房子卖掉还利息。但这完全补不上这个资金缺口。面对困境，走投无路的丁列明给公司所在的余杭区政府写了份报告，反应企业经营情况。最终区政府雪中送炭支持了1500 万元，帮助他们渡过了难关。后来银行追加了贷款，风投也跟进投入，终于完成了Ⅲ期临床研究。 十年苦作无人闻，一朝成名天下知。丁列明数年的努力终于得到了回报，2011年 6月，贝达药业自主研发的中国第一个小分子靶向抗癌药——盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳）获批上市。时任卫生部部长的陈竺院士赞誉盐酸埃克替尼的成功研发，称之为民生领域的“两弹一星”。上市以来，盐酸埃克替尼已经有30多万名肺癌患者服用，凭借突出的创新价值和经济社会效益创造了多个中国第一，并荣获我国化学制药行业和浙江省企业界第一个国家科技进步一等奖、中国工业大奖、中国专利金奖…… 尽管埃克替尼是罗氏厄洛替尼的me too类药物，并且后续推出的第二代和第三代EGFR-TKI药物整体疗效比第一代更好，但依然无法否认贝达药业埃克替尼在那个时代上市背后所蕴含的意义。依靠Fast follow，贝达药业完成了“向死而生”，一跃成为了创新药明星企业。 （3）甲磺酸伏美替尼 时光又拨回到了现在，若干年后，有一家叫艾力斯的创新药企业，凭借第三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼异军突起，在中小型Biotech中脱颖而出。伏美替尼用于治疗T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的关键注册临床研究结果显示：伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或晚期NSCLC的客观缓解率（ORR）为74.1%，疾病控制率（DCR）为93.6%。资料来源：药融云 Select an Image在2016年之前，一代EGFR-TKI占据市场主导地位；二代药物由于临床结果相比一代没有表现出更佳的效果，并且靶点多患者耐受性比较低，导致二代药物自上市之后表现欠佳。三代药物主要以奥希替尼为主，其与一代药物头对头对比表现出更佳的临床疗效，并且能克服T790M突变导致的耐药性，同时耐受性良好。国内三代EGFR-TKI相继进入医保，促使其快速替代一二代药物，整体市场呈现快速增长态势。 在2016年之前，一代EGFR-TKI占据市场主导地位；二代药物由于临床结果相比一代没有表现出更佳的效果，并且靶点多患者耐受性比较低，导致二代药物自上市之后表现欠佳。三代药物主要以奥希替尼为主，其与一代药物头对头对比表现出更佳的临床疗效，并且能克服T790M突变导致的耐药性，同时耐受性良好。国内三代EGFR-TKI相继进入医保，促使其快速替代一二代药物，整体市场呈现快速增长态势。 艾力斯在2023年1月30日发布业绩预告，预计2022年度实现营业收入7.8亿元至8.1亿元，比上年同期增长47.14%到52.80%；预计扣非净利润为7791.82万元至9333.06万元，由亏转盈。由亏转盈的主要原因为甲磺酸伏美替尼片的商业化推广稳步推进，2021年伏美替尼二线治疗非小细胞肺癌适应症进入医保，2022年6月伏美替尼一线适应证获批，两步拉动产品快速放量。 这一方面源自非小细胞肺癌的大适应证市场；另一方面，艾力斯的商业化策略成为其产品销售额稳步增长背后的“加速器”。根据艾力斯2022年半年报披露，其核心市场（约1000家医院）由其自主经营，广阔市场（约1500家医院）的推广则对外授权由复星医药负责，搭建自身商业化团队的同时，充分发挥有限资源利用最大化。 历史总是具有惊人的相似性，在过去会发生的事，在未来同样会发生。2011年，贝达药业凭借埃克替尼起死回生，10年后，艾力斯依靠甲磺酸伏美替尼脱颖而出，同样都是EGFR-TKI，同样都是Fast follow，失败的创新药企业各自不同，成功的创新药企业则有相似之处。 中国已上市的八个EGFR-TKI临床结果表现及指南推荐 （4）西达基奥仑赛 当然，国内创新药企业除了小分子化学药外，在生物制品领域同样会运用Fast follow策略。传奇生物的西达基奥仑赛，作为第一款被FDA批准的由中国创新药企业自主研发的BCMA CAR-T，自上市起便备受瞩目。 根据金斯瑞生物的业绩预报显示，截止2022年12月31日，旗下上市CAR-T疗法西达基奥仑赛（英文商品名：CARVYKTI）第四季度销售额约为5500万美元，与第三季度同样为5500万美元的销售业绩持平，再加上其第二季度2400万美元的销售额，西达基奥仑赛上市首年度累计销售额共计1.34亿美元，以最新汇率计，约合人民币9.1亿元。 相较于厮杀激烈的小分子化学药，所处CGT大赛道的CAR-T相对来说没有那么“内卷”，对于血液瘤治疗效果较好。并且创新性保险覆盖模式增加药物可及性，将逐步破解“天价药”的困局，CAR-T的市场规模有望进一步提升。在CAR-T领域，传奇生物避开了竞争激烈的CD19靶点，跟随了和BMS Abecma相同的BCMA靶点，实现了差异化竞争。 但在国内，西达基奥仑赛即将面临科济药业泽沃基奥仑赛，以及信达生物和驯鹿医疗合作开发的伊基仑赛正面挑战。既然选择了Fast follow策略，就要做好被选择相同策略对手挑战的准备。 （5）斯鲁利单抗 提到PD-1/PD-L1赛道，大部分人想到的关键词就是“内卷”。恒瑞医药同时集齐了PD-1卡瑞丽珠单抗和PD-L1阿得贝利单抗，率先坐拥两大产品，实现优劣势互补。作为Big Pharma，恒瑞医药依靠强大的研发实力和雄厚的资金积累实现了对PD-1/PD-L1赛道强势介入，万一失败了，恒瑞医药也有退路。但是作为Biotech，选择PD-1/PD-L1赛道甚至ALL in,成则生，败则亡，需要创始人有过人的胆识和非凡的决心。 复宏汉霖，成立之初便以生物类似药起家。已成功上市四款自主开发的单抗生物类似药，包括首个国产生物类似药汉利康®（利妥昔单抗）、首个中欧双批的国产单抗生物类似药汉曲优®（曲妥珠单抗）、汉达远®（阿达木单抗）以及汉贝泰®（贝伐珠单抗），以H药-汉斯状®（斯鲁利单抗）为先导，逐步打造出一条覆盖多个创新靶点的差异化、多元化生物创新药管线。 前有BMS的O药和默沙东的K药围剿，后有PD-1四小龙恒瑞医药卡瑞丽珠单抗、百济神州替雷丽珠单抗、君实生物特瑞普利单抗、信达生物信迪利单抗虎视眈眈，复宏汉霖依靠差异化竞争在极度内卷的PD-1赛道争取到了一席之地。作为目前在国内唯一一款适应症为小细胞肺癌的PD-1，斯鲁利单抗有望出海，增加更多的市场份额。 通过上述Fast follow经典案例的回溯，我们可以发现无论是Biotech还是Big Pharma，对于确定性的要求大于对收益的追求。为何那么多创新药企业会选择Fast follow策略？首先，这个靶点在概念验证（proof of concept）上，已经有了明确的数据支持，但市场上不一定已经有了药物，或者说有了药物，将来还有极大的改善空间，给予了后入者充足的准备机会；其次，科学家们要对靶点及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差异化，具备做出“best-in-class”的潜质。尤其是一些中小型Biotech，遇到资本寒冬，被迫收缩管线、裁减人员、控制成本，当务之急是先做一些成药可能性高、周期短的项目，解决生存问题；长期来看，再做跟别人不一样的新药，做到真正创新。在这种行业背景下，Fast follow成为了首选答案，毕竟，如果押注First in class失败，整个企业可能就功亏一篑，被迫卖身甚至宣布破产倒闭。 First in class (1)西达本胺 我们再把目光聚焦到First in class，运用First in class策略的创新药企业虽然很多，但真正能做到“向死而生”成为皇冠上的明珠却属实不多，微芯生物西达本胺，荣昌生物泰它西普，华领医药多格列艾汀是近年来的经典案例。有太多的创新药企业押注First in class最后却输得血本无归，令人唏嘘。 同样是在21世纪初，鲁先平和李革几乎在同一时间从美国回国，志在原研创新的鲁先平选择创办微芯生物，专注原研创新的创新药研发。而更具有“务实主义”精神的李革创办了药明康德，后来成为了世界级的CRO龙头公司。尽管两人在同一时间节点上做的选择不同，命运也不尽相同，但依然殊途同归，为中国的创新药事业做出了不可磨灭的贡献。 微芯生物的西达本胺是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药，是中国首个以II期临床试验结果获批上市的国家1类原创新药，亦是目前中国唯一治疗外周T细胞淋巴瘤的表观遗传调控药物。 鲁先平回国创业22年，在有限的财政资源、人力资源、宏观生态环境下，能够让两个原创新药在20年左右的时间内成功，微芯生物实属不易。 2023年1月18日，微芯生物旗下的代谢病领域国家1类新药西格列他钠通过医保谈判，这一方面代表着国家医保局对西格列他钠的临床价值、患者获益性及产品创新性等方面的肯定，有助于进一步提高国内2型糖尿病患者对药物的可及性，降低患者的用药负担。另一方面，这也将进一步推动该产品的市场推广和销售，成为公司新的业绩增长点。 当然，对于First in class的公司，也希望支付端能给予更大的支持。以医保局为代表的支付端，以药企为代表的的供给端，以医院为代表的需求端，多方利益博弈，只为了解决群众日益增长的健康保障需求与支付端供给端发展错位的矛盾。对于原研创新的创新药，如何打开商业化空间，也是一个值得探讨的大命题。 （2）泰它西普 2021年3月12日，荣昌生物泰它西普（泰爱®）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为全球首个获批治疗狼疮的双靶点生物制剂，同时也是我国第一款自主研发第一款治疗红斑狼疮的生物制剂。2021年12月3日，泰它西普被正式纳入2021年中国国家医保报销目录，价格从每支2586元降至818.8元，大大缓解了患者的经济负担。2022年11月17日，泰它西普被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，用于治疗全身型重症肌无力。 泰它西普在我国IIb期注册性临床试验结果和公开数据，泰它西普对IgA、IgG及IgM（血清中免疫球蛋白A/G/M）的降低效果整体优于GSK贝利尤单抗的降低效果，且有效剂量相对更低（非头对头试验），证明了中国创新药企业的创新实力不容小觑。 （3）多格列艾汀 糖尿病无论是在国际还是在国内，都具有非常大的市场规模，华领医药也是瞄准了这一庞大的市场，专注GKA赛道，成功实现了多格列艾汀片（商品名：华堂宁）的研发上市。GKA是一种葡萄糖激酶激活剂，专为激活或调节葡萄糖激酶（GK）活性而设计，从GKA诞生以来，罗氏、辉瑞、阿斯利康、默克等跨国药企相继投入研发，据不完全统计，全球曾有8款GKA候选药进入到Ⅱ期临床阶段，但都未开发成功，GKA让药研巨头也望而却步。能在研发难度颇高的GKA赛道成功，不得不敬佩华领医药的专注与毅力。 然而，尽管华领医药在GKA赛道上暂无敌手，但其所处的糖尿病药物市场可谓是卧虎藏龙，前有称霸几十年的双胍类药物，后有2022年销售额超百亿美元的诺和诺德GLP-1激动剂司美格鲁肽，随着礼来GIP/GLP-1双重激动剂Mounjaro的横空出世，单品王司美格鲁肽的地位也岌岌可危，再加上胰岛素类、SGLT2抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等，竞争颇为激烈。 糖尿病药物各产品不同终端情况分析 华堂宁的定价为420元/盒，每盒有28片，按说明书剂量服用，仅够2周用量，每月治疗费用为840元左右，而双胍类药物价格更具优势，以盐酸二甲双胍片为例，即便按每日最大剂量2g计算，每月的费用也仅百余元。 华堂宁获批了两个适应症，单独用药治疗未经药物治疗的Ⅱ型糖尿病和在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用治疗成人Ⅱ型糖尿病。 从单独用药选择倾向上，物美价廉的双胍类药物肯定是多数人不二选择。即便是在双胍类药物控糖不佳，需联合使用时，华堂宁的价格也明显处于劣势，以SGLT2抑制剂达格列净片为例，阿里健康大药房显示其价格为120元/盒，即便按最大剂量10mg计算，每月费用也仅为120元。 从用药便利上看，糖尿病药物最大的差异化竞争优势之一就是药效的持久性，而华堂宁需每日用药两次，在早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用，无论是价格还是药效持久性，都不具备优势的华堂宁在上市后3个月销售额达0.45亿元。 2017-2021年我国糖尿病药物的主要品种 虽然华堂宁商业化前景暂未十分明朗，但不可否认华堂宁在治疗机制上令人憧憬。一项DREAM研究结果显示，69名患者停药后的，不服用任何降糖药物，仅采用生活方式干预的情況下，52周内糖尿病缓解率为65.2%，有可能治愈糖尿病的理想让患者无限憧憬。对于新诊断的患者，尤其是患病不久的患者，华堂宁治疗可以促进糖尿病缓解，通过恢复葡萄糖刺激的早期胰岛素分泌以改善β细胞功能，可能是一种有潜力的可行机制。 对于创新药企业而言，一念之间便是生死，暂时依靠Fast follow上岸的企业，不代表以后一直都会顺风顺水，而是要建立自己的核心竞争力，打造差异化竞争管线。同时，一些实力强劲的Big Pharma即使暂时在First in class折戟，未来依旧有翻盘的机会。只是对于那些中小型Biotech而言，一次失利足以埋葬过往所有的梦想，就此淹没在时代的滚滚长流中，令人扼腕。 无论是Fast follow还是First in class，本质都是从创新角度出发，为中国的医药产业增加新的活力，为患者提供多样化的治疗选择。事实上，Fast follow策略本身并无坏处，更不应该被污名化。有太多人的在呼吁中国的创新药企业缺乏First in class，都是在依靠Fast follow去吃时代发展的红利。对于创新药公司自身而言，先站稳跟脚后发展基业的运营战略更没有错，只是在特定的时代背景下，我们需要有一批勇于改革和引流创新潮流的“秉烛者”来打破陈规。毕竟，没有了生存，谈何创新？同时，我们也期待能有更多的创新药企业能够勇立潮头，也许，在不远的将来，中国的创新药企业也可以成长为世界级的巨头。 参考资料 [1] 百济神州：站在成为全球Big Pharma的拐点上.医药投资部落 [2] 泽布替尼诞生记：首款获FDA批准的中国本土抗癌新药.医药观澜 [3]贝达药业股份有限公司董事长丁列明：博士的创业梦.浙江日报 [4]肺癌热门靶点EGFR-TKI：迭代“三代同堂”，造就百亿级潜力市场！药融云 [5]「困局在左，突围在右」CAR-T赛道走在十字路口.药研网 [6] 22年苦心求索，一位海归博士的中国原创新药之梦.证券时报 [7] “国货之光”泰他西普，究竟是怎样一款红斑狼疮药物？伊顿健康资讯 [8] 华领医药十年磨剑GKA，出剑却成收割自己的「霜刃」？药智网 [9] 2022年糖尿病药物市场！胰岛素院内火爆，新药研发也最受青睐.药融云