AR x HSP90

点击蓝字关注我们本周，审评审批方面，国内来看，红日药业1类肺癌新药终获批，审评历时近5年；国外来说，etranacogene dezaparvovec获FDA批准上市，成为首款被批准用于B型血友病的基因疗法。研发方面，多个临床试验结果积极，默沙东PD-1单抗K药与化疗联合治疗GEJ腺癌的Ⅲ期临床达到主要终点。交易及投融资方面，事件不多，但默沙东以13.5亿美元收购Imago，值得关注。       本期盘点包括审评审批、研发、交易及投融资3个板块，统计时间为11.21-11.25，包含25条信息。 审评审批NMPA上市批准1、11月21日，NMPA官网显示，红日药业的1类新药甲苯磺酰胺注射液获批上市，用于严重气道阻塞的中央型非小细胞肺癌的治疗。这是一款通过肿瘤体内注射给药的高效、广谱、低毒、特异识别染色的抗癌药物。2、11月21日，君实生物宣布，阿达木单抗注射液生物类似药（UBP1211）增加用于治疗克罗恩病、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病适应症的补充申请获NMPA批准。申请3、11月21日，CDE官网显示，罗氏的托珠单抗注射液（皮下注射）的新适应症申报上市。托珠单抗是采用哺乳动物细胞表达的一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，通过抑制IL-6受体的活性来发挥作用。4、11月22日，CDE官网显示，罗氏的玛巴洛沙韦干混悬剂申请上市。该药物的片剂版本玛巴洛沙韦片已于2021年4月在国内上市，适应症为治疗12周岁及以上的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。玛巴洛沙韦是一种First-in-Class的口服抗病毒药物。临床批准5、11月23日，CDE官网显示，前沿生物在研抗新冠病毒药物雾化吸入用FB2001，拟用于治疗轻型、普通型新型冠状病毒（SARSCoV-2）感染患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验获批。FB2001为前沿生物与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所共同开发的抗新冠肺炎病毒3CL蛋白酶抑制剂。申请6、11月22日，CDE官网显示，Pimitespib片在国内申报临床。Pimitespib（TAS-116）是由大冢制药自主研发的一款口服HSP90抑制剂，能够抑制与癌症增殖相关的蛋白的折叠过程，诱导癌症细胞的凋亡。7、11月22日，CDE官网显示，亚盛医药的APG-5918在国内申报临床，用于治疗贫血相关的疾病。APG-5918是首个进入临床阶段的中国原研胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂，正在中美同步推进治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤的临床研究。FDA上市批准8、11月21日，恒瑞医药宣布，钆布醇注射液的ANDA申请获批上市。钆布醇注射液是一种用于MRI的顺磁性对比剂，是临床应用最广泛的第二代钆造影剂，适用于成人及全年龄段儿童（包括足月新生儿）的磁共振成像（MRI），其已于2022年3月获NMPA批准上市。9、11月22日，uniQure与CSL Behring的B型血友病基因疗法etranacogene dezaparvovec（AMT-061）获FDA批准上市，用于治疗B型血友病成人患者。这是首款被批准用于B型血友病的基因疗法。临床批准10、11月21日，传奇生物宣布，LB2102的新药临床试验（IND）申请获美国FDA批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。LB2102是一款用于治疗SCLC成人患者的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。11、11月21日，迈威生物宣布，其自主研发的9MW3011注射液的临床试验申请获美国FDA批准，针对真性红细胞增多症患者。9MW3011是迈威生物自主研发的创新靶点单抗，为治疗用生物制品1类，可通过上调肝细胞表达铁调素的水平，用于调节体内的铁稳态。12、11月23日，歌礼制药宣布，ASC11的新药临床试验（IND）申请获美国FDA批准。ASC11是利用包括分子模拟对接在内的多种专有技术自主研发的口服小分子候选药物。歌礼已在全球范围内递交多项ASC11和相关化合物及其治疗病毒性疾病用途的专利申请。13、11月24日，华海药业宣布，其子公司华奥泰生物自主研发的HB0045注射液临床试验申请获得FDA批准，用于晚期实体瘤的治疗。HB0045是一款靶向人CD73（胞外-5’-核苷酸酶）复方制剂。目前，国内外尚无以CD73为靶点的药物上市。14、11月24日，康弘药业宣布，其子公司弘基生物的KH631眼用注射液的临床试验（IND）申请获美国FDA批准，拟定适应症为：治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）。公开资料显示，KH631眼用注射液是通过腺相关病毒（AAV）递送目标基因用于治疗nAMD的治疗用生物制品1类新药。优先审评15、11月21日，艾伯维和Genmab共同宣布，epcoritamab的BLA申请获FDA优先审评，用于治疗接受二线或多线系统治疗后复发的或难治性大B细胞淋巴瘤患者。epcoritamab是由Genmab利用其专有的DuoBody技术开发的一款IgG1双特异性抗体，可同时靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20。16、11月22日，Argenx宣布，其皮下注射制剂efgartigimod的BLA申请获FDA优先审评，用于治疗全身型重症肌无力成年患者。PDUFA的目标行动日期为2023年3月20日。efgartigimod是Argenx开发的一款新生儿FcRn拮抗剂，可通过与FcRn结合起到减少致病性IgG抗体并阻断IgG循环的作用。17、11月22日，武田宣布，其在研登革热候选疫苗TAK-003的BLA申请获FDA优先审评。在美国，TAK-003正在被评估对4~60岁人群中由任何登革热病毒血清型引起的登革热的预防作用。2022年8月这款疫苗已在印尼获得全球首批，用于6~45岁人群以避免任何血清型的登革热感染。PMDA上市批准18、11月22日，盐野义宣布，其口服3CL蛋白酶抑制剂ensitrelvir (S-217622)的紧急使用授权获日本药品和医疗器械局（PMDA）批准，用于治疗新型冠状病毒感染。Ensitrelvir是北海道大学和盐野义联合开发的一款口服3CL蛋白酶抑制剂，作用机制与辉瑞Paxlovid相同。研发临床状态19、11月21日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，基石药业的ROR1 ADC新药CS5001首次在国内公示临床试验。CS5001是一款由靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的人源单克隆抗体构成的ADC。临床数据20、11月22日，Arvinas公布，ARV-471的Ⅱ期VERITAC队列扩展部分的初步结果，在71例局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者中，ARV-471实现38%的临床获益率（CBR）。ARV-471是一款选择性、口服生物可利用的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）小分子，可诱导野生型和突变型ER的降解。21、11月22日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）与化疗联合治疗HER-2阴性局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管结合部（GEJ）腺癌的Ⅲ期临床KEYNOTE-859达到总生存期（OS）主要终点，无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)也有统计学和临床意义上的改善。22、11月23日，强生旗下杨森宣布，其开发的esketamine鼻喷雾剂在针对成人难治性抑郁症（TRD）患者的Ⅲb期临床试验ESCAPE-TRD中达到主要研究终点。该药是一款非选择性、非竞争性NMDA受体拮抗剂，最早于2019年获得美国FDA批准上市，是30年以来第一款采用新作用机制治疗抑郁症的药物。23、11月24日，开拓药业宣布，其自主研发的新型蛋白降解嵌合体GT20029在治疗雄激素性脱发（AGA）和痤疮的中国Ⅰ期临床试验中取得积极结果，数据显示，该产品在健康受试者中具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。GT20029是一种靶向雄激素受体（AR）的外用蛋白降解嵌合体。交易及投融资24、11月21日，诺纳生物（和铂医药全资子公司）宣布，与DragonflyTherapeutics签订合作协议，利用公司专有的HCAb转基因小鼠平台生成全人源重链抗体，用以双特异性抗体及多特异性抗体疗法的开发。此次合作也是诺纳生物继与莫德纳签订总额超5亿美元合作协议后，又一里程碑事件。25、11月21日，默沙东宣布，将通过子公司以每股36美元的价格现金收购Imago。Imago是一家专注血液和骨髓肿瘤研究的公司，核心产品bomedemstat是一款在研口服赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）抑制剂，目前正在开展多项Ⅱ期临床试验，潜在适应症包括治疗原发性血小板增多症（ET）、骨髓纤维化（MF）和真性红细胞增多症（PV）等。【企业推荐】智药研习社近期课程推荐来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

结构生物学研究是通过解析蛋白质的精细结构，深入理解蛋白质如何在生命活动中进行工作，进而为探寻疾病根源、设计新药提供新路径，迄今为止，已有十余个诺贝尔奖颁给了结构生物学领域的相关科学家。科研界流传了一句话，“想发高分文章，结构少不了”。生命科学领域中结构学相关的分子水平研究已成为一种趋势，这其中需要对蛋白进行结构解析，还需要对蛋白的功能进行验证。今天我们就来分享几个结构生物学与分子互作的经典案例！1西湖大学陶亮团队解密超毒力艰难梭菌毒素受体 超毒力艰难梭菌感染会导致腹泻、结肠炎和脓毒症等严重的症状，是最常见的病原菌感染之一。TcdB是艰难梭菌的主要毒力因子，在先前的研究中，陶亮及其研究团队表明FZD蛋白是TcdB1/3/5的致病受体[1]。今年3月，陶亮团队进一步揭示了TFPI是超毒力艰难梭菌特异性表达的两种TcdB亚型（TcdB2和TcdB4）的病例相关受体[2]，文章中使用大量的BLI结合动力学分析数据进行验证分析。TFPI在哺乳动物中存在α和β两种主要的同源异构体，都可以作为TcdB4的受体（图1）。为了进一步在分子水平鉴定TcdB的特异性结合区域，作者使用Octet®测试TFPIK1+K2-Fc与TcdB4的结合动力学，结果显示Kd为13 nM。为了进一步阐明K1和K2与TcdB4的作用关系，作者将TFPIK1和TFPIK2分别固定在Octet® AHC传感器上检测其与TcdB4的结合状况，结果显示，TcdB4与TFPIK2-FC的结合亲和力为6 nM，而未与TFPIK1-FC结合（图2），说明TcdB4特异性结合TFPI K2结构域。图1. TFP1α和TFP1β结构示意图。两者在蛋白N端共有两个被称为Kunitz的保守结构域K1和K2。图2. Octet® Red 96分别检测TcdB4与TFPIK1+K2-FC，TFPIK1-FC和TFPIK2-FC的结合亲和力。之后作者通过冷冻电镜，确定了TFPI-TcdB4复合物的三维结构。TFPIK2可通过与胰蛋白酶类底物（如FXa）相同的环路和TcdB4相互作用。为了比对FXa和TcdB4与TFPIK2的结合，作者将TFPIK2固定在AHC传感器上，首先将其暴露在300 nM的TcdB41285-1834或对照缓冲液中，随后再浸入100 nM FXa中进行检测。结果显示，预先结合TcdB的TFP1阻碍了FXa的后续结合。反之亦然（图4）。进一步确认了TcdB4的特异性结合域为TFPIK2。图4. FXa和TcdB4与TFPIK2的结合对比。作者同样使用Octet®测定TcdB2与人TFPIK2的结合亲和力为0.4 μM。同时阻断TcdB2/4与TFPI以及CSPG4（TcdB2的结合受体）的结合，能够有效中和其毒性并阻止其对结肠上皮的损伤。这些发现确定了TFPI是超毒力艰难梭菌毒素TcdB2/4的结肠隐窝受体，为利用TFPI衍生物作为中和蛋白预防和治疗超毒力艰难梭菌感染提供基础。2最早的SARS-CoV-2 S蛋白结构解析最先发表新冠S蛋白结构解析文章的是华盛顿大学的Veesler团队[3]和美国国立卫生研究院的McLellan团队[4]。两者都用到了Octet®检测S蛋白和ACE2的亲和力。Veesler团队首先对SARS-CoV-2 和SARS-CoV分离株的S蛋白的结构域B与人ACE2结合的亲和力进行了比较，SARS-CoV-2 SB与ACE2具有较高的结合亲和力（KD：1.2 nM vs 5 nM），并且解离速度稍慢一些（koff：1.6 x 10-4/s vs 7.1x 104/s）。一定程度上解释了SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更强的感染和传播能力。SARS-CoV-2 SB与hACE2  SARS-CoV SB与hACE2用HIS1K传感器固化SARS-CoV-2 SB /SARS-CoV SB结合ACE2（Octet RED96）3核酸-蛋白结构生物学大牛施一公组的剪切体结构解析[5]施一公课题组表达了酿酒酵母中所有的七个Lsm蛋白，将这一Lsm1-7复合物进行了纯化，并对这种复合物结晶进行解析，获得了分辨率为3.0埃米的结构模型。结构分析发现Lsm1-7复合物具有同源七聚体Lsm2-8。使用清华大学结构生物学高精尖创新中心蛋白平台的Octet® RED96，通过SA传感器固化biotin-RNA，直接检测蛋白，得到准确KD值Lsm1-7与8A和8U的亲和力分别为6 μM和2 μM，没有明显差别。Lsm2-8与8U的结合比8A强100倍（20 nM与2 μM）。这就说明Lsm1-7对RNA末端8A的识别水平与Lsm2-8类似的，但是Lsm2-8对8U的结合识别能力更强。将Lsm1-7当中的一些亚基的某些氨基酸位点进行了突变，然后再与8A和8U的RNA序列进行亲和力检测Lsm2与Lsm3亚基上的Arg（精氨酸）位点突变之后，Lsm1-7与8U的结合变得更弱了，而Lsm1-7与8A的结合则没有明显变化。说明这些Arg是Lsm1-7与8U的结合的重要的氨基酸残基位点。4中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室[6]研究人员首先对Hsp90-Cdc37的复合物晶体结构进行分析，寻找二者的相互作用界面，确定关键的作用残基。随后对一个含有超过150万个分子的化合物库进行虚拟筛选，最终发现化合物11具有进行深入优化的潜力。对化合物11的结构进行构效关系研究后，研究人员得到了化合物DDO-5936。将这个化合物的一些潜在的参与HSP90结合的R46，E47，Q133等氨基酸位点突变后，用Octet®检测发现这些HSP90突变与这个小分子亲和力不同程度的下降，证明了结构解析的结果。用SSA传感器固化HSP90与不同浓度的DDO-5936结合解离(Octet® RED96)5辉瑞基于三元复合物的结构解析设计PROTAC分子[7]文章报道了一种独特的BTK降解器cIAP1三元复合物晶体结构，并利用相关构象解析数据设计了一种新的PROTAC分子，采用了更刚性的linker，改变了其与蛋白的结合动力学和降解能力，与计算模型和第二三元复杂晶体结构的预测一致。这些数据为E3连接酶的IAP家族靶向蛋白降解机制提供了新的见解。作者利用Octet®开发了一种三元复合物形成实验（下图 a）。将带有biotin-cIAP1偶联到SA传感器上，浸入含BC5P的溶液中。经过简短的清洗后，将二元络合物浸入含有对BTK激酶结构域的溶液中，分析其结合速率常数（kon）和解离速率常数（koff）。可以看到Binary Kd = 259 ± 31 nM < Ternary kd = 474 ± 40 nm，说明了三元复合物系统是非协同的（下图 b和c）。11月3日（周四）下午14:00-15:30，赛多利斯联合清华大学医学院博士后/助理研究员马丙婷博士，聚焦结构生物学领域，共同解读结构解析与结合动力学赋能病毒研究经典案例，一键Get高分文章秘诀。扫描二维码预约会议日程-参考文献-[1] Tao, L. et al. Frizzled proteins are colonic epithelial receptors for C. difficile toxin B. Nature 538, 350-355, (2016).[2] Luo et al., TFPI is a colonic crypt receptor for TcdB from hypervirulent clade 2 C. difficile. Cell 185, 980–994 March 17, 2022[3] A. C. Walls, et al., Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell , 2020, 181(2)..[4] D. Wrapp, et al., Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science , 2020, 367, 1260-1263.[5] Zhou, L., et al., Crystal structure and biochemical analysis of the heptameric Lsm1-7 complex. Cell research, 2014, 24(4):497-500.[6] Small-molecule inhibitor targeting the Hsp90-Cdc37 protein-protein interaction in colorectal cancer. Sci. Adv. 2019, 5, eaax2277.[7] J. Schiemer, et al., Snapshots and ensembles of BTK and cIAP1 protein degrader ternary complexes. Nature Chemical Biology. 2020.

6月9日，清华大学饶燏教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表了题为“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”的综述文章，对2020-2021年发表的具有代表性的PROTAC进行了总结和回顾，展示了蛋白降解领域令人振奋的进展。综述全文64页，参考资料562个，内容丰实，以下摘编部分重要内容：图1 来源：Signal Transduction and Targeted TherapyPROTAC的发现要追溯到2001年。当时，加州理工学院的Raymond Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在一篇PNAS论文中描述：利用基于肽的Protac-1诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。近20年来，特别是2015年以来，PROTAC领域进入了快速发展期，到目前为止，已经发现了多种衍生自不同E3连接酶和蛋白质配体的PROTAC，它们可以降解各种类型的兴趣蛋白（靶蛋白）。图2 2001-2021年PROTAC相关研究。a）2001-2021年有关PROTAC的出版物；b）ARV-110和ARV-471的结构；c）比较2001-2019年和2001-2021年期间针对不同疾病的PROTAC靶点；d）可降解激酶的分类及百分比。（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）由于其独特的作用机制，PROTAC技术受到了业界的高度重视，并已被开发用于癌症、免疫相关疾病、病毒感染、神经退行性疾病等疾病的治疗，多款项目已经进入临床开发阶段。从靶点来看，根据2021年12月的最新统计，已被报告的ROTAC靶点已达到130多个(图2c)，2020-2021年报告的可降解靶点数量(约90个)已完全超过此前18年的总量，表明蛋白降解时代已经到来。在已报道的研究中，研究者更倾向于选择激酶作为蛋白降解的靶点。据不完全统计，约有54个激酶可被基于PROTAC的蛋白降解剂降解(图2d)。主要原因是大多数激酶都有已知且有效的抑制剂或配体，这些抑制剂或受体容易被修饰以与linker连接，并保持足够的的结合亲和力。此外，激酶有一个较深的结合袋，可以促进PROTAC的结合，从而诱导该激酶与E3连接酶相互作用，进而泛素化，最终降解该激酶。目前已被发现的激酶有518种，根据其结构和功能被分为9类，分别是酪氨酸激酶(RTKs)、TKL激酶(TKLs)、STE激酶(STE)、CAMK激酶(CAMKs)和AGC激酶(AGCs)、CMGC激酶组(CMGCs)、非典型蛋白激酶组(atypical protein kinase group, atypical)、CK1激酶组和其他组。根据人类激酶图谱的分类，该综述将能够被降解的激酶标记为“可降解激酶”（degradable kinases）“(图3)。在“可降解”激酶表中，根据激酶图谱的分类方法，只有CK1和CAMK激酶组未报道过相关PROTAC。RTKs和CMGCs激酶组被报道的可降解靶点最多，分别是19和14个，占可降解激酶总数一半以上(图2d)。图3 基于PROTAC的人类“可降解”激酶列表（点击图片查看大图；来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）该综述的正文部分主要介绍了PROTAC靶向的69个癌症相关靶点、2个病毒相关靶点、5个免疫疾病相关靶点、6个神经退行性疾病相关靶点以及3个其他靶点，及靶向这些靶点的代表性PROTAC分子。一、PROTAC靶向的癌症相关靶点——MAPK/ERK signaling pathway-related proteins靶点1：AR代表性分子：靶点2：BRAF and BRAFV600E代表性分子：靶点3：eEF2K代表性分子：靶点4：EGFR代表性分子：靶点5：eIF4E代表性分子：靶点6：ER代表性分子：靶点7：FGFR1/2代表性分子：靶点8：IGF-1R and Src代表性分子：靶点9：KRASG12C代表性分子：靶点10：MEK代表性分子：靶点11：Myc代表性分子：靶点12：p38代表性分子：靶点13：PDEδ代表性分子：靶点14：SHP2代表性分子：——PI3K/Akt signaling pathway-related proteins靶点15：AKT代表性分子：靶点16：ALK代表性分子：靶点17：BCL-XL代表性分子：靶点18：BCR-ABL代表性分子：靶点19：FAK代表性分子：靶点20：MDM2代表性分子：——JAK/STAT signaling pathway-related proteins靶点21：FLT3代表性分子：靶点22：JAK代表性分子：靶点23：STAT3代表性分子：——Wnt/β-catenin signaling pathway-related proteins靶点24：β-Catenin代表性分子：靶点25：FOXM1代表性分子：——GPCR-related proteins靶点26：α1A-AR代表性分子：——Epigenetics-related proteins靶点27：BRD代表性分子：靶点28：CBP and p300代表性分子：靶点29：ENL代表性分子：靶点30：HDAC代表性分子：靶点31：KDM5C代表性分子：靶点32：NAMPT代表性分子：靶点33：NSD3代表性分子：靶点34：PRC2 (EZH2, EED)代表性分子：靶点35：PRMT5代表性分子：靶点36：SIRT2代表性分子：靶点37：WDR5代表性分子：——Cell cycle-related protein靶点38：Aurora A代表性分子：靶点39：Cdc20代表性分子：靶点40：CDK2代表性分子：靶点41：CDK2/5代表性分子：靶点42：CDK2/4/6代表性分子：靶点43：CDK9代表性分子：靶点44：CDK12代表性分子：靶点45：Wee1代表性分子：——UPS-related protein靶点46：CRBN代表性分子：靶点47：hRpn13Pru代表性分子：靶点48：VHL代表性分子：靶点49：ZFP91代表性分子：——Other proteins靶点50：BTK代表性分子：靶点51：CCR9代表性分子：靶点52：CD147代表性分子：靶点53：CRABP代表性分子：靶点54：HSP90代表性分子：靶点55：IDO1代表性分子：靶点56：LXR-β代表性分子：靶点57：MIF代表性分子：靶点58：PARP1代表性分子：靶点59：PARP14代表性分子：靶点60：PD-L1代表性分子：靶点61：PLK1代表性分子：靶点62：RAR代表性分子：靶点63：RHAU代表性分子：靶点64：RIPK2代表性分子：靶点65：SF3B1代表性分子：靶点66：SLC代表性分子：靶点67：SMARCA2/4代表性分子：靶点68：SRC-1代表性分子：靶点69：Tyrosinase代表性分子：二、PROTAC靶向的病毒相关靶点靶点70：PGES-2代表性分子：靶点71：HCV NS3/4A protease代表性分子：三、PROTAC靶向的免疫疾病相关靶点靶点72：HDAC3代表性分子：靶点73：H-PGDS代表性分子：靶点74：IRAK1代表性分子：靶点75：IRAK3代表性分子：靶点76：IRAK4代表性分子：四、PROTAC靶向的神经退行性疾病相关靶点靶点77-82：GSK-3β（236）、LRRK2（237）、α-Synuclein（238、239）、Tau（240）、TRKA（241、242）、TRKC（243）代表性分子：五、PROTAC靶向的其他靶点靶点83-85：Cas protein（244）、HMGCR（245、246）、VEGFR2（247、248）代表性分子：六、小结综述在结论部分讨论了PROTAC目前面临的两个主要挑战：1）在分子设计和成药性优化方面的挑战涉及①传统上被认为不可成药的靶蛋白缺乏有效的小分子配体、②可用于PROTAC设计的E3连接酶仍然很少、③需要开发更好的linker、④PROTAC分子量较大、⑤PROTAC分子通常具有“钩状效应”等；2）生物活性评价方面的挑战包括①PROTAC分子现有的筛选方法效率低、成本高；②传统的方法无法准确地评价PROTAC的PK和PD性能；③如何更好地理解PROTAC分子的降解活性、选择性、可能的脱靶效应和药理作用。虽然这些问题中很多现在还没有答案，但是相信在全球学术界和产业界的共同努力下，未来定会有越来越多的PROTAC分子进入临床，为癌症等多种疾病患者带来真正的治疗益处。公众号后台回复“20220610“获取该综述PDF链接。