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更新于：2025-05-07

CCL17

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

ABCD-2、C-C motif chemokine 17、C-C motif chemokine ligand 17

+ [6]

简介

Chemokine, which displays chemotactic activity for T lymphocytes, preferentially Th2 cells, but not monocytes or granulocytes. Therefore plays an important role in a wide range of inflammatory and immunological processes (PubMed:8702936, PubMed:9169480). Acts by binding to CCR4 at T-cell surface (PubMed:10540332, PubMed:9169480). Mediates GM-CSF/CSF2-driven pain and inflammation (PubMed:27525438). In the brain, required to maintain the typical, highly branched morphology of hippocampal microglia under homeostatic conditions. May be important for the appropriate adaptation of microglial morphology and synaptic plasticity to acute lipopolysaccharide (LPS)-induced neuroinflammation (By similarity). Plays a role in wound healing, mainly by inducing fibroblast migration into the wound (By similarity).

关联

项与 CCL17 相关的药物

WO2024127277

专利挖掘

靶点

CCL17

作用机制-

在研机构

GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd.

原研机构

GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd.

在研适应症

肌肉骨骼系统疾病 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

GSK-3858279

靶点

CCL17

作用机制

CCL17拮抗剂

在研机构-

原研机构

GSK Plc

在研适应症-

非在研适应症

糖尿病周围神经性疼痛 [+3]

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 CCL17 相关的临床试验

CTR20233633

/ Terminated临床2期

一项在膝骨关节炎所致中度至重度疼痛成人受试者中评价GSK3858279 的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索、II 期研究（MARS-17）

主要目的表征GSK3858279 与安慰剂相比对膝关节OA 疼痛的有效性次要目的研究GSK3858279 与安慰剂相比对膝关节OA 受试者症状的有效性评价GSK3858279 重复给药的安全性和耐受性评价GSK3858279 重复给药的PK 三级或探索性目的表征纵向剂量-暴露-效应关系研究GSK3858279 重复给药与安慰剂相比对其他有效性指标的影响研究GSK3858279 重复给药与安慰剂相比对其他患者报告结局（PRO）的影响评价GSK3858279 重复给药与安慰剂相比的安全性评估抗GSK3858279 抗体形成（ADA）的可能性评价重复SC 给药后GSK3858279 的PK 浓度-时间曲线评价重复SC 给药后的CCL17 特征

开始日期2023-12-05

申办/合作机构

葛兰素史克（中国）投资有限公司

NCT05838755

/ Terminated临床2期

A Multicenter Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Study to Evaluate Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Target Engagement of GSK3858279 in Adult Participants With Chronic Diabetic Peripheral Neuropathic Pain (DPNP) /NEPTUNE-17

This is a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study to evaluate efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetics, and target engagement of GSK3858279 in adult participants with chronic Diabetic Peripheral Neuropathic Pain (DPNP). The primary objective of the study is to assess the efficacy of GSK3858279 in participants with DPNP who have been unable to sufficiently manage their pain.

开始日期2023-09-20

申办/合作机构

GSK Plc

NCT05838742

/ Terminated临床2期

A Multicentre Randomized, Double-blind, Placebo Controlled, Dose-finding, Phase 2 Study (MARS-17) of GSK3858279 in Adult Participants With Moderate to Severe Pain Due to Knee Osteoarthritis

This is dose-finding study of GSK3858279 in participants with moderate to severe knee osteoarthritis pain. The purpose of this study is to investigate and provide the data necessary to select the optimal effective and safe dose(s) of GSK3858279.

开始日期2023-09-13

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 CCL17 相关的临床结果

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100 项与 CCL17 相关的转化医学

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0 项与 CCL17 相关的专利（医药）

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2,384

项与 CCL17 相关的文献（医药）

2025-12-01·Histochemistry and Cell Biology

Analytical subcellular fractionation of microglial BV-2 cells with peroxisomal beta-oxidation defect

Article

作者: Jadot, Michel ; Nasser, Boubker ; Andreoletti, Pierre ; Latruffe, Norbert ; Cherkaoui-Malki, Mustapha ; Tahri-Joutey, Mounia ; Gondcaille, Catherine ; Ménétrier, Franck ; Raas, Quentin ; Savary, Stéphane ; Hamer, Isabelle ; Tevel, Virginie ; Lizard, Gérard ; Trompier, Doriane ; Kebbaj, Riad El

Peroxisomes have gained increasing attention and are now considered vital players in normal physiological functions. To gain further insight into how peroxisomal defects influence cellular functions, we developed BV-2 microglial models featuring CRISPR/Cas9 gene-edited mutations in peroxisomal Acox1 or Abcd1 and Abcd2 genes. The Acox1^-/- BV-2 cell line we generated lacks acyl-CoA oxidase 1, the key enzyme that initiates peroxisomal β-oxidation. In contrast, the double mutant Abcd1/d2^-/- BV-2 cell line carries mutations in the genes encoding the membranous ABC transporters ABCD1 and ABCD2, which are responsible for transporting fatty acyl-thioesters inside peroxisome. Here, for the first time, we used analytical fractionation to compare these three genotypes. Through flow cytometry, we observed an increase in cell granularity in these mutant cells, which could be associated with alterations in peroxisome distribution and mitochondrial dynamics. Additionally, the analysis of organelle markers in microglial cells, employing differential centrifugation, exhibited an enrichment of peroxisomes particularly in both L and P fractions of these BV-2 cell line models. The use of an isopycnic Nycodenz density gradient showed that peroxisomes sedimented with a median density of 1.18 g/ml. Notably, our results revealed no significant differences in the distribution profiles of organelles when comparing microglial BV-2 Wt cells with deficient Acox1^‒/‒ or Abcd1/d2^-/‒ BV-2 cells, which lack peroxisomal fatty acid beta-oxidation. Our study is the first to report on the fractionation of brain-derived microglial cells, laying valuable groundwork for future proteomic and/or metabolomic analyses of peroxisome fractions.

2025-06-01·Phytomedicine

LuQi formula ameliorates pressure overload-induced heart failure by regulating macrophages and regulatory T cells

Article

作者: Liu, Meng ; Yang, Tianshu ; Rong, Jingfeng ; Cheng, Peipei ; Sha, Wanjing ; Dai, Enrui ; Qu, Huiyan ; Yuan, Jinfeng ; Zhao, Tingyao ; Wang, Xinting ; Liu, Qian ; Zhou, Hua

BACKGROUNDInflammatory macrophages in failing myocardium secrete CCL17, which targets CCR4 in immunosuppressive Tregs and inhibits the intracellular second messenger ARRB2-mediated cardiac chemotaxis. Traditional Chinese medicine (TCM) LuQi formula (LQF) is safe and effective in treating heart failure (HF). This study aims to elucidate the cardioprotective mechanism of LQF through its modulation of cardiac macrophages and Tregs.METHODSIn vivo, the HF mouse model was established via transverse aortic constriction (TAC), with the superagonistic anti-CD28 monoclonal antibody (CD28-SA)-induced Tregs expansion as a positive control. Proteomics analysis elucidated the core link of LQF in anti-HF. In vitro, bone marrow-derived macrophages (BMDMs) were isolated, and Naive CD4⁺T cells were sorted and stimulated to differentiate into Tregs. The pharmacological mechanism of LQF was confirmed through histological and molecular biology experiments.RESULTSProteomics reveals that LQF modulates the immune microenvironment of failing myocardium. We revealed that LQF inhibited cardiac inflammatory macrophage infiltration and NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis expression, and promoted cardiac Tregs recruitment against HF, with the comparable efficacy of CD-SA28-induced Tregs expansion. Mechanistically, LQF inhibited the NF-κB activator 1-induced NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis overexpression, and JSH-23 (NF-κB Inhibitor) abolished NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis expression in inflammatory macrophages. Furthermore, the inhibition of CCL17 expression in inflammatory macrophages by LQF was found to be mediated by NF-κB (p50, p65). LQF concentration-dependently promoted Tregs CD73/Foxp3 axis expression, enhancing Tregs immunosuppressive function. LQF activated CCR4-ARRB2 complex and CCR4/ARRB2 axis expression in Tregs. Although AZD2098 (CCR4 Inhibitor) blocked CCR4 expression and CCR4-ARRB2 complex, LQF promoted ARRB2-mediated Tregs cardiac chemotaxis independent of the CCR4. We revealed that NF-κB p50^SEP337-CCL17, NF-κB p65^SEP536-CCL17, and CCR4-ARRB2 highly bound subunit interface targets. Molecular docking analysis demonstrated that the LQF's active ingredients exhibit good binding affinity with the NF-κB (p50, p65) /CCL17 axis in macrophages and Foxp3 in Tregs.CONCLUSIONLQF has the potential to enhance the cardiac immune microenvironment and effectively prevent and treat HF by modulating both innate and adaptive immune responses. It achieves this by inhibiting the infiltration of inflammatory macrophages, suppressing the NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis, and promoting Tregs recruitment. The active ingredients of LQF provide valuable candidate compounds for developing new anti-HF drugs. Furthermore, CD-28SA-induced Tregs expansion showed cardioprotective effects in TAC-induced non-ischemic HF models.

2025-05-01·Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global

Omalizumab is ineffective in regulating proasthmatic serum cytokine and chemokine levels in nonresponders with high BMI

Article

作者: Gu, Chao ; Baert, Laurie ; Caffiers, Adrien ; Millard, Mark ; Joo, HyeMee ; Yang, Agnes ; Upchurch, Katherine ; Oh, SangKon

BackgroundOmalizumab provides clinical benefits to a fraction of patients with asthma. It remains unclear why some patients do not respond to omalizumab therapy.ObjectiveWe sought to investigate whether omalizumab could alter serum cytokine and chemokine levels that could be associated with asthma pathogenesis. We also investigated why omalizumab is ineffective in controlling proasthmatic serum cytokine and chemokine levels in nonresponders.MethodsSerum cytokine and chemokine levels in patients with moderate to severe asthma (N = 45; 34 responders and 11 nonresponders) were assessed before and after 26 weeks of omalizumab therapy. Correlations between cytokine and chemokine levels and asthma symptoms as well as characteristics of responders and nonresponders were assessed. Nonasthmatic subjects (N = 22) served as controls for patients with asthma (N = 45).ResultsOmalizumab was more effective in patients with increased serum eotaxin-1 and IL-13 levels than in others at baseline. Omalizumab decreased eotaxin-1 and IL-13, along with levels of most of the cytokines and chemokines tested, including IL-7, CCL17, and CXCL10, in responders, except for CCL5 and CCL22, which can contribute to neutrophilic and type 2 airway inflammation, respectively. In contrast, omalizumab did not decrease such serum cytokine and chemokine levels in nonresponders. Of interest, serum CCL17, CCL22, CXCL10, and IL-7 levels in nonresponders were associated with their body mass index, which could explain why omalizumab was unable to reduce their concentrations in nonresponders.ConclusionsOmalizumab can regulate most cytokine and chemokine levels in responders. However, in nonresponders, it is unable to modulate specific proasthmatic cytokines and chemokines due to their association with individual body mass index, which is not influenced by omalizumab.

项与 CCL17 相关的新闻（医药）

2025-04-30

·药时空

都柏林圣三一学院：辉瑞新冠疫苗BNT162b2或可有效缓解炎症

mRNA疫苗的核心机制是通过递送编码病原体抗原的 mRNA 到宿主细胞中，激活适应性免疫反应。而适应性免疫的激活往往依赖于先天免疫系统的支持。来自辉瑞/BioNTech的BNT162b2 mRNA 疫苗已被证明对重症 COVID-19 及相关死亡病例具有高效性。然其对先天免疫功能的影响迄今为止尚未得到充分了解。近年来的研究表明，先天免疫细胞可以通过 “训练免疫”（trained immunity）获得长期的免疫记忆，从而在后续感染中更有效地发挥作用。然而，过度炎症可能导致严重 SARS-CoV-2 感染以及许多其他免疫介导疾病。2025年4月28日，都柏林圣三一学院研究团队在期刊Clinical Immunology在线发表了题为“BNT162b2 mRNA vaccination attenuates innate immune function in humans”的研究论文，首次发现BNT162b2 新冠疫苗不仅靶向新冠病毒，还可通过重编程先天免疫细胞调节炎症，减少了与疫苗靶点无关的其他细菌、真菌或病毒感染产生的促炎介质。本次研究对象为八名健康志愿者，他们在接种 BNT162b2 mRNA 新冠疫苗前献血，并在首次接种后第 14 天和第 28 天再次献血。蛋白质组学蛋白质组学分析表明，接种疫苗后第 14 天和第 28 天，炎症标志物如TRIM21、CCL17、DFFA等显著下调。这一结果表明，疫苗接种可能诱导了某种形式的免疫耐受，减少了炎症反应。细胞因子尽管血浆中炎症反应的核心细胞因子如 TNF 和 IL-6 等的浓度在接种后未发生显著变化，但在体外刺激条件下，外周血单核细胞（PBMC）的细胞因子分泌模式发生了显著改变。首先，在接种14天后，PBMC强烈响应病菌来源的刺激，如LPS （革兰氏阴性菌细胞壁脂多糖，先天免疫系统识别受体的激动剂）、金黄色葡萄球菌肠毒素 B（SEB）以及SARS-CoV-2 刺突抗原等，TNF和IL-6的表达均有上调。这些结果，证明疫苗成功激活了先天免疫反应。但接下来，随着免疫系统的重新调整，相应细胞因子在第28天显著下调，表明在疫苗接种后的较晚阶段，PBMC从早期的激活状态逐渐过渡到更稳定的免疫记忆状态。此外，使用其他刺激物（如 TLR2 激动剂 Pam3Cysk4、TLR4 激动剂 LPS、热灭活的结核分枝杆菌（M.tb）和白色念珠菌（Candida albicans））激活PBMC的结果显示，接种后第 14 天，PBMC的 TNF 和 IL-6 分泌便已经有显著降低。这再次证明PBMC对非特异性刺激的响应能力在接种后受到抑制。图：接种疫苗后，炎症的循环生物标志物下调总结与展望Sarah Connolly 是圣詹姆斯医院 Basdeo 实验室的博士生，她在爱尔兰研究中心的资助下开展了这项研究，她表示：“我们的研究结果强调了探索初始启动后疫苗接种的先天免疫反应的重要性。这项研究证实，mRNA疫苗可以改变对相关和不相关病原体的先天免疫反应。这项研究意义重大，因为它将揭示疫苗接种更广泛的免疫学效应，以及如何利用它优化疫苗设计和接种计划。”圣詹姆斯医院三一转化医学研究所人类与转化免疫学组首席研究员、资深作者 Sharee Basdeo 博士补充道：“由于 mRNA 疫苗平台是全新并非常成功的方向，这项研究提高了我们对其对先天免疫的非特异性影响的理解，这将有助于为大流行防范提供信息，并帮助了解该平台预防其他传染病或调节炎症的能力。”参考资料Connolly, Sarah A et al. “BNT162b2 mRNA vaccination attenuates innate immune function in humans.” Clinical immunology (Orlando, Fla.), vol. 276 110488. 25 Mar. 2025, doi:10.1016/j.clim.2025.110488识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

疫苗信使RNA临床研究临床结果

2025-04-22

·医药速览

信达专利公布！IBI3002：IL-4Rα/TSLP双抗技术的全面解读！

2025年4月10日，CDE相关平台公示了一项来自信达生物的双抗药物IBI3002的临床实验登记信息，用以评估其在健康受试者和哮喘患者中多次给药的安全性和PK，PD，免疫原性的I期研究（CTR20251384）。IBI3002的临床信息而在4月17日，信达生物也公开了IBI3002药物的相关专利。IBI3002专利技术解读首先，为了验证同时阻断IL-4Rα和TSLP是否会对 II 型免疫带来更强的阻断和抑制作用，信达采用了两种不同的功能实验来进行概念证明：1. 利用人外周血单个核细胞（PBMC）来确定由IL-4/IL-13通过IL-4Rα诱导并由TSLP通过TSLPR诱导的CCL-17的释放活性，以及三者之间的协同效应。由上图看出：当三种细胞因子混合用于细胞处理时，它们在较低浓度（0.1-0.3 nM）下对CCL-17 的释放的增加显示出了显著的协同作用。2. 为了更好地模拟CCL-17在生理疾病条件下的释放,信达又使用了不同的抗体组合来检测来进行验证。由上图看出：抗TSLP抗体和抗IL-4Rα抗体的组合在实验条件下表现出良好的抑制作用，CCL-17释放功能完全阻断在较低浓度（0.06 nM），优于单一治疗组。接下来，通过检测Th2细胞因子的释放来确定TSLP的分化功能。由上图看出：用TSLP和T细胞刺激的DC，可显著增强Th2细胞因子的释放（例如，IL-5/IL-13)。相反，仅用TSLP或CD4+ T细胞刺激的DC仅部分释放或不释放IL-5或IL-13。由上图看出：对于IL-5的释放，每个测试组的抑制水平相当，抗TSLP抗体（tezepelumab）的抑制水平较低，表明单独抑制TSLP无法完全抑制由T细胞介导的DC的分化和成熟功能；而对于IL-13的释放，单独施用抗IL-4Rα抗体（dupilumab）或抗TSLP抗体几乎不能抑制其释放，而抗IL-4Rα抗体和抗TSLP抗体的组合施用可以以剂量依赖性方式显著抑制其释放。以上数据证明，同时阻断TSLP和IL-4Rα可以显著抑制单核细胞，特别是抗原呈递细胞如树突细胞对Th2细胞的相关细胞因子和趋化因子的活性，募集和释放的影响。此外，预期抗IL-4Rα/TSLP双特异性抗体可在Th2介导的炎性疾病中发挥更强的功效。基于以上结果，信达设计了三种双抗的结构：并对以上三种双抗进行了活性的验证（抗体阻断实验以及功能性验证）：结果显示，抗IL-4Rα抗体的二价形式比一价形式具有明显更好的阻断活性，而单价抗TSLP分子可实现完全与二价形式相当的阻断活性；而F-1 是TSLPR，其具有阻断TSLP功能，但其活性不优于抗TSLP抗体 tezepelumab。基于上述数据， 2 + 2 格式（IgG-scfv）被选择为最终分子形式。然而，考虑到一些抗体在转化为scfv形式时可能经历活性的降低，TSLP抗体筛选以scfv的形式进行，从而获得具有高阻断活性的克隆。随后，信达进行了抗IL-4Rα抗体的杂交瘤的制备和嵌合体的构建。经过系统的筛选后，得到了与对照抗体dupilumab的阻断活性相当的嵌合抗体Ch10H4.6。接着，对该嵌合体进行了人源化改造。并通过BLI实验检测该人源化抗体的解离常数，结果如下：接下来，对该人源化抗体进行了亲和力成熟改造，通过对IL-4Rα的亲和力测试筛选出如下抗体：以上候选分子对IL-4Rα的亲和力与 dupilumab 相当。接下来，信达进行了体外功能测试，来检测抗IL-4Rα候选抗体对IL-4/13 诱导的 TF-1 细胞增殖的抑制作用，结果如下：结果表明，所有候选分子和 dupilumab 能有效抑制IL-4 和IL-13 诱导的TF-1 细胞增殖，具有相当的活性。接下来, 同样的流程筛选到了抗TSLP的嵌合体，亲和力检测结果如下：体外功能分析的结果如下：报告基因检测结果表明，11h7E11嵌合抗体比 tezepelumab 具有更好的阻断活性。体外诱导实验表明，11h7E11嵌合抗体和scfv抗体比tezepelumab具有更强的阻断活性。接下来进行人源化，信达以IgG1 lala亚型作为IgG恒定区骨架，将得到的抗体通过BLI实验来检测亲和力，结果如下：上图数据显示，人源化抗体Hz11H7 保持与嵌合抗体相当的亲和力。随后，信达开始进行双抗的构建，分子结构示意图如下：将得到的双特异性抗体进行与抗原结合的动力学实验（BLI）：结果显示，抗TSLP端的双特异性抗体的抗体亲和力检测与单克隆抗体相似，所有四个候选分子对TSLP的解离常数（kd）值约为 2.50E-10 M，其与tezepelumab相当。下面，信达对双特异性抗体的连接子进行了优化。通过构建不同的连接子，对双抗进行了热稳定性的检测：信达将重链可变区通过连接子2（4 × G4S）连接到抗TSLP抗体的轻链可变区，通过连接子1（6 × G4S）连接到IL-4Rα单克隆抗体分子的Fc结构域的C端，从7A的峰图可以看出热稳定性并不理想。随后，通过用 GGGGG（G5）， 3 ×（G5）和 4 ×（G5）代替 6 × G4S来优化接头长度，以分别产生H6-5G-hz11H7-2-scfv, H6-15G-hz11H7-2-scfv和H6-20G-hz11H7-2-scfv。结果表明，不同的接头长度对阻断功能没有影响（图 8A-8B）。然后，选择具有最短链接子的分子（H6-5G-hz11H7-2-scfv）进行热稳定性测试，结果显示该分子在聚集或碎裂产物（图 7B）中没有显示任何显著增加。在确定了连接子的长度和序列后，进行了双特异性抗体对hIL-4和hIL-13诱导的TF-1 细胞增殖的抑制实验。结果表明：所有双特异性抗体和Dupilumab都能有效抑制IL-4和IL-13诱导的TF-1细胞增殖。接下来，信达进行了双特异性抗体结合TSLP的CTLL2报告基因细胞活性实验。结果表明，所有测试的双特异性抗体和tezepelumab都有效地抑制了TSLP与TSLPR/IL7R在CTLL2报告基因单元表面的结合。与对照抗体tezepelumab相比，测试的双特异性抗体通过结合TSLP表现出优异的对CTLL2报告基因细胞活性的抑制。随后，信达检测了双特异性抗体对由hIL-4，hIL-13和TSLP诱导的PBMC释放CCL-17的抑制效果。结果显示，双特异性抗体抑制了CCL-17从IL-4/IL-13诱导的PBMC中的释放(11A)。并且有效地抑制了CCL-17从TSLP诱导的PBMC中的释放，其抑制活性显著优于对照抗体tezepelumab，dupilumab和tezepelumab组合组(11B)。同样地，双特异性抗体有效抑制了CCL-17从IL-4，IL-13和TSLP共同诱导的PBMC中的释放，抑制活性显著优于对照抗体dupilumab，dupilumab和tezepelumab组合组。综合以上实验结果，表明了与现有的ani-IL-4Rα单克隆抗体和抗TSLP单克隆抗体相比，该双特异性抗体对当前批准的药物dupilumab和tezepelumab具有相当或优异的效果。接下来，信达开始转向体内实验，检测双特异性抗体对哮喘小鼠的治疗作用。在用OVA致敏和刺激之后，模型对照IgG组中的淋巴细胞数量高于空白对照组。CD45阳性细胞的数目，以及嗜酸性粒细胞，单核细胞和嗜中性粒细胞的数目在dupilumab和双特异性抗体组的小鼠的外周血中显著降低。小鼠双特异性抗体的药代动力学研究结果如下：随后，信达对上述四个双抗分子的Fc区三个位点（YTE）进行定点突变，进一步增强其对人FcRn的结合能力，从而延长其在体内的半衰期。用fortebio用来检测上述抗体和人FcRn之间的亲和性。如所预期的，在特定条件下，YTE突变将亲和力增加10倍以上。最后，确定了抗体血清药物浓度以及药代动力学参数，结果如下：（该专利中构建的其它三个YTE分子表现出与D5-11H7-YTE相当的药代动力学性质。)基于以上结果，信达的IBI3002目前的临床研究进展以及分子结构图公布于其官网：欢迎感兴趣的朋友欢迎进群讨论，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

临床1期

2025-03-23

·小药说药

8.5亿美元收购的自免双抗揭开面纱

作者｜Bio-three 2024年5月16日，强生（Johnson & Johnson）公司宣布以8.5亿美元现金收购Proteologix，并有可能支付额外的里程碑付款，轰动一时。彼时，Proteologix的研发管线中仅包括两个双抗，分别是PX128（IL-13/TSLP）和PX130（IL-13/IL-22），前者处于即将进入临床的阶段。强生收购Proteologix新闻稿（强生官网）近期Proteologix的PX128的PCT专利（WO2025049345）公开。这款天价交易的产品终于首次揭开面纱，业界也得以近距离观察这款IL-13/TSLP双抗。 PX128的TSLP抗体部分采用杂交瘤技术进行筛选，通过TSLP报告基因法得到了多种高亲和力克隆，其中51B2基于和已上市的TSLP抗体Tezepelumab差异化的表位，而优选进行下一步人源化操作。 PX128的TSLP抗体表位检测（WO2025049345）人源化后TSLP抗体hz51B2-L3H9，对人源TSLP抗体的结合检测达到Biacore的上限，检测值为1.24 pM，对猴源TSLP结合能力为86.6 pM。 PX128的TSLP抗体亲和力检测（WO2025049345） IL-13的抗体部分，改造来自Amgen的IL-13抗体专利US7585500（2005年11月申请），其对某一抗体的轻链CDR1区域进行了C34Y突变，形成了73P1的抗体，相较于改造前对人源IL-13和猴源IL-13的亲和力都有一定提高。 PX128的IL-13抗体亲和力检测（WO2025049345） IL-13的信号传导方面，首先结合IL-13Rα1，然后IL-4Rα被招募形成三元复合物。基于IL-13的生物学功能，Proteologix将IL-13的抗体的表位分为两类，第一类为同时阻断IL-13Rα1和IL-13Rα2，第二类为阻断IL-13和IL-4Rα形成三元复合物，后者被认为具有更好的临床效果。根据与上市的两款IL-13抗体，比较IL-13的中和活性显示，73P1和具有第二类表位的上市抗体Ab＃2具有类似的阻断活性，意味73P1的表位为第二类。 PX128的IL-13抗体中和活性检测（WO2025049345）双抗药物的构建方面，Proteologix采用了多种形式，最终采用了非对称的形式。重链部分采用knob in hole的结构防止错配，TSLP抗体部分采用hole结构，IL-13抗体采用knob结构。同时为了防止轻链的错配，采用了CH1/CL charge pair的方式，IL-13抗体的重轻链还进行了R2、JT11和JT7等不同形式的突变。 PX128的双抗结构设计（WO2025049345）体外的TSLP和IL-13报告基因活性检测结果显示，采用R2、JT11和JT7等不同形式的突变体均对于TSLP和IL-13具有中和活性，其中JT11的活性最优。 PX128的体外活性检测（WO2025049345）通过检测人外周血单个核细胞（PBMCs）中IL-13诱导的CCL17产生水平结果显示，PX128-JT11和PX128-JT7均表现出相似的皮摩尔水平强抑制作用，优于TSLP和IL-13联用效果。同时在使用LS突变进行半衰期延长的作用下，PX128-JT11和PX128-JT7表现出更持久的抑制作用，说明PK的延长有助于PD作用的改善。 PX128的体外活性检测（WO2025049345）基于以上的体外结果，进一步优选了PX128-JT11进行了食蟹猴中的药代动力学测试，结果显示PX128-JT11的半衰期达到了26天，显著优于赛诺菲临床阶段的IL-13/TSLP双抗lunsekimig，未来同样在依从性方面具有优势。 PX128食蟹猴中的药代动力学检测（WO2025049345）强生作为自免领域的领航者，在传统的类风湿性关节炎和银屑病等自免领域具有深厚积淀，但增长已显乏力，主要采用了联合用药的方式进行下一代疗法的开发。面对特应性皮炎等新型自免领域的快速崛起，强生显然需要瞄准更为创新的疗法，这或许也是其出手收购Proteologix两款临床前双抗的主要原因。强生的自免药物开发格局（强生官网）另一方面，Proteologix面对下一代药物开发的激烈竞争，选择成熟的靶点进行迭代开发，同时在技术平台上也没有一味求新求炫，而是重点深入生物学的机制，运用成熟抗体工程技术，快速开发出具有竞争力的新药，受到大型药企的垂青，这也或将是biotech学习的典范。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

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