VEGF-C x VEGF-A x PGF x VEGF-B

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 近期，罗氏眼科双抗法瑞西单抗（Vabysmo）新适应症在华获批，用于治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（MEfRVO）。 眼科药王阿柏西普（Eylea）再受打击。 自2015年销售额反超雷珠单抗（Lucentis）以来，阿柏西普一直统治着整个眼科抗VEGF药物市场，且常年霸榜全球畅销药物TOP10。 但随着专利到期，在即将来临的大量生物类似药以及创新药的围剿下，阿柏西普岌岌可危。 1 钻石赛道开启 视力障碍是一种改变生活的疾病，影响着全球约22亿人。 据沙利文报告，2022年全球眼科药物市场规模已经达到372亿美元，预计2030年将达到734亿美元。2022年中国的规模达到43亿美元，预计2030年将达到169亿美元。 图一：眼科药物市场规模 来源：参考来源1 眼科药物市场增长迅猛，是非肿瘤领域的钻石赛道。 而这一赛道内最亮眼的明星药物类别，自然属于诞生了眼科药王阿柏西普的抗VEGF药物（anti-VEGF，抗血管内皮生长因子）。 VEGF是一种促进血管内皮细胞增生的分子，VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF），具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。 研究发现VEGF的高表达与年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜疾病变（DR）等视网膜疾病密切有关，因此，VEGF成为了治疗眼科疾病的潜力靶点。 历经多年开发，眼科抗VEGF药物目前已成为视网膜疾病的首要疗法，包括湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞（RVO）以及早产儿视网膜病变（ROP）。 其中，年龄相关性黄斑变性与糖尿病视网膜病变均位居引发视力障碍或失明的前五大原因。 年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种广泛分布的眼科疾病，主要影响老年人的视力，全球估计有1400万人受到影响。它是60≥岁个体中心视力丧失的主要原因之一。 其中，湿性AMD也称为渗出性AMD或新生血管性AMD（nAMD），影响全球超过1500万人，约占70岁及以上人口的5%。 而糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的一种普遍的微血管并发症，影响大约30-40%的糖尿病患者，其中DME是DR的最普遍并发症之一。 并且，近年来随着老年化加剧与糖尿病患病率的逐年上升，nAMD与DR、DME患病人数将持续上升。根据弗若斯特沙利文数据，仅中国2022年便分别有400万例nAMD、730万例DME患者，预计到2026年，患者人群数量将扩大至440万例nAMD和790万例DM，市场潜力巨大。 随着商业化开发的深入，三种药物接力拉开了钻石赛道的帷幕。 眼科抗VEGF药物的历史由哌加他尼（Macugen）在2004年首度开启，但在临床试验中，哌加他尼的临床数据虽优于安慰剂，大多数患者视力仍然呈下降趋势，现在临床已很少应用此药。 图片2：眼科抗VEGF药物时间线 参考来源：公开资料整理 哌加他尼是先行者，但是眼科抗VEGF药物的第一次辉煌却由罗氏2006年上市的雷珠单抗所铸造。 相较于哌加他尼的不温不火，雷珠单抗因疗效显著，在上市后很快名声大噪，首年便实现了7.1亿美元的销售额。 上市首年《科学》杂志还将其评为年度十大科技成果之一，称其为“人类历史上第一次让AMD患者视力得到提高的疗法”。 在2011年前，雷珠单抗可以说是独霸眼科抗VEGF药物市场，其巅峰销售额超过43亿美元。 一直到再生元的当家花旦阿柏西普上市，眼科抗VEGF药物先锋雷珠单抗备受打击，进入了屈辱时代。 阿柏西普的崛起可谓是抗VEGF眼科药物市场上的一场“突袭”。凭借着其最长可以三个月给药一次的优势，阿柏西普犹如一匹黑马，迅速在湿性老龄相关性黄斑变性（nAMD）治疗领域中站稳脚跟。它的推出不仅改变了治疗方式，还给竞争对手雷珠单抗带来了一场“市场地震”。 图片3：阿柏西普与雷珠单抗销售额对比 来源：参考来源2 在阿柏西普上市年后的第一年，它便差点突破10亿美元销售额大关，给当时市场占主导地位的雷珠单抗造成了强烈冲击。到2015年，阿柏西普不但成功反超了雷珠单抗，还登上了全球抗VEGF药物销售冠军的宝座，并自此一路高歌猛进，成为这个市场上无可争议的霸主，常年霸榜全球畅销药物TOP10。 继眼科药王诞生，眼科药物这一钻石赛道终于真正的被阿柏西普完全开启。 2 前后围剿 专利悬崖是重磅药物们避不开的梦魇。 前任全球药王修美乐在巅峰时期（如2022年）的销售额达到了212.37亿美元，然而，到了2023年，其销售额骤降至144.04亿美元，同比下滑了32.2%。进入2024年，修美乐的颓势依旧未改，第一季度销售额仅为22.7亿美元，同比下降了35.89%，且全年销售额极大概率难以破百亿美元。 罗氏的三驾马车贝伐珠单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)和曲妥珠单抗(Herceptin)，23年销售额合计不足45亿瑞士法郎，较巅峰时期缩量近80%。 虽然从现有竞争格局来看，阿柏西普仍然具有极大的销售优势，但时间却不站在它这边。 在生物类似药大举进攻之前，全新作用机制的双抗药物早已经发起奇袭。 法瑞西单抗（Vabysmo）是一款双特异性抗体药物，开发用于治疗眼科疾病，特别是与视网膜血管异常相关的疾病。它由罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）开发，主要针对两种靶点：血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素-2（Ang-2）。 法瑞西单抗的双重靶点机制使其不仅可以抑制VEGF-A的作用，还能够抑制Ang-2，后者也是血管生成和血管渗漏的关键调节因子。通过这种双重抑制，法瑞西单抗在减少病理性血管生成、改善血液循环和减缓炎症反应方面显示出了较强的潜力。 法瑞西单抗已经在多个临床试验中取得了良好效果，并于2022年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗nAMD和DME。 与阿柏西普相比，法瑞西单抗将治疗周期延长到了每4个月一次，显著的减小了注射次数。由于优异的药效，法瑞西单抗的销售额一经上市便开始大幅放量（23年已达23.57亿瑞士法郎），并对阿柏西普的销售进行了冲击（阿柏西普2023年的全球销售额为92.15亿美元，同比下滑4%）。 除了强力新竞品的冲击，生物类似药们更是已经蓄势待发。 从全球市场来看，早在2021年10月，Mylan就向FDA递交了M710的上市申请，2021年12月获得了FDA的受理。随后，Formycon和Celltrion等公司接连向FDA发起了阿柏西普生物仿制药的申请。 截至目前，已有五款阿柏西普的生物类似药获得FDA批准，最新批准的为安进在2024年8月获批上市的Pavblu。 虽然再生元想法设法的通过专利诉讼进行阻止，如其在2024年1月对安进提起了侵权诉讼，指控Pavblu侵犯了阿柏西普32项专利，请求法院下令禁止安进上市销售Pavblu。但在2024年9月24日，美国西弗吉尼亚州地方法院驳回了“再生元阻止阿柏西普生物类似药Pavblu上市销售”的诉讼请求。裁决结果公布后，再生元股价应声下跌。 从国内市场来看，2023年12月,齐鲁制药阿柏西普生物类似药获批上市，成为国产首款，将和12月在中国同时获批的法瑞西单抗共同携手打破国内市场此前雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普的三足鼎立之势。此外，2024年7月16日,CDE网站显示,博安生物的阿柏西普眼内注射溶液申报上市。该品种是第2款申报上市的国产阿柏西普生物类似药。 生物类似药的大幅入侵已成定局。 除开已上市的入局者们，从研发端口来看，全球范围内至少有105个抗VEGF眼科药物项目在研（截至2023年10月）。其中，仅与最炙手可热的法瑞西单抗拥有共同靶点VEGF/ANG-2的双抗药物就已有至少8款在研。 图片4：眼科双抗竞争格局 来源：参考来源3 国内市场的研发更是如火如荼，目前处于三期临床阶段靶向 VEGF 眼科类似药就有5款，其中阿柏西普、雷珠单抗分别有3款、2款。 图片5：国内眼科双抗竞争格局 来源：参考来源3 创新药方面，目前国内至少有18款在研眼科抗VEGF创新药。全球市场与国内市场的众多竞争者们都已迫不及待入场分食眼科药王阿柏西普的市场。 而在即将到来的创新药与生物类似药的全面围剿下，不知阿柏西普是否在那些前任药王的历史里早已经看到了自己惨痛的未来。 3 继承者们 阿柏西普在其原研厂家再生元心里有着极为特殊的情感。 作为再生元开发的第一个大药，是它将上市后便陷在财务困境中二十年的再生元拉出泥潭，也是它见证成再生元从一个初创企业成为了营收超百亿美元、市值超千亿美元的制药巨头（Eylea推出后，股价5年间翻了10倍）。 图片6：再生元营收 来源：参考来源4 尽管不舍，尽管提起了大量专利诉讼，尽管开发了高剂量HD，但也仅仅只能延缓阿柏西普的衰败之路，事物发展的客观大势无法阻挡. 但幸运的是，继承者们已至。 就如同打造了前任药王修美乐的艾伯维，修美乐重挫后，其还有瑞莎珠单抗（SKYRIZI）和乌帕替尼（Rinvoq）来接棒。2023年，Skyrizi的销售额为77亿美元，同比增长50%，Rinvoq销售额为39亿美元，同比增长57%。两者销售额共计超过100亿美元，到2027年将超过修美乐达到270亿美元的峰值收入。 就如同打造了三架马车的罗氏，老三架马车失速后，新三架马车帕妥珠单抗（Perjeta）、恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、阿替利珠单抗（Tecentriq）也早已扬帆起航，在2021年反超了销售额下滑的老三架马车。 再生元也有阿柏西普的继承者，即度普利尤单抗（Dupixent）。作为全球首个获批上市的IL-4Rα靶向单抗，度普利尤单抗市场表现非常亮眼，2023年销售已突破百亿美元(115.89亿美元)，跻身2023全球畅销药TOP6，且在24年上半年销售额已经超越阿达木单抗，荣升全球自免药王。 对于再生元来说，度普利尤单抗在阿柏西普失势之后还会陪着他走很远的路，也能够在很长的时间里提供再生元所需的资金与前进动力，再生元可以放手去打造更多的重磅药物。 图片7：再生元临床项目 来源：参考来源4 截止2024年8月报告，目前再生元拥有包括肿瘤、自免、眼科等重磅领域在内至少35个临床在研药物，其中10个已经进入了临床三期，增长动力十足，相信后续其会持续给到我们惊喜。 最后，对于一家药企而言，纪念优秀前任最有力的方式，也许就是开发出一款又一款畅销的重磅药物。 参考文献： 1、前浪后浪“争斗”不休，VEGF眼药市场谁主沉浮？，药智头条 2、《中国药品制剂行业发展态势分析与投资战略评估报告（2022-2029年）》，观研天下 3、申万宏源、西南证券研究 4、各公司官网 5、Ophthalmic Use of Targeted Biologics in the Management of Intraocular Diseases: Current and Emerging Therapies. https://doi.org/10.3390/antib13040086 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线   胆囊癌属于常见胆道恶性肿瘤，其发病率位于消化道恶性肿瘤第6位，主要由胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症等原因引起。胆囊癌具有侵袭性高、预后差的特点，总体中位生存期为6个月，5年生存率不到10%。目前，治愈胆囊癌唯一可行的办法是根治性手术切除，但大多数病人临床诊断时已处于中晚期，失去了根治性手术切除的时机。近年来，胆囊癌小分子靶向治疗为胆囊癌患者带来了新的希望，各种新型分子靶向药物相继进入临床试验及应用阶段，让我们一起来看一看。       1.小分子化疗方案       Ⅲ期研究ABC-02公布后，吉西他滨+顺铂（GC，图一）联合方案一直是不可切除胆道肿瘤的一线治疗方案。该联合方案相较于吉西他滨单药治疗，将晚期胆道肿瘤病人的中位PFS和中位OS分别从5.0个月和8.1个月延长到了8.0个月和11.7个月。近年来，经过临床应用的发展，许多基于该联合化疗方案的进展期胆囊癌病人转化成功后进行手术切除的病例报道，部分病例甚至可以达到早期胆囊癌根治性切除的预后水平。一项多中心回顾性临床研究纳入24例不可切除胆道恶性肿瘤病人（包含10例胆囊癌），经GC方案转化治疗后20例（83%）病人完成R0切除，其5年生存率达38.2%，中位OS达34.3个月。       图一 吉西他滨+顺铂       2.靶向EGFR的胆囊癌小分子药物       EGFR是由原癌基因ERBB1编码的跨膜蛋白，其与配体结合后会激活下游相关基因，从而调控细胞增殖、分化和凋亡等。胆囊癌的全外显子测序显示，36.8%的样本中检出ErbB及其下游基因发生突变。其他的独立研究中也显示44%~77%的胆囊癌病人中存在EGFR过表达，且EGFR过表达与患者预后不良呈正相关。       图二 阿法替尼（Afatinib）       靶向EGFR开发的胆囊癌靶向小分子药物主要有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）。目前，应用阿法替尼辅助治疗可切除胆囊癌方案已经进入Ⅱ期临床研究。       3.靶向HER-2的胆囊癌小分子药物       HER-2又称为ErbB2，是EGFR家族的成员，HER-2/HER-3相互作用可致下游信号激活,调控细胞增殖、分化和凋亡[13]。一项对胆囊癌进行全外显子测序的结果中发现ERBB2和ERBB3突变的频率为7%~8%,同时ERBB2/ERBB3突变的病人表现出较差的预后[14]。       图三 来那替尼（Neratinib）       靶向HER-2开发的胆囊癌靶向小分子药物主要有来那替尼（Neratinib）。有临床研究纳入的25例胆道恶性肿瘤病人中，4例（3例胆囊癌病人）达到部分缓解，客观缓解率为16%，中位无进展生存期为3.7个月，中位生存期为9.8个月,临床获益率为28.0%。这些结果提示，来那替尼可治疗HER-2突变的晚期胆道恶性肿瘤病，特别是对胆囊癌患者疗效较好。       4. 靶向VEGF的胆囊癌小分子药物       VEGF（血管内皮 生长因子）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子，该通路的激活能刺激新血管生成和新淋巴管生成。研究显示，胆囊癌患者血清中VEGF-A显著升高，VEGF-A可以促进血管生成、细胞增殖、侵袭和抑制胆囊癌细胞凋亡。此外，研究显示VEGF-C血清水平升高与胆囊癌的组织表达、淋巴结转移和病人总生存率降低有关。       图四 仑伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼和索凡替尼       目前，靶向VEGF开发的胆囊癌靶向小分子药物主要有仑伐替尼（Lenvatinib）、阿帕替尼（Apatinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）等。       一项Ⅱ期临床试验研究了26例仑伐替尼（Lenvatinib）用于吉西他滨治疗方案失败的晚期或转移性胆道恶性肿瘤（含10例胆囊癌）病人，结果显示中位无进展生存期和总生存期分别为3.2个月和7.4个月，仑伐替尼效果良好，可以做为不可切除胆道恶性肿瘤的二线治疗。关于阿帕替尼（Apatinib）的一项回顾性研究发现，28例既往全身治疗后进展的晚期或复发性胆道恶性肿瘤病人（含胆囊癌9例），在接受了阿帕替尼单药或联合治疗后，中位无进展生存期和总生存期分别为4.32个月和6.2个月，客观缓解率和疾病控制率分别为1.4%和75.0%。提示阿帕替尼单药或联合治疗可改善此类病人的无进展生存期。其次，瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）也已在临床上证明可以使胆囊癌获益。       5. 靶向MAPK的胆囊癌小分子药物       MAPK信号通路在细胞增殖、凋亡和代谢过程中发挥重要作用。MAPK通路靶标MEK/ERK在胆囊癌中的作用已经得到相对证实，MEK1/2抑制剂曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）以剂量依赖性方式抑制胆囊癌细胞的增殖、迁移和侵袭，可在体内和体外层面诱导胆囊癌细胞凋亡。       图五 曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）       有临床研究使用曲美替尼（Trametinib）治疗20例吉西他滨治疗无效的晚期胆道恶性肿瘤病人（含8例胆囊癌），中位无进展生存期为10.6个月，1年总生存率为20%。此外，口服MEK1/2抑制剂比美替尼（Binimetinib）在胆囊癌治疗上的作用也已经被临床证实，单用和联用（比美替尼+卡培他滨）均可使患者获益。       6. 靶向PI3K和mTOR的胆囊癌小分子药物       PI3K/PKB/mTOR通路可以刺激细胞增殖和存活，大多数分子改变影响PI3K突变和PKB和mTOR的扩增或异常表达，以及影响PTEN基因突变。4%~16%胆囊癌患者存在影响PI3K/PKB/mTOR通路的分子改变，4%~51%的胆囊癌患者存在PTEN基因突变。       图六 库潘尼西、依维莫司和西罗莫司       库潘尼西（Copanlisib）是一种选择性PI3K抑制剂，其对于胆道恶性肿瘤的疗效已获得临床验证。mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）和西罗莫司（Sirolimus）在胆囊癌上的疗效较好，依维莫司作为初治晚期胆道肿瘤一线治疗的疾病控制率为48%，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为9.5个月。       7.小结       胆囊癌是一种恶性程度极高的胆道恶性肿瘤，早期不易诊断且进展迅速，早期即可发生淋巴转移，多数患者确诊时已是晚期，预后非常差。虽然目前针对胆囊癌的治疗方式很多，也取得了一定疗效，但胆囊癌总体预后不理想。因此，早发现、早治疗尤为重要。       胆囊癌的发生发展过程中存在癌基因或抑癌基因的异常表达，靶向这些基因的小分子靶向疗法是当前胆囊癌研究的热点。未来可以探索更多胆囊癌的靶标，针对这些靶标开发精准化疗法。同时，可以探索分子靶向药物联合传统化疗来治疗胆囊癌。在现有疗法尚差强人意的背景下，分子靶向药物的发展为胆囊癌患者带来了新的生命曙光。       智药研习会12月线上课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，罗氏公布2023H1业绩，在制药业务板块，其眼科产品VEGF-A/Ang2双抗Vabysmo（Faricimab，法瑞西单抗）收入增长迅猛，今年上半年销售收入达9.57亿瑞士法郎（约10.5亿美元），同比增长500%。VabysmoVabysmo是一款双特异性抗体，同时靶向作用于血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素2（Ang-2）这两条不同的信号通路。从生物学机制上看，VEGF-A和Ang-2信号会使血管不稳定，诱导形成新生血管和促进炎症。Vabysmo在阻断VEGF/VEGFR信号有效控制新生血管形成的同时，也能抑制Ang-2信号来改善血管稳定性和减轻视网膜炎症。与单纯抗VEGF疗法相比，Vabysmo用于治疗多种视网膜疾病可以实现减少眼部注射给药频率，改善患者的远期视力结局。Vabysmo是首款针对眼科疾病获批的双特异性抗体，是首个在治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的III期研究中达到4个月间隔给药的药物。Vabysmo在2022年1月底首次获FDA批准上市，仅一年后便成长为一款重磅炸弹。FDA已于今年5月受理其用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）的新适应症上市申请。目前，Vabysmo正在加速放量，罗氏预计Vabysmo今年销售额有望达到20亿美元。除了Vabysmo外，抗VEGF的眼科用药还有哪些？目前研发进展如何？DME和AMD简介DME是糖尿病性视网膜病变（DR）的一种并发症。糖尿病患者因为血糖过高，对眼部血管造成损伤，会导致血液和/或体液渗入视网膜，就会造成糖尿病性视网膜病变（DR）的发生，表现视网膜部分区域的肿胀和血液供给阻断。如果血管损伤和渗漏发生在视网膜的中央区域，就会引起黄斑水肿，即糖尿病性黄斑水肿。DME如果不加以干预治疗，会严重威胁到视力，影响生活质量。AMD是一种会影响到人们需要清晰中央视力的日常活动（比如阅读）的眼部疾病，该疾病进展到晚期则称为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），或者叫做湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），病理表现为新生和异常的血管在黄斑下不受控制地生长，导致肿胀、出血和/或纤维化，如果不加以治疗，通常会导致中央视力的永久性丧失。AMD变化过程来源：参考来源2AMD是60岁以上人群视力损害和严重视力丧失的主要原因之一。2020年全球有1.96亿AMD患者，预计到2040年将达到2.88亿。AMD被称为“不死的癌症”，在VEGF靶向药物出现之前，其治疗手段有限，大多依靠激光、手术、经瞳孔温热疗法、光动力疗法等来稳定病情，但这些疗法难以改善视力并且存在种种弊端。自从抗VEGF眼科用药被开发出来后，彻底改变了AMD以及DME的治疗现状。VEGF作用机制及获批药物VEGF即血管内皮生长因子，是细胞内刺激血管生成的信号蛋白，具备促进血管新生和再生的功能。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF），具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。VEGF的高表达与AMD、DR及息肉状脉络膜血管病变（PCV）等新生血管性视网膜疾病的发生发展密切相关，以VEGF作为靶点的药物治疗能从发病机制上抑制视网膜疾病的发生发展。当前已获批的靶向VEGF类药物主要有抗VEGF单抗、融合蛋白，以及双靶点抗VEGF药物。其中单抗类有罗氏/诺华的雷珠单抗（Ranibizumab，Lucentis）、诺华的Brolucizumab（Beovu）；融合蛋白类有拜耳/再生元的阿柏西普（Aflibercept，Elyea）、康弘药业的康柏西普（Conbercept）；双靶点抗VEGF药物有罗氏的Vabysmo。雷珠单抗雷珠单抗由罗氏旗下基因泰克和诺华联合开发，主要机制是结合并阻断VEGF受体，减少血管内皮细胞增殖、血管渗漏和新血管生成，并促进已有的新生血管消退。雷珠单抗于2006年获FDA批准上市，是全球首个获批用于眼科的抗VEGF药物。雷珠单抗的获批使抗VEGF疗法在很大程度上取代了以前的治疗策略。自上市以来，雷珠单抗全球销售额基本维持在30亿美元。2014年全球销售额达到顶峰，超40亿美元，近年来销售额出现下滑趋势。阿柏西普阿柏西普是一种新型玻璃体内注射用VEGF抑制剂，是一种重组融合蛋白，由人VEGF受体1和2的胞外区与人体免疫球蛋白G1（IgG1）的可结晶片段融合而成。它是全球首个完全人源的重组融合蛋白，可同时阻断VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子（PIGF），作用靶点更广，可有效结合VEGF二聚体，同时有着更长的作用时间，更持久的疗效，注射间隔可延长至3-4个月。自2011年获FDA批准上市用于wADM的治疗后，目前阿柏西普在眼科领域已有五个适应症获批，包括DME、nAMD，RVO、以及病理性近视性脉络膜新生血管（myopic CNV）引发的视力损害。阿柏西普上市的第一年销售额就达到了8.38亿美元；2021年，全球销售额更是达到93.85亿美元，市场占比已接近50%，成为名副其实的重磅炸弹。同一年，雷珠单抗销售额只有35.1亿美元。2022年，阿柏西普全球销售额为96.47亿美元，同比增长4%。目前，阿柏西普是全球销售量最高的抗VEGF眼科药物。康柏西普康柏西普是由康弘药业自主研发的一款抗VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白。自2013年在国内获批以来，康柏西普已经批准了3个适应症。BrolucizumabBrolucizumab是诺华研发的一款人源化单链抗体片段（scFv），分子量为26kDa，具有体积小、组织渗透性强、对VEGF-A异构体有强大抑制作用及高度亲和力。在临床试验HAWK和HARRIER试验中的数据显示，Brolucizumab分别以87%和83％的概率，以12周的给药间隔成功维持至48周，即疗效可持续12周。Brolucizumab于2019年10月获FDA批准上市，用于wAMD的治疗。Evaluate Pharma预测，Brolucizumab到2024年全球销售额有望达到13.2亿美元。眼科领域在研抗VEGF药物雷珠单抗和阿柏西普的专利均已于2020年到期，2021年9月，FDA批准了Biogen/三星Bioepis联合研发的雷珠单抗生物类似药SB11。国内也有很多它们的仿制药在研。去年4月，齐鲁制药提交了阿柏西普生物类似药QL1207的上市申请；今年1月，齐鲁制药提交的雷珠单抗生物类似药QL1205的上市申请获受理。一旦批准上市，国内眼科抗VEGF生物药领域将进入创新药和仿制药混战的局面，市场竞争加剧。另外，尽管抗VEGF疗法取得了巨大的成功，但是单靶VEGF抑制剂对VEGF激活的抑制作用，会促使其他促血管生成因子的上调表达，这不利于药物发挥疗效，对导致DME、wAMD炎症的减轻作用有限。因此，这类患者面临较大未满足的临床需求，需要更优疗效、更小风险和更加便捷的药物。近年来双靶点药物已逐渐成为抗VEGF药物治疗眼科疾病的重要研发方向之一。目前，双靶点抗VEGF药物只有罗氏的Vabysmo获批上市。部分在研的抗VEGF眼科创新型药物来源：药渡数据库在双靶点抗VEGF药物研发中，荣昌生物的RC28-E、信达生物的IBI302以及Adverum Biotechnologies的ADVM-022研发进度靠前。RC28-ERC28-E是荣昌开发的首创VEGF/FGF（成纤维细胞生长因子）双靶标融合蛋白药物。RC28-E由VEGFR1、VEGFR2和FGFR1的胞外结构域与人IgG1融合而成，其中IgG1片段可延长药物在血清中的半衰期，从而减少给药频率。RC28-E独特的结构设计有效避免了单靶VEGF抑制剂的缺陷，并且其人源化设计可有效延长半衰期，从而减少给药频率并减轻患者不适。在Ib期剂量扩大试验中，结果显示，RC28-E在wAMD患者中展现出良好的耐受性和安全性，显著改善了患者的视力和病情。并且，对于此前接受抗VEGF药物治疗和眼底息肉状脉络膜血管病变（PCV）的患者，RC28-E均展现出疗效。目前RC28-E正在进行III期临床研究，旨在评估RC28-E治疗wAMD患者的有效性和安全性。据华安证券研报预测，倘若RC28-E的wAMD、DME这两个适应症能在2026年初上市，预估2026年、2027年国内销售额合计约可达到2.1亿元和5.41亿元。IBI302IBI302是信达于2012年从圆祥生命科技引进一款创新性双靶向特异性重组全人源融合蛋白。IBI302的N末端可与VEGF家族结合并阻断其介导的信号通路，从而抑制血管上皮细胞增殖和血管生成，降低血管通透性和减少渗漏；IBI302的C末端可以特异性结合C3b和C4b并抑制二者介导的补体激活经典途径和补体激活替代途径，减少补体介导的炎症反应。通过以上两种机制，IBI302可以实现治疗和控制nAMD的目的。在I期临床研究中，结果表明，IBI302具有良好的安全性和耐受性，患者接受治疗后视力明显改善且视网膜水肿也有所减少。2023年7月28日，信达在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项III期临床试验，旨在评估IBI302对比阿柏西普治疗nAMD的有效性和安全性。ADVM-022ADVM-022是一款玻璃体内注射治疗wAMD的一次性基因疗法。它使用Adverum独有的AAV.7m8载体，携带表达编码Aflibercept的转基因。Aflibercept是已经获批治疗湿性AMD的重组蛋白疗法，它将IgG与VEGF受体的细胞外域融合在一起，通过与VEGF-A结合，阻断VEGF-A的信号传导。与其它需要进行视网膜下注射的基因疗法不同，ADVM-022只需要一次玻璃体内注射，旨在提供长期疗效，降低频繁抗VEGF药物注射带来的治疗负担，并且改善患者的视力。毫无疑问，抗VEGF药物在眼科的应用，无论对眼底病，还是整个眼科的发展都是一个里程碑式的变革，对眼底疾病的治疗产生了巨大影响，也为其他慢性眼病的治疗提供了强大的参考和启示。据光大证券发布的研究报告，我国VEGF类药品眼科渗透率仅1.15%，而美国市场的渗透率约为6-7%。假设到2025年，我国VEGF药品在眼科的渗透率和使用频率达到美国的水平，届时我国VEGF药品眼科市场空间将超过百亿，由此可见抗VEGF药物市场巨大的潜力和价值。目前在该赛道，国内还是一片蓝海，药品研发速度以及创新性和差异化，是脱颖而出的关键。参考来源罗氏2023H1财报.Macular Degeneration Breakthroughs.https://www.verywellhealth.com/macular-degeneration-emerging-treatments-5071096.刘正,王业青,张晓梅.眼部新生血管与抗血管内皮生长因子治疗[J].国际眼科杂志,2007(03):779-781.Li Y, Baccouche B, Olayinka O, Serikbaeva A, Kazlauskas A. The Role of the Wnt Pathway in VEGF/Anti-VEGF-Dependent Control of the Endothelial Cell Barrier. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(12):17. doi:10.1167/iovs.62.12.17.欧阳灵艺,邢怡桥. 抗VEGF药物在湿性年龄相关性黄斑变性中的应用进展[J]. 国际眼科杂志,2020,20(01):74-78.END👇关注药渡数据媒体矩阵