ROS1 x ALK x RET x NTRK x DDR2

2024年2月，BlossomHill Therapeutics（以下简称“BlossomHill”）宣布完成1亿美元B轮融资。本轮融资由Colt Ventures领投，由Cormorant Asset Management、OrbiMed、Vivo Capital、Hercules BioVentures Partners LLC、Plaisance Capital Management LLC和H&D Asset Management等在内的新老投资者跟投。BlossomHill位于美国初创药企云集的加州圣迭戈，于2020年6月由华裔科学家崔景荣和李一山共同创立。据crunchbase数据，BlossomHill自成立以来共完成了3轮融资。算上2021年3月完成的7100万美元的A轮融资，以及2020年完成的200万美元种子轮融资，公司的融资总额已达到1.73亿美元。 BlossomHill融资情况（图源：Crunchbase）ALK抑制剂“之母”，推出3项FDA获批药物2024年2月，BlossomHill公司创始人崔景荣当选为美国国家工程院（NAE）院士。崔景荣在中国科学技术大学获得硕士和学士学位，在俄亥俄州立大学获得博士学位，后在劳伦斯伯克利国家实验室和加州大学伯克利分校进行博士后研究。1999后的四年间，崔景荣在Pharmacia旗下的SUGEN公司开启了职业生涯，担任项目和小组负责人。2003年后的十年里，崔景荣加入辉瑞先后担任高级首席科学家和副研究员。   崔景荣(J.Jean Cui，图源：BlossomHill官网)新药从研发到上市要经过候选药物研发、临床前研究、临床申报IND、临床试验和申报上市等流程，推动一款药物产品成功上市已实属不易。而崔景荣作为具有科学家背景的连续创业者，在肿瘤药物设计方面成就卓著。她开发出多种临床化合药物，其中就包括三种FDA批准的小分子药物crizotinib（商品名Xalkori）、repotrectinib（商品名Augtyro）和lorlatinib（商品名Lobrena）。三种获FDA批准的药物（动脉网根据公开数据整理）2011年8月，Crizotinib获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，适应症为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），是第一个对ALK进行靶向治疗的药品。作为第一代ALK抑制剂，Crizotinib一经推出便引起轰动，因为这标志着NSCLC的治疗已从经验性使用细胞毒性药物发展为通过靶向疾病特定分子亚型的耐受性及效果更好的方案。崔景荣也因此荣获第38届美国国家年度发明家奖（美国年度国家发明奖由美国知识产权所有者协会设立，每年美国各行业中只有一个专利可获此荣誉）。除此之外，崔景荣还获得十余项荣誉。 崔景荣所获荣誉（动脉网根据公开数据整理）伉俪再携手，新项目或与激酶和大环分子相关崔景荣与先生李一山是中国科学技术大学的校友，也同在俄亥俄州立大学获得博士学位。而后，李一山在加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系从事博士后研究，曾获2023年“百人会科技人文卓越奖”。二人轨迹相差最大的一段时期，可能就是在崔景荣进入生物技术公司SUGEN工作的时候，李一山却暂停工作进入加州伯克利大学Haas商学院攻读MBA，而这段经历也为二人日后能够成功创立公司并加速推进商业化步伐起到一定作用。 李一山(Y. Peter Li，图源：BlossomHill官网)两人不仅是BlossomHill的联合创始人，在此之前，还共同创立了Turning Point Therapeutics（以下简称为“Turning Point”）。Turning Point成立于2013年，2019年4月在纳斯达克上市，2022年6月被制药巨头百时美施贵宝宣布以41亿美元收购，这是自2019年以来百时美施贵宝以740亿美元收购Celgene之后的又一次重磅收购。在Turning Point，崔景荣及其团队构建出一个解决靶向治疗中出现的耐药性问题的特有大环平台，并利用该平台围绕肿瘤小分子药物的开发，布局多条药物管线，其中就包括大环分子TPX-0005（Repotrectinib）。ALK抑制剂的主要耐药性机制之一就是ALK激酶域继发性耐药突变，如第一代ALK抑制剂治疗后常见耐药突变有G1269A、FF1174X、L1196M等突变。而TPX-0005的分子量更小，紧凑的小分子结构能够使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。BlossomHill尚未在官网公开发布公司的候选pipeline，但根据Insights数据，目前Blossomhill共拥有40项专利，其中36项处于有效期，且大多专利也与激酶和大环分子相关。 BlossomHill专利图截选（图源：Insights官网）全球万亿蓝海，小分子药物提高癌症生存率目前临床应用的小分子靶向药物多为抗肿瘤药物或抑制炎症药物，其作为信号传导抑制剂，能够特异性地阻断肿瘤生长增殖过程中所必需的信号传导通路或抑制相关炎症因子信号传导通路。《健康中国2030规划纲要》中提到，“到2030年实现整体癌症5年生存率提高15%”的战略目标，而肺癌又是最常见的肿瘤疾病之一。根据靶点类型和作用机理，还可将小分子靶向药物分为激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。NSCLC治疗主要使用的是激酶类抑制剂，重要干预靶点主要包括：EGFR、ALK、HER2、ROS1、BRAF、MET、RET和NTRK。此外，还有DDR2、FGFR1、KRAS等靶点与NSCLC的发生发展密切相关，但相关药物研究目前还处于早期阶段。通过对药物靶点、研发进展、创新技术等多维度的统计，动脉网发现小分子创新药适应症集中于肿瘤领域，实体瘤、肺癌、血液肿瘤居前三。创新靶点主要有36个，热门前三是KRAS、FGFR4、SHP2，但NSCLC治疗的重要干预靶点不在此热门范围内。国内小分子药物大多数靶点上的研发进展仍不及全球，但差距正在逐渐缩小。我国上市/获批的作用于ALK靶点的小分子药物如下： 我国上市/获批的ALK抑制剂（不完全整理，动脉网制图）根据沙利文分析，2016-2020年，小分子药物全球市场规模从9328亿美元增长至1万亿美元以上，中国市场规模从人民币7226亿元增长至7085亿元。预计到2025年，全球小分子药物市场增长至1.18万亿美元，届时中国小分子药物市场增长至9752亿元。近年来，随着基因疗法、细胞疗法和ADC等众多创新生物药的出现，小分子药物的研发数目有缓慢下降的趋势。除受药物市场其它类型药物和疗法的影响外，小分子药物研发也囿于自身的限制，新靶点发现与小分子库多样性的增速逐年降低导致其保持相对较低的研发成功率。但正如崔景荣曾说，“如果人生可以重来，我还会选择化学，也还会做药物化学家，因为我感觉做药物研发是一种使命，一种责任，当然也乐在其中。”小分子领域的研究者也在不断开拓新路，因此出现了诸多新的研发思路，未来小分子药物可能在PROTAC技术、分子胶、变构调节等方面“突破重围”，再回“热门赛道”。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

肺癌是最常见的肿瘤疾病，全世界每年有超过200万例病例和近180万人死亡，其中大约85%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)是NSCLC最常见的亚型。过去的20年中，NSCLC的治疗已从经验性使用细胞毒性药物发展为通过靶向疾病特定分子亚型的耐受性及效果更好的方案。这种改善主要得益于基因组学分析和靶向疗法的开展。在本期内容中，我们介绍了为NSCLC开发的突破性免疫疗法，并提供一些正在进行或已完成的临床试验的信息，以及未来NSCLC治疗的发展方向。01NSCLC概述肺癌（LC）分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC比SCLC更常见，并且包括多种类型，例如肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、大细胞癌等。其中，LUAD约占40%，LUSC约占25-30%，是NSCLC 中最为常见的类型。LUAD主要起源于支气管粘膜上皮，少数起源于大支气管的粘液腺，是在非吸烟者中最常见的肺癌类型，在女性中比在男性中更常见，并且比其他类型的肺癌更容易发生在年轻人中。LUSC起源于排列在肺气道内部的细胞，与患者吸烟史有关，经常在肺部中央区域的主支气管中发现。肺癌的临床结果与癌症分期直接相关。I期肺癌患者的5年生存率为68.4%，而IV期肺癌的患者的5年生存率仅为5.8%。I期、II期患者以及IIIA期NSCLC患者的治疗标准是手术切除。大多数 III 期 NSCLC 患者由于个人选择、肿瘤负荷或不适合手术治疗而被认为无法切除，通常采用化学疗法和放射疗法的多模式治疗。转移性NSCLC的治疗目标是改善或维持生活质量，并延长总生存期，治疗选择通常包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。目前NSCLC治疗的重要干预靶点主要包括：1)EGFR,获批药物包括吉非替尼、阿法替尼、奥西替尼等；2)ALK，获批药物包括克唑替尼、艾乐替尼等；3）HER2，获批药物包括T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗等；4）ROS1，获批药物包括克唑替尼、恩曲替尼等；5）BRAF，获批药物包括达拉非尼、维莫非尼等；6）MET，获批药物包括曲美替尼、卡马替尼等；7）RET，获批药物包括塞尔帕替尼等；8）NTRK，获批药物包括拉罗替尼、恩曲替尼等。此外，还有DDR2、FGFR1、KRAS等靶点与NSCLC的发生发展密切相关，相关药物研究目前还处于初级阶段。图1 非小细胞肺癌亚型特征鉴定02NSCLC免疫疗法的进展靶向治疗和精准免疫治疗的组合 2017年免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗（抗PD-1）加入铂基一线化疗，预示着免疫化疗联合治疗的时代到来。免疫化疗联合治疗方案现在广泛适用于没有EGFR、ALK或其他驱动因素改变的晚期或转移性NSCLC。这种疗法可使16%的鳞癌晚期NSCLC患者和15%的非鳞癌晚期NSCLC患者存活5年或更长时间。但遗憾的是，目前转移性NSCLC患者的中位生存期（OS）仍小于3年。一般来说，EGFR，ALK和ROS1突变的NSCLC由于缺乏肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）和相对较低的肿瘤突变负荷（TMB）往往对ICI治疗无反应。靶向VEGF受体的小分子(如lenvatinib)也可能增强ICIs的活性，或使肿瘤重新对ICIs敏感。II期临床试验数据初步显示，将VEGFR抑制剂添加到ICI中，可以利用与VEGFR抑制相关的免疫调节活性和血管正常化。肿瘤内皮屏障的正常化增强了T细胞的浸润和血管功能提高了了ICIs的疗效，在NSCLCs中具有良好的抗肿瘤活性。目前VEGFR抑制剂+ICI的NSCLC组合疗法的临床试验仍在进行中 (NCT04471428和NCT03906071)。新辅助治疗的应用 十多年前一项综合分析证实，术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，开创了辅助化疗的时代。辅助化疗主要用于术后的辅助治疗,以减少癌细胞复发的机率，特别是对可手术的II期和III期NSCLC患者。新辅助治疗是指在手术前前所做的一系列治疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续治疗。新辅助治疗背景下的ICI治疗具有使T和B细胞能够接触到全部肿瘤抗原的潜在优势。在可切除肿瘤的IB-IIIA期NSCLC患者中，纳武单抗联合化疗的新辅助治疗方案与单独化疗相比，明显改善了患者的病理症状。图2 非小细胞肺癌的分子图谱耐药机制 ICI作为非小细胞肺癌的治疗方法的引入，使人们重新关注肿瘤耐药的外部因素。目前已经确定了三种主要的ICIs继发性免疫逃逸机制：1.基因突变诱导免疫抑制微环境；2. MHC I或B2M表达缺失等导致肿瘤细胞抗原呈递被抑制，阻碍适应性免疫系统的鉴别功能；3. 通过T细胞衰竭而产生。在对ICI的治疗产生耐药性时，肿瘤重新活检是重新确定治疗方案的关键。由于耐药机制的复杂性和异质性，未来最好的方法将是在可治愈的情况下进行早期干预，或在前期采用合理的个性化组合方法，尽可能多地杀死肿瘤细胞。图3 肿瘤细胞对ICI耐药的主要机制03未来发展趋势“雨伞试验”可将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。第一项NSCLC“雨伞试验”是10年前完成的BATTLE研究，建立了个性化NSCLC临床试验的新范式。正在进行的“雨伞试验”包括美国国家癌症研究所（NCI）创建的Lung-MAP（S1400）试验，旨在建立生物标志物筛选和靶向治疗方案快速评估的基础策略；迄今为止规模最大的肺癌“雨伞试验”是英国“国家肺癌矩阵试验”(NLMT)，这项试验入组的近300名患者，按照28个基因检测panel的结果被分入不同亚组，针对性地接受靶向治疗。试验中的部分患者，治疗的客观缓解率突破了60%。针对非小细胞肺癌中高表达抗原的新型ADC的开发，可以用于指导细胞毒性靶向治疗。此外，针对NSCLC相关抗原和免疫细胞靶点(如CD3、PD-L1和CD47)的双功能抗体也在研究中。埃万妥单抗是第一种EGFR/MET双特异性单克隆抗体，在一项针对EGFR外显子插入突变的NSCLC的1期研究中显示出鼓舞人心的疗效。这为下一代双功能生物制剂克服基因突变导致的的免疫逃逸铺平了道路，也为分子靶向和化疗的组合提供了依据(NCT04538664)。总结在过去的十年中，NSCLC的治疗方法发生了巨大的变化。分子谱和免疫原性检测使得患者治疗方案的选择更加个性化。各种新疗法的出现提高了疗效和安全性，正在不断改善患者的长期生存率。 主要参考文献 1. Bray Freddie,Ferlay Jacques,Soerjomataram Isabelle et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.[J] .CA Cancer J Clin, 2018, 68: 394-424.2. Relli Valeria,Trerotola Marco,Guerra Emanuela et al. Abandoning the Notion of Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Trends Mol Med, 2019, 25: 585-594.3. Wang Meina,Herbst Roy S,Boshoff Chris,Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer.[J] .Nat Med, 2021, 27: 1345-1356.4. Ahern Elizabeth,Solomon Ben J,Hui Rina et al. Neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer: right drugs, right patient, right time?[J] .J Immunother Cancer, 2021, 9: undefined.5. Kim Edward S,Herbst Roy S,Wistuba Ignacio I et al. The BATTLE trial: personalizing therapy for lung cancer.[J] .Cancer Discov, 2011, 1: 44-53.6. Herbst Roy S,Gandara David R,Hirsch Fred R et al. Lung Master Protocol (Lung-MAP)-A Biomarker-Driven Protocol for Accelerating Development of Therapies for Squamous Cell Lung Cancer: SWOG S1400.[J] .Clin Cancer Res, 2015, 21: 1514-24.7. Middleton Gary,Fletcher Peter,Popat Sanjay et al. Publisher Correction: The National Lung Matrix Trial of personalized therapy in lung cancer.[J] .Nature, 2020, 585: E21.扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690