更新于：2024-11-01

H-PGDS

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

Glutathione S-transferase、glutathione S-transferase sigma、Glutathione-dependent PGD synthase

+ [12]

简介

Bifunctional enzyme which catalyzes both the conversion of PGH2 to PGD2, a prostaglandin involved in smooth muscle contraction/relaxation and a potent inhibitor of platelet aggregation, and the conjugation of glutathione with a wide range of aryl halides and organic isothiocyanates. Also exhibits low glutathione-peroxidase activity towards cumene hydroperoxide.

关联

靶点

H-PGDS

作用机制

H-PGDS抑制剂

在研机构

National Institute of Health Sciences [+1]

原研机构-

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PROTAC(H-PGDS)-4-TFC

靶点

H-PGDS

作用机制

H-PGDS抑制剂

在研机构

Okayama University [+1]

原研机构-

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PROTAC-6(National Institute of Health Sciences)

靶点

H-PGDS

作用机制

H-PGDS抑制剂

在研机构

Okayama University [+1]

原研机构-

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 H-PGDS 相关的临床试验

JPRN-jRCT2071200073 / Completed临床1期IIT

ONO-2909-01:ONO-2909 Phase I study Single and multiple oral dose study in healthy adult male subjects, elderly male and female subjects, and patients with narcolepsy

开始日期2021-01-12

申办/合作机构-

NCT03627494 / Completed临床1期

A Three-Part FTIH Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Single and Repeat Oral Doses of GSK3439171A, in a Randomized, Double-Blind (Sponsor Unblinded), Placebo-Controlled, Dose Escalation Study and to Evaluate the Effect of Food on a Single Oral Dose of GSK3439171A in Healthy Adult Participants

The FTIH study with GSK3439171A will evaluate the safety of GSK3439171A in healthy subjects in order to avoid confounding factors due to the disease or concomitant drugs in patients. The study design is based on pre-clinical findings for GSK3439171A, contributing to the frequency, type and duration of safety assessment and monitoring during treatment periods in each cohort. The single dose assessments in Part A will be conducted to determine safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of the study intervention in individuals before progressing to doses explored further in other parts of the study and will allow for any adjustments needed based on emerging safety, tolerability, and PK information. Part A will also serve to identify a dose for use in examining the effect of food on GSK3439171A exposure in Part C. In Part B, a single dose safety, tolerability and PK will be collected followed by progression of these subjects to the repeat dose portion of the study. The up to 14-day dosing was chosen as it is thought to provide sufficient safety and tolerability data to bridge to longer duration studies. The dosing period can be adjusted depending on PK and PD data collected in Part A of the study. Part B will involve more detailed PK/PD/metabolite assessments to better understand the impact of GSK3439171A on target engagement and metabolism in humans. Approximately 150 subjects will be screened to achieve 75 randomly assigned to study intervention. Duration for Part A, B and C will be approximately 10 weeks, 9 weeks and 8 weeks respectively.

开始日期2018-08-30

申办/合作机构

GSK Plc

NCT02397005 / Unknown status临床1期

Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of the Tolerability and Pharmacokinetics of Ascending Single and 14-day Repeated Oral Doses of ZL-2102 With a Pilot Investigation of Food Effect in Healthy Male Subjects

The first-in-man study are designed as below to assess safety, tolerability, and preliminary pharmacokinetics of ZL-2102.
Double-blind randomized, placebo-controlled ascending single oral doses (Part 1, ZL-2102-SAD);
Open-label, randomized, 2-sequence, 2-period, 2-treatment crossover (Part 2, ZL-2102-FED);
Double-blind randomized, placebo-controlled, ascending repeated oral doses for 14 days (Part 3, ZL-2102-MAD).
A total of 104 subjects will be enrolled.

开始日期2015-03-01

申办/合作机构

再鼎医药（上海）有限公司

100 项与 H-PGDS 相关的临床结果

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100 项与 H-PGDS 相关的转化医学

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0 项与 H-PGDS 相关的专利（医药）

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5,061

项与 H-PGDS 相关的文献（医药）

2025-01-01·Methods in Molecular Biology

Prostaglandin Metabolites Analysis in Urine by LC-MS/MS

Article

作者: Davis, T. Gregg ; Kvaskoff, David ; Day, Lily A. ; Metzler, Guille ; Day, Lily A ; Davis, T Gregg ; Fernández-Metzler, Carmen ; Bretschneider, Tom ; Das, Amitava ; King, Richard C ; King, Richard C. ; Bajrami, Besnik

The analysis of prostaglandin urinary metabolites is valuable for assessing physiological processes and identifying disease biomarkers. These metabolites, derived from the breakdown of prostaglandins, offer a noninvasive means to gauge prostaglandin production and its potential impact on various biological functions. We report an efficient LC-MS method of four commonly analyzed prostaglandin urinary metabolites including tetranor-PGEM (derived from PGE₂), tetranor-PGDM, 11β-PGF_2α, and 2,3-dinor-11β-PGF_2α (derived from PGD₂). Each metabolite possesses distinct characteristics and clinical applications, collectively contributing to our understanding of prostaglandin-mediated pathways.

2024-12-01·Poultry Science

Single-nucleus RNA sequencing reveals cell types, genes, and regulatory factors influencing melanogenesis in the breast muscle of Xuefeng black-bone chicken

Article

作者: Qu, Xiangyong ; Zi, Qiongtao ; Li, Peng ; He, Changqing ; Wei, Xu ; Guo, Songchang ; Xiao, Bing

The black-bone chicken, known for its high melanin content, holds significant economic value due to this unique trait. Particularly notable is the prominent melanin deposition observed in its breast muscle. However, the molecular mechanisms governing melanin synthesis and deposition in the breast muscle of black-bone chickens remain largely unknown. This study employed a single-nucleus transcriptome assay to identify genes associated with melanin deposition in the breast muscle of black-bone chickens, which are presumed to influence pigmentation levels. A comprehensive analysis of the nuclear transcriptome was conducted on the breast muscle of Xuefeng black-bone chickens, encompassing 18 distinct cell types, including melanocytes. Our findings revealed that STIMATE, LRRC7, ENSGALG00000049990, and GLDC play pivotal regulatory roles in melanin deposition within the breast muscle. Further exploration into the molecular mechanisms unveiled transcription factors and protein interactions suggesting that RARB, KLF15, and PRDM4 may be crucial regulators of melanin accumulation in the breast muscle. Additionally, HPGDS, GSTO1, and CYP1B1 may modulate melanin production and deposition in the breast muscle by influencing melanocyte metabolism. Our findings also suggest that melanocyte function in the breast muscle may be intertwined with intercellular signaling pathways such as PTPRK-WNT5A, NOTCH1-JAG1, IGF1R-IGF1, IDE-GCG, and ROR2-WNT5A. Leveraging advanced snRNA-seq technology, we generated a comprehensive single-cell nuclear transcriptome atlas of the breast muscle of Xuefeng black-bone chickens. This facilitated the identification of candidate genes, regulatory factors, and cellular signals potentially influencing melanin deposition and melanocyte function. Overall, our study provides crucial insights into the molecular basis of melanin deposition in chicken breast muscle, laying the groundwork for future breeding programs aimed at enhancing black-bone chicken cultivation.

2024-12-01·Molecular Biology Reports

Inhibitory effect of rosmarinic acid on IgE-trigged mast cell degranulation in vitro and in vivo

Article

作者: Fang, Min ; Zeng, Hao-Long ; Shang, Jieli ; Yang, Qing ; Zeng, Fengbo ; Xu, Lin ; Wang, Xuanpei ; Jia, Binmei

BACKGROUNDRosmarinic acid (RA), a polyphenol from edible-medical Lamiaceae herbs, is known to possess a variety of pharmacological activity, like anti-inflammatory, hepatoprotective and immunoregulation activities.METHODS AND RESULTSHereon, we investigated the anti-allergic activity of RA on immunoglobulin E (IgE)-mediated anaphylaxis responses in rat basophilic leukemia (RBL)-2H3 mast cell. RA hindered the morphological changes of IgE-induced degranulated RBL-2H3 cells. The release of two key biomarkers (β-hexosaminidase (β-HEX) and histamine) of IgE-induced degranulated mast cells was also remarkably down-regulated by RA intervention in a dose dependent manner. Moreover, RA inhibited IgE-induced ROS overproduction and flux of intracellular Ca²⁺ in IgE-mediated degranulated mast cells. The q-PCR analysis showed that the expressions of genes (COX 2, PGD 2, LTC 4, HDC, Nrf2, HO-1 and NQO1) involved in MAPK and oxidative stress signaling pathways were significantly regulated by RA intervention. Moreover, the degranulation inhibitory effect of rosmarinic acid was investigated on the anti-DNP IgE/DNP-HSA induced passive cutaneous anaphylaxis (PCA) mice model in vivo. It showed that RA significantly inhibited the PCA reaction and allergic edema of ears in anti-DNP IgE/DNP-HSA stimulated mice.CONCLUSIONThese findings suggest that RA has the potential to be used as a therapeutic candidate for allergic diseases by inhibiting mast cell degranulation. This indicates a possible role for RA in managing allergic reactions and related conditions.

项与 H-PGDS 相关的新闻（医药）

2024-09-19

·生物谷

别熬了！仅熬夜4天，死亡率就高达80%！Cell：清华大学研究团队揭示“睡眠不足免疫崩溃”的机制，深层原因在这儿....

人一生中，约有三分之一的时间在睡眠中度过。睡眠的重要性不言而喻，但随着社会飞速发展以及生活节奏加快，“拼命十三郎”们只能舍弃睡眠时间，转而投入996甚至007的“社畜”工作中。除了繁忙的工作压缩了睡眠时间外，一个更常见的现象是“报复性熬夜”——白天被各种琐事儿缠身，只有当晚上躺在床上的那一刻，时间才开始属于自己，接着就是“无止境”的熬夜。当从手机中“缓过神”的时候，发现自己根本睡不了几个小时又要搬砖了！据《中国睡眠研究报告2023》最新公布的数据，2022年中国人的入睡时间集中在23点至1点，比2021年向后推迟了1小时。此外，一项针对中国职场青年的报告显示，超五成职场青年每天在12点之后才睡觉，甚至有13%的要熬到凌晨2点后。不过，正如大家调侃得那样“晚上不睡，白天崩溃”。崩溃的不仅是精神，还有身体的方方面面！早在2007年，国际癌症研究机构（IARC）就把熬夜（包括昼夜节律打乱的轮班工作）定义为2A类致癌物。除此之外，熬夜还会导致主要心血管不良事件的风险增加92%；增加海马体中抑制神经元活动，破坏记忆巩固；甚至于死亡！去年，来自北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的团队进一步发现，睡眠不足免疫崩溃并非“耸人听闻”——睡眠不足可能会导致严重的病理生理后果，甚至诱发死亡！在长达4天的熬夜之后，生物体表现出严重的炎症反应，约有80%死亡。具体原因在于，睡眠剥夺会增加大脑中前列腺素D2（PGD2）的水平，而穿过血脑屏障的脑源性PGD2外排的增加，会诱发循环中性粒细胞的聚集和细胞因子风暴综合症，给外周免疫系统带去严重的病理后果。 DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.025 “长时间的睡眠剥夺会导致生物体的过早死亡”并非新闻，早已在果蝇、小鼠、大鼠和狗等动物模型中得到证实。同时，先前Cell上刊登过哈佛医学院团队的研究揭示，“熬夜至死”的关键原因不在于大脑，而在于肠道。然而，睡眠与健康之间关联性非常复杂，睡眠调节免疫力的详细机制以及睡眠不足影响健康的具体原因仍没有完全阐明。与此同时，控制实验动物的睡眠模式并非易事，想要完全地剥夺小鼠的睡眠，还需要探索出更为规范的实验范式。于是，研究者首先建立了一种改良版的小鼠睡眠剥夺系统，并将该方法命名为“Curling prevention by water（CPW）”。简单来说，CPW范式是指：将小鼠关在一个装有水的笼子里，水位大概8毫米深，刚刚到达小鼠脚踝的位置。当小鼠表现出“身体蜷缩”的打瞌睡样，就会因为鼻子接触到水而迅速被“淹”醒。为了确认CPW的有效性，研究者对小鼠开展了基于EEG/EMG的睡眠/觉醒分析，结果发现：暴露于CPW范式的小鼠确实处于“熬大夜”的状态——小鼠每天有长达1400分钟保持清醒，占全天时长的96%。与对照组相比，CPW小鼠有95%NREMS（约545分钟/天））和83%REMS（54分钟/天）被剥夺。 CPW的厉害之处在于，该范式能够同时极大地消耗小鼠的快速眼动睡眠（REMS）和非快速眼动睡眠（NREMS），且保持较长时间上（>4天）。同时，在排除了混杂因素影响以及与多种方法进行对比后证实，CPW能够有效地模拟“熬夜”，但不会诱发过度的应激或损害代谢平衡。 CPW范式的过程在短短4天内，“熬夜”的成年小鼠中有80%死亡，死亡时间在睡眠剥夺开始后的72-96小时不等。在死亡之前，这些小鼠表现出平衡能力的丧失，以及对轻触刺激的反应极小或几乎没有。对去世的小鼠进行全身病理分析显示，“熬夜”的打击是全身性、多系统的！多个器官组织受到了损伤，包括7/8的肝脏组织坏死伴随炎症细胞浸润、1/2的脾脏的髓质边界模糊、3/8的肺表现出急性损伤、1/4的肠道结构损伤以及1/8的肾脏出现了病变。即使侥幸存活下来，“熬夜”的小鼠也出现了明显的生化改变。与对照组相比，暴露于CPW的小鼠表现出更高水平的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）以及尿素。睡眠剥夺情况下多器官受到损伤为了明确长期睡眠剥夺诱导的多器官功能障碍（MODS）早期表型，研究者对“熬夜”48小时的小鼠进行了全面的病理检查。与先前开展的研究一致，研究者在睡眠剥夺小鼠中观察到ROS的积累；正如前文提到的那样，ROS是重要的信号分子和炎症标志物，可能会诱发睡眠不足引起的死亡。但令人惊讶的是，当研究者使用抗氧化剂中和ROS之后，无法阻止睡眠剥夺诱导的MODS的发生，暴露于CPW的小鼠依然会走向死亡。可见，长时间地熬夜，不仅是单一途径地“通过积累ROS而导致死亡”，一定还有其他途径/通路的存在，比如：通过诱发全身炎症反应，进而导致MODS的发生并最终死亡。进一步的观察发现，长时间睡眠剥夺的小鼠表现出器官损伤和炎症细胞浸润；再鉴于人体中观察到的情况——随着促炎细胞因子的过度释放，这种细胞因子风暴往往会导致器官损伤、疾病和死亡，于是，研究者陷入思考：小鼠体内是否也经历了细胞因子风暴，从而导致了死亡的发生呢？果不其然，随着熬夜的时间延长，小鼠体内的大多数促炎调节因子都随之上调，其中最主要的两种是IL-6和IL-17A。而这两种细胞因子均能介导人类细胞因子风暴的产生，尤其是IL-6被认为是这一过程的初始驱动因子。此外，促炎因子趋化因子（C-X-C基序）配体（CXCL1）和CXCL2也显著上调，而这些分子在中性粒细胞招募和渗出的过程中发挥着重要作用。总结来说，长时间的睡眠剥夺能够诱发促炎细胞因子的增加，且持续时间越长，释放出来的细胞因子数量也越大。随着细胞因子风暴在小鼠体内“席卷”，摧毁身体内多器官以及系统，最终导致疾病和死亡的发生。睡眠剥夺导致血液中促炎细胞因子的积累下一个要回答的问题便是：细胞因子风暴究竟是如何形成的？进一步的分析发现，睡眠剥夺会诱导PGD2在大脑中不断的积累，在ATP结合盒转运蛋白C4（ABCC4）转运体的介导下，PGD2能够通过血脑屏障被外排至血液中，导致循环中促炎细胞因子的过度产生，最终形成细胞因子风暴样综合症和MODS。这时候，如果能够阻断PGD2/PGD2受体1（DP1）轴，则能够显著减少睡眠剥夺诱发的全身炎症反应。睡眠剥夺诱发细胞因子风暴炎症反应的机制综上，不同于先前实验中提及的肠道ROS致死原理，来自清华大学的张二荃研究团队提出了一个“睡眠剥夺导致免疫崩溃甚至死亡”的全新机制——在搭建了有效的睡眠剥夺系统CPW之后，研究者发现长时间睡眠剥夺会诱导PGD2在脑内的不断积累，在穿透血脑屏障并进入血液循环之后，会导致促炎细胞因子的过量产生，最终诱发一系列的器官损伤以及死亡。因此，“睡眠不足，免疫崩溃”是有科学依据的！睡眠的重要性不言而喻，不如就从今天开始拔起“早睡”的flag吧。参考资料： Sang D, Lin K, Yang Y, Ran G, Li B, Chen C, Li Q, Ma Y, Lu L, Cui XY, Liu Z, Lv SQ, Luo M, Liu Q, Li Y, Zhang EE. Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals. Cell. 2023 Dec 7;186(25):5500-5516.e21. doi: 10.1016/j.cell.2023.10.025. Epub 2023 Nov 27. PMID: 38016470. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp 来源 | 梅斯医学部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！精彩推荐： 1、最延寿的运动是它！中山大学最新研究：久坐、步行、剧烈运动都“加速衰老”？但这种运动能抗衰老 2、吃饭要吃「八分饱」！研究表明：吃八分饱不仅能延缓衰老，还不会损害免疫功能！PLA2G7是关键因子 3、神药“二甲双胍”究竟几分真假？多项研究表明：二甲双胍能够降血糖、抗衰老，但也会诱发诸多副作用，例如肝中毒、乳酸中毒 4、“下半身”或许真的可以思考？研究表明：睾丸竟是最像大脑的器官，基因高度相似，共享13,442种蛋白质 5、你站起身来会容易眼前发黑吗？研究表明：直立性低血压患心血管疾病和痴呆的风险会升高，且症状出现得越早，认知衰退风险越高！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

临床研究临床结果

2024-08-30

·生物探索

Cell | 施旺细胞分泌PGE2促进感觉神经元的兴奋性

引言兴奋性是神经元的基本特性，也是其执行功能的关键，其调节失衡会导致多种神经系统疾病，如慢性疼痛、癫痫和精神疾病【1-2】。背根神经节 (DRG) 是感觉传导的初级神经元，支配外周组织，将感觉传递到中枢神经系统 (CNS) 【3】。这些神经元在胚胎发育过程中会经历从非兴奋性到兴奋性的转变，并且与施旺细胞紧密相连。施旺细胞作为外周神经系统中数量最多的胶质细胞，已知其在神经系统的发育和功能中发挥着重要作用，例如突触发生【4】。因此，研究人员假设施旺细胞可能也参与调节感觉神经元的兴奋性。然而，目前尚不清楚神经元是否需要来自施旺细胞的信号来发育成兴奋性细胞，以及这种调节机制是什么。近日，来自美国斯坦福大学的J. Bradley Zuchero研究团队和J. Du Bois研究团队合作在Cell杂志上发表题为Schwann cell-secreted PGE2 promotes sensory neuron excitability during development的研究论文，该研究发现了施旺细胞分泌的PGE2对于感觉神经元在发育过程中表达电压门控钠通道、产生动作电位并支持正常感觉功能至关重要。首先研究人员首先使用免疫磁珠分选技术获得了高度纯化的背根神经节 (DRG)，发现在缺乏施旺细胞的情况下，发育中的DRG神经元表现出低兴奋性，难以产生动作电位。然而，将施旺细胞分泌的因子（SCCM）添加到培养基中，可以显著提高神经元的兴奋性和钠通道（NaVs）的表达水平。研究人员使用分子量分级和质谱分析确定了 SCCM 中的关键因子是 PGE2，而不是其他前列腺素（如 PGD2）。PGE2 处理可以像 SCCM 一样提高神经元NaVs的表达水平，并降低动作电位的触发阈值。阻断 PGE2 受体（EP1-4）的信号通路可以阻断 SCCM 和 PGE2 对神经元兴奋性的促进作用。施旺细胞表达Ptges3基因，该基因编码PGE2合成酶。研究人员发现敲除 Ptges3的施旺细胞无法产生 PGE2，也无法提高神经元的兴奋性。在Ptges3敲除小鼠中，NaVs 的表达水平降低，导致神经元兴奋性下降。进一步的scRNA-seq 分析显示，Ptges3 敲除小鼠中所有 DRG 神经元亚型的基因表达都有变化，但疼痛感觉神经元和本体感觉神经元受影响最大。这些亚型中 NaVs和成熟神经元标志物的表达水平降低，表明其成熟受到抑制。 Ptges3敲除小鼠表现出对热痛和机械痛的敏感性降低，以及对炎症性疼痛的反应减弱，这些行为缺陷与本体感觉功能的缺失相关。此外，研究人员发现在Ptges3敲除小鼠中，副交感神经元的 NaVs 表达也降低。在培养的视网膜神经节细胞神经元中，PGE2 也能提高 NaVs 的表达。这表明 PGE2 可能广泛调节神经系统中的神经元兴奋性。图1 施旺细胞分泌的 PGE2 促进发育中感觉神经元的兴奋性(Credit: Cell) 总之，这项研究表明，施旺细胞通过分泌 PGE2 来促进感觉神经元的兴奋性和成熟，这是施旺细胞功能的一个新的方面。此外，该研究还确定了 PGE2 作为一种新的神经发育信号分子，这与它在炎症和疼痛中的已知作用不同。这些研究结果可能有助于理解神经系统疾病中兴奋性调节的异常，并为开发新的治疗方法提供线索。参考文献 1. Devinsky, O., Vezzani, A., Najjar, S., De Lanerolle, N.C., and Rogawski, M.A. (2013). Glia and epilepsy: excitability and inflammation. Trends Neurosci. 36, 174–184. 2. Sohal, V.S., and Rubenstein, J.L.R. (2019). Excitation-inhibition balance as a framework for investigating mechanisms in neuropsychiatric disorders. Mol. Psychiatry 24, 1248–1257. 3. Meltzer, S., Santiago, C., Sharma, N., and Ginty, D.D. (2021). The cellular and molecular basis of somatosensory neuron development. Neuron 109, 3736–3757. 4. Allen, N.J., and Lyons, D.A. (2018). Glia as architects of central nervous system formation and function. Science 362, 181–185. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00827-4 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

细胞疗法

2024-06-27

·生物探索

Nat Metab | 艾玎/朱毅/孙金鹏发现多不饱和脂肪酸对动脉粥样硬化保护作用的潜在机理

引言 Omega-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)与潜在的心血管益处有关，部分归因于其生物活性代谢物。然而，造成这些优势的潜在机制还没有被完全理解。之前报道了来自二十碳五烯酸(EPA)的细胞色素P450途径的代谢物介导ω-3 PUFAs的动脉粥样硬化保护作用。 2024年6月21日，天津医科大学艾玎、朱毅及山东大学孙金鹏共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“The sphingosine-1-phosphate receptor 1 mediates the atheroprotective effect of eicosapentaenoic acid”的研究论文，该研究发现内皮细胞(ECs)中的17,18-环氧二碳四烯酸(17,18-EEQ)及其受体鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1PR1)可以抑制振荡剪切应力或肿瘤坏死因子-α诱导的内皮细胞活化。值得注意的是，在内皮细胞S1PR1缺乏的雄性小鼠中，17,18-EEQ和纯化EPA的动脉粥样硬化保护作用被绕过。在机制上，17,18-EEQ的抗炎作用依赖于钙释放介导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的激活，而eNOS的激活在抑制S1PR1或Gq信号传导时被消除。此外，17,18-EEQ通过与Lys34Nter的极性相互作用变构调节S1PR1的构象。最后，含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药Vascepa通过17,18-EEQ-S1PR1途径在雄性和雌性小鼠中发挥心血管保护作用。总之，该研究结果表明，17,18-EEQ的抗炎作用涉及激活ECs中的S1PR1-Gq-Ca2+ -eNOS轴，为动脉粥样硬化提供了潜在的治疗靶点。心血管疾病仍然是一个主要的全球健康问题，促使对潜在的预防和治疗战略进行广泛的研究。ω-3 PUFAs，特别是EPA和二十二碳六烯酸(DHA)，因其潜在的心血管益处而受到相当多的关注。食用深海鱼或鱼油，已知是ω-3 PUFAs的丰富来源，与降低心血管终点事件的发生率有很强的相关性。然而，研究ω-3 PUFAs对心血管结果影响的临床试验结果相互矛盾，导致其真正功效的不确定性。ω-3 PUFAs发挥其心血管作用的潜在机制尚未完全解决。 G蛋白偶联受体(GPCRs)是人体组织中表达的最大的膜受体家族，通过检测细胞外配体和启动细胞内信号级联反应，在调节广泛的生理反应中发挥关键作用。近年来，作为人类疾病的潜在治疗靶点，GPCRs引起了越来越多的关注。值得注意的是，一个显著的发现是通过特定的脂肪酸代谢物识别和激活许多GPCRs，从而通过第二信使或阻滞蛋白介导的机制调节细胞内信号通路。例如，包括GPR41、GPR43、GPR84、GPR40和GPR120在内的几种GPCRs已显示出对脂肪酸刺激的反应性。此外，ARA衍生的代谢物，如前列腺素，通过环加氧酶途径产生，导致多种脂质介质的产生，包括PGE2、PGF2α和PGD2。这些代谢物依次选择性地激活特定受体，如EP、FP和PGD受体。然而，EPA和DHA及其各自的代谢物通过与细胞特异性GPCRs结合而作为信号分子发挥作用的程度仍有待充分阐明。 17,18-EEQ介导的抗炎作用机制（Credit: Nature Metabolism）该研究发现S1PR1是17,18-EEQ的受体，并证明17,18-EEQ通过偏向的S1PR1-Gq-Ca2+-eNOS信号抑制内皮活化和动脉粥样硬化。分子对接证实，17,18-EEQ通过与Lys34Nter形成极性相互作用，正极激活S1PR1。S1PR1缺陷小鼠没有表现出17,18-EEQ介导的动脉粥样硬化进展的减少。此外，我们还通过实验验证了Vascepa的心血管保护作用，Vascepa是一种含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药，已被FDA批准用于降低心血管风险。总之，该研究揭示了S1PR1作为一种新发现的17,18-EEQ受体，选择性激活Gq-Ca2+ -eNOS信号以抑制血管内皮的激活。这些发现有助于更好地理解17,18-EEQ对血管内皮细胞保护作用的分子机制。参考文献 https://www.nature.com/articles/s42255-024-01070-3 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述