p53 R175H

CAMBRIDGE, MA and ROCKVILLE, MD, USA I April 28, 2025 I Clasp Therapeutics, a biotechnology company bringing unparalleled precision to immuno-oncology with next-generation T-cell engagers (TCEs), today announced new data supporting the development of its lead program, CLSP-1025. Nonclinical data underpinning the GUARDIAN-101 Phase 1 study of CLSP-1025 were presented at the 2025 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting in Chicago, IL on April 27, 2025. Clasp’s approach centers on developing precision TCEs with absolute tumor specificity by targeting oncogenic driver mutations presented by human leukocyte antigen (HLA) on cancer cells. CLSP-1025 exemplifies this strategy, selectively engaging the p53 R175H mutant peptide, presented by HLA-A*02:01, to direct a potent T cell response. Given that p53 is frequently mutated in cancer—with R175H as its most common variant—and HLA-A*02:01 is highly prevalent in the US, Europe, and Asia, CLSP-1025 has broad clinical potential. The promising nonclinical data presented at AACR support the clinical development of CLSP-1025 as a potentially transformative therapy designed to deliver durable anti-tumor responses while minimizing impact on healthy tissue. As the first clinical-stage TCE to target an oncogenic driver mutation, CLSP-1025 is currently being evaluated in the GUARDIAN-101 Phase 1 clinical trial. This study is assessing the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and preliminary antitumor activity of CLSP-1025 in HLA-A*02:01–positive patients with advanced solid tumors harboring the p53 R175H mutation. “At Clasp, we’re pioneering a new era of precision immuno-oncology – one that goes straight to the source by targeting the mutations that drive cancer formation and progression,” said Vipin Suri, Ph.D., Chief Scientific Officer of Clasp Therapeutics. “The nonclinical data we presented reinforce the promise of our approach and the potential of CLSP-1025 in the GUARDIAN-101 Phase 1 trial. These data mark a meaningful step forward in our mission to deliver targeted, more effective therapies for patients with limited options.” Data Highlights: About GUARDIAN-101 and CLSP-1025 Clasp’s Phase 1 GUARDIAN-101 dose escalation study evaluates the safety and initial anti-tumor activity of CLSP-1025. CLSP-1025 is a bispecific antibody-like molecule that directs a patient’s T cells to the tumor, generating a precise immune response to selectively and potently eliminate cancer cells. CLSP-1025 is designed to target the p53 R175H peptide in the context of HLA-A*02:01. Enrolled patients must be HLA-A*02:01 positive and have an advanced solid tumor that harbors the p53 R175H mutation. This Phase 1 study will identify the dose of CLSP-1025 for use in future studies. Visit clinicaltrials.gov (NCT06778863) for more details. About Clasp Therapeutics, Inc. Clasp is pioneering precision in immuno-oncology through next-generation T-cell engagers (TCEs) that target tumor-specific oncogenic driver mutations common across hard-to-treat cancers. Clasp’s platform identifies mutation-associated neoantigens and develops TCEs that can selectively bind HLA (human leukocyte antigen)-presented peptides derived from these oncogenic drivers. With their unique properties, Clasp’s TCEs are adaptable for application across a variety of cancers with high unmet need. Please visit www.clasptx.com to learn more. SOURCE: Clasp Therapeutics

-01- 引言：从“不可成药”困境到临床突破 p53肿瘤抑制蛋白是阻止癌症发生和发展的主要屏障。p53主要作为一种序列特异性转录因子发挥作用，能够与基因组内特定的DNA序列（称为p53反应元件）结合，并激活相邻基因的转录，以及由具有p53结合位点的增强子调控的远端基因的转录。此外，p53还可以通过间接机制抑制很多基因的转录。 TP53基因的突变使其编码蛋白p53的肿瘤抑制活性消失，是人类癌症中最常见的单基因改变，被认为是多种肿瘤的驱动因素。因此，几十年来，人们一直尝试将p53在肿瘤中的功能恢复作为一种治疗策略。然而，这些努力未能取得成功，很少有p53药物开发进入到临床后期阶段，迄今为止还没有一项获得FDA或EMA批准。这可能是因为，作为一种核转录因子，p53不具有典型的药物靶点特征，因此长期以来被认为是不可成药的。 然而，近年来出现了几种基于p53的治疗新策略和新方法，针对特定类型p53突变的药物正在出现。与此同时，人们对基因治疗策略和基于p53的免疫治疗方法也产生了浓厚的兴趣。获得靶向p53的肿瘤治疗药物指日可待。 -02- p53的肿瘤生物学基础 自1979年首次发现p53以来，人们对p53蛋白的功能及其与癌症的关系有了广泛的了解。毫无疑问，p53是一种强大的肿瘤抑制因子，可以通过多种方式抑制肿瘤生长。作为一种转录因子，p53调控靶基因的表达，这些靶基因可以促进细胞周期阻滞、凋亡、DNA修复等。此外，p53还可以通过独立转录机制发挥抗增殖作用。事实上，据报道，p53几乎影响所有细胞室和细胞器，包括线粒体、溶酶体、，内质网等。 重要的是，当TP53突变时，p53的这些活性受到影响。与其他肿瘤抑制基因的观察结果不同，肿瘤相关的TP53突变主要是错义突变，导致单个氨基酸替换。大量研究的综合数据显示，在30%-50%的人类肿瘤中都存在p53基因的突变。 实际上，在迄今所以人类肿瘤细胞基因组中，p53是发生突变频率最高的基因，在几乎1/3的人类肿瘤中都以突变的形式存在。 此外，越来越多的证据表明，除了wtp53的抑癌活性丧失外，一些p53突变体还可以获得新的功能活性，从而进一步促进癌症。与wtp53类似，mutp53可以影响多种细胞进程。虽然失去了与DNA中p53结合位点直接相互作用的能力，但mutp53仍然可以依赖其他转录因子来驱动促肿瘤基因转录。除了自身的直接活性外，mutp53还可以调节肿瘤微环境（TME）。例如， mutp53可以通过调节外泌体含量来支持肿瘤的进展，从而导致巨噬细胞重新编程为M2型，产生更有利肿瘤进展的TME。 -03- 靶向p53的小分子药物：突破与挑战 不同TP53状态的肿瘤需要非常不同的小分子靶向策略。对于含有TP53错义突变的肿瘤，小分子药物开发主要侧重于恢复mutp53蛋白野生型构象和活性。相反，对于保持wtp53的癌症，主要的策略将p53从其负调控因子的抑制中释放出来，从而释放出p53的全部活性。 靶向TP53错义突变 TP53错义突变在人类癌症中异常常见，约占所有TP53突变的70%。由此产生的结构或构象突变体被视为小分子的潜在靶点，可以恢复mutp53的正确折叠和功能。1999年，辉瑞公司筛选出了第一个具有mutp53再激活能力的化合物CP31398。从机理上，CP31398稳定了p53的野生型构象，并通过抑制其泛素化防止其降解。然而，后来的研究揭示了更复杂的作用，包括药物嵌入DNA引起的非特异性毒性和p53非依赖性上调促凋亡蛋白BAX。因此，CP31398未被纳入临床研究。尽管如此，这个药物标志着靶向mutp53的小分子时代的开始。 多年来，人们发现了许多mutp53的激活药物。包括MIRA-1，其含有可参与亲核加成反应的马来酰亚胺基团，以及STIMA-1，一种2-苯乙烯基喹唑啉-4（3H）-酮相关衍生物。尽管这两种化合物在体外和体内均表现出p53依赖性效应，但由于溶解度问题和对正常细胞的毒性，这两种药物均未进入临床试验。 在报道的mutp53激活小分子中，只有少数被纳入临床试验。第一个进入临床试验的是PRIMA-1 MET，它是PRIMA-1的甲基化衍生物，也称为APR-246。在体外和临床前研究中，APR-244表现出比PRIMA-1更好的活性，在急性髓细胞白血病（AML）细胞系和患者的原代细胞中增强了凋亡作用。目前正在进行APR-246的两个I/II期临床试验，与阿扎胞苷联合治疗携带p53突变的MDS或AML患者，均显示出实质性疗效。2020年1月，FDA授予APR-246治疗MDS的突破性疗法。最近，一项评估APR-246联合阿扎胞苷的II期试验宣布了令人鼓舞的结果。APR-246和阿扎胞苷的联合治疗实现了58%的1年无复发生存率（RFS），中位OS为19.3个月。目前正在进行或计划进行更多以APR-246为单药或联合用药的临床试验。 靶向wtp53的肿瘤 在保持wtp53表达的肿瘤中，最广泛采用的p53靶向治疗方法是抑制p53的降解。p53降解的机制涉及E3泛素连接酶MDM2对p53的泛素化，导致p53的蛋白酶体降解。MDM2介导的泛素化依赖于其与p53的直接结合，促使人们寻找抑制MDM2–p53结合的小分子，作为稳定p53并使其恢复效力的手段。 第一类抑制剂是Nutlins，可诱导wtp53癌细胞中的p53激活，但对mutp53细胞无影响。Nutlins的衍生物RG7112是临床试验中测试的第一个MDM2抑制剂。在难治性复发性AML和CML患者中，RG7112可触发wtp53激活，并提高许多p53靶基因的表达，在许多患者中观察到RG7112的抗白血病活性。然而，需要大剂量的RG7112才能达到疗效，导致不良事件发生，如胃肠道不耐受和血小板生成抑制。随后，RG7112被第三代衍生产品idasanutlin（RG7388）取代。目前，有几项临床试验正在测试idasanutlin对各种癌症的安全性和疗效。 除了Nutlins衍生物，许多其他干扰MDM2–p53结合的分子也在开发和测试中。例如，APG-115是一种口服的MDM2抑制剂，在AML临床前模型和放射治疗致敏的胃癌异种移植物中显示出强大的抗肿瘤作用。APG-115目前正在几个临床试验中进行评估（如NCT02935907、NCT03611868、NCT04785196、NCT0037816），单药或联合化疗和免疫检查点抑制剂。 AMG-232是另一种口服的MDM2抑制剂，显示可促进骨肉瘤细胞的wtp53功能和肿瘤消退。目前，已经启动了十多项AMG-232（后更名为KRT-232）的临床试验，包括JNK抑制剂失效后骨髓纤维化的III期试验以及其他癌症的早期试验。其他MDM2抑制剂，包括siremadlin和milademetan，也在临床试验中（NCT03634228、NCT04116541）。 靶向截短的p53 大约10%的TP53变异肿瘤携带无义突变，产生截短蛋白，通常很快降解。由于这些蛋白质的寿命很短，并且通常缺乏大部分p53蛋白序列，因此通过上述方法重新激活可能毫无意义。 因此，人们提出了两种替代方法来激活含有p53截短突变癌细胞中的p53信号通路。第一种方法是基于促进翻译通读的分子，使翻译机制绕过RNA终止密码子，产生全长p53蛋白。这些化合物包括氨基糖苷类抗生素及其衍生物，如G418和新一代合成衍生物NB124。用这些氨基糖苷治疗可挽救完整p53的合成，促进癌细胞凋亡。另一种替代方法是抑制无义介导的mRNA降解（NMD）过程。例如，NMD14靶向SMG7的结构口袋，SMG7是NMD机制的一个关键组成部分。类似的药物，如ataluren，已经进入囊性纤维化的III期临床试验。 靶向mutp53 GOF 尽管大多数基于p53的药物开发都是为了恢复癌细胞中野生型p53的活性，但也有人试图通过靶向mutp53快速降解来消除mutp53-GOF（gain-of-function）活性。鉴于HSP90热休克蛋白可以减弱mutp53的降解，研究表明，长时间抑制HSP90可以提高携带mutp53表达肿瘤小鼠的存活率。 -04- 基于p53的肿瘤免疫治疗创新 近年来，癌症免疫治疗取得了前所未有的成功，这也重新激发了人们对基于p53免疫治疗策略的兴趣，主要是提高免疫系统识别和根除含有不受调控的p53癌细胞的策略。 基于p53的疫苗 20世纪90年代，人们开始尝试旨在提高对含有过量p53的癌细胞免疫力的疫苗。一种合成长肽（SLP）疫苗由来自wtp53序列的十个重叠肽组成，其在转移性结直肠癌中引发了以CD4+T细胞为主的T细胞反应，不良反应相对较轻。然而，临床试验未能显示SLP疫苗相对于历史对照的益处。 此外，编码wtp53的改良痘苗病毒ankara（MVA）疫苗也在难治性胃肠道癌和卵巢癌患者的早期临床试验中进行了测试，在总共11名患者中，分别有6名和5名患者能诱导CD8+和CD4+T细胞反应。目前正在进行MVAp53疫苗和抗PD1抗体pembrolizumab的进一步临床试验（NCT03113487，NCT02432963）。 mRNA疫苗的成功也为p53 mRNA疫苗带来了新的希望。将自体TP53 mRNA转染的DC导入乳腺癌患者体内后，在18例高表达p53的肿瘤患者中，有13例在体外表现出p53特异性T细胞反应，这健康志愿者（1/10）和p53低表达乳腺癌患者（2/18）形成鲜明对比。 p53特异性抗体 其他基于p53的免疫治疗方法也正在出现。T细胞受体模拟物（TCRm）抗体，也称为TCR样抗体，是一种潜在的靶向细胞内蛋白质的策略。这些抗体识别MHC在细胞表面显示的表位，类似于TCR识别，从而能够识别来自细胞内蛋白质的肽。 双特异性抗体是另一种非常有前途的癌症免疫治疗方法。最近开发了一种基于mutp53的双特异性抗体，可以识别来自p53（R175H）热点突变和TCR–CD3复合物的新抗原。通过与癌细胞上的p53（R175H）肽-HLA复合物以及T细胞上的TCR-CD3复合物高亲和力结合，这种双特异性抗体可以克服新抗原提呈的缺乏，并选择性地重定向T细胞以识别展示突变肽的癌细胞。 p53与肿瘤微环境 最近的研究显示p53与癌症免疫治疗之间存在更广泛的联系。癌细胞中的p53状态会影响TME的免疫状态。 癌细胞中的功能性wtp53倾向于支持癌症限制性TME，而wtp53的缺失则使平衡朝着支持癌症的TME倾斜。此外，作为GOF活性的一部分，一些错义mutp53蛋白可能会进一步限制免疫系统攻击癌细胞的能力。例如，wtp53可以通过上调miR-34a间接降低PD-L1的水平，并诱导自然杀伤（NK）细胞激活性配体UL16结合蛋白1（ULBP1）和ULBP2的表达，使癌细胞更容易受到细胞毒性T细胞和NK细胞的攻击。 此外，通过调节细胞因子表达，wtp53可以通过改变TIME的组成来发挥抗肿瘤作用。因此，肿瘤的TP53状态可能对与免疫治疗相关的患者用药非常重要。此外，恢复或增强癌细胞中p53功能的药物也可考虑与免疫治疗方案联合用药，以增加其成功的可能性。2022年7月，PMV制药公司宣布与默克公司合作进行PC14586与pembrolizumab的临床试验，以治疗携带p53（Y220C）突变的晚期实体瘤患者。 -05- 基于p53的基因治疗：改写p53基因缺陷 第一个被批准用于临床的基因治疗就是基于p53的。Gendicine是深圳赛百诺公司开发的一种重组人p53腺病毒，于2003年被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于HNSCC。据报道，当与化疗或放疗结合时，Gendicine的响应率明显高于标准护理。其他基于腺病毒的p53基因治疗，包括advexin和SCH-58500，也在临床试验中显示出良好的结果。 纳米颗粒也被探索用于p53基因治疗载体。与病毒不同，纳米颗粒具有低免疫原性，因此对抑制性抗体不敏感，从而延长其循环时间，同时减少免疫相关的副作用。此外，通过静脉注射，纳米颗粒比肿瘤内注射更适合治疗远处转移。SGT-53是一种由SynerGene Therapeutics开发的阳离子脂质体，携带wtp53编码的DNA，通过抗转铁蛋白单链抗体片段选择性地归巢肿瘤细胞。在对11名患有不同类型晚期实体瘤的患者进行的一期临床试验中， 11名患者中有7名在6周评估时病情稳定。 p53 mRNA纳米颗粒也在开发中。在最近的一项研究中，在HCC和NSCLC小鼠模型中，通过纳米颗粒递送p53 mRNA使p53缺失的肺癌细胞存活率显著降低，肿瘤大小显著减小。此外，与单独的治疗相比，p53 mRNA纳米颗粒与免疫治疗相结合可提高抗癌效果。 -06- 结语：p53靶向治疗临床转化的新纪元 开发基于p53的治疗方法已经进行了近三十年，尽管目前还没有基于p53的癌症药物获批，但是基于p53基因在人类癌症中的中心地位，如果取得成功，则有可能彻底改变癌症治疗。近年来，一系列所取得的进展逐渐摒弃了p53不可成药的观点，最近KRAS抑制剂的成功也给我们带来了鼓舞。与p53一样，由于反复失败，KRAS也被许多人认为是不可成药的靶标。相信随着新技术的不断进步以及对p53更加深入的研究，靶向p53的癌症治疗药物将很快应用于临床，从而使更多的患者受益。 参考文献：1.Drugging p53 in cancer: one protein, many targets.Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct 10 : 1–18. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

一、核酸疫苗的科学基础 核酸疫苗的核心是利用基因编码技术，将肿瘤特异性抗原的遗传信息传递给人体细胞，激活免疫系统精准攻击癌细胞。与传统疫苗（如灭活病毒或重组蛋白疫苗）不同，核酸疫苗不需要体外培养抗原，而是利用人体细胞直接生产抗原，模拟自然感染过程，触发更强的免疫反应。1. DNA疫苗的工作原理 递送与表达：DNA疫苗以质粒形式递送（质粒是一种环状DNA分子），进入细胞核后，利用宿主细胞的转录机制生成mRNA，再翻译为抗原蛋白（图1）。 图示：DNA疫苗需突破细胞膜、核膜双重屏障，依赖宿主转录机制。 免疫激活路径：抗原蛋白通过蛋白酶体降解为肽段，与MHC I类分子结合后呈递至细胞表面，激活CD8+ T细胞（杀伤性T细胞），直接摧毁癌细胞。分泌型抗原还可通过MHC II类分子激活CD4+ T细胞（辅助T细胞），增强抗体产生。2. mRNA疫苗的快速响应机制 绕过细胞核：mRNA疫苗无需进入细胞核，直接在细胞质中翻译成抗原蛋白，省去转录步骤，速度更快（图2）。      图示：mRNA疫苗的简化路径使其开发周期短至数周。 天然佐剂效应：mRNA中的未修饰核苷酸可激活细胞内的TLR7/8受体，释放干扰素等信号分子，增强树突状细胞成熟和抗原呈递。 二、核酸疫苗的设计优化：从实验室到临床的关键突破 1. DNA疫苗的三大改进方向（1）质粒设计优化 启动子选择：强效启动子（如CMV）确保高表达，组织特异性启动子（如前列腺特异性抗原PSA）减少脱靶效应。案例：pTVG-HP疫苗使用CMV启动子驱动PAP抗原表达，用于前列腺癌治疗。 多抗原串联：单质粒编码多个抗原（如HPV的E6/E7蛋白），覆盖肿瘤异质性。案例：VGX-3100疫苗靶向HPV16/18的E6/E7基因，治疗宫颈癌前病变。 免疫佐剂整合：添加CpG基序（激活TLR9）或细胞因子基因（如GM-CSF），增强免疫应答。数据：含CpG的DNA疫苗在小鼠模型中抗体滴度提升10倍（Science, 2018）。（2）递送技术革新 电穿孔技术：通过短暂高压电脉冲打开细胞膜，提升DNA递送效率。设备：Inovio的CELLECTRA®系统，脉冲参数（电压、时长）可针对不同组织优化。临床数据：电穿孔使DNA疫苗免疫原性提升100倍（NCT03600350试验）。 脂质纳米颗粒（LNP）：可离子化脂质（如DLin-MC3-DMA）在酸性条件下带正电，封装DNA；进入细胞后释放。案例：ZyCoV-D（COVID-19 DNA疫苗）使用LNP递送，有效性达67%。（3）联合疗法增效 免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抗体逆转T细胞耗竭，与DNA疫苗协同增效。案例：pTVG-HP联合PD-1抑制剂，客观缓解率（ORR）从12%提升至28%。 化疗/放疗：释放肿瘤抗原，增强疫苗效果。案例：WOKVAC疫苗联合紫杉醇，乳腺癌患者T细胞浸润增加3倍。2. mRNA疫苗的四大创新（1）结构工程：从稳定性到翻译效率 5'帽修饰：CleanCap®技术合成天然三磷酸帽（m7GpppN），提升翻译效率。对比：未加帽mRNA翻译效率下降90%（Nature, 2020）。 密码子优化：替换低频密码子（如CTA→CTG），匹配宿主tRNA库。案例：Moderna的mRNA-4157优化后抗原表达量提升50%。 UTR设计：借用高表达基因（如β-珠蛋白）的UTR序列，延长mRNA半衰期。数据：优化UTR使mRNA稳定性从6小时延长至72小时（Cell, 2021）。（2）递送系统：从肝靶向到肿瘤特异性 LNP配方演进： 第一代：DLin-MC3-DMA（Onpattro®），肝靶向性强，用于遗传病治疗。 第二代：SM-102（Moderna COVID-19疫苗），肺和肿瘤靶向性提升。 第三代：可降解脂质（如LP01），降低肝毒性（临床前数据）。 靶向修饰策略： 抗体偶联：抗EGFR抗体-LNP靶向实体瘤（小鼠模型显示肿瘤mRNA表达量提升10倍）。 电荷调控：阳离子脂质体靶向带负电荷的肿瘤血管。（3）个性化新抗原疫苗 设计流程：肿瘤测序→新抗原预测→mRNA合成→LNP封装→个体化接种。案例：BioNTech的iNeST平台，单疫苗编码20种新抗原，覆盖90%肿瘤克隆。 临床突破：Moderna的mRNA-4157针对34种新抗原，III期试验中黑色素瘤复发风险降低44%。（4）通用型疫苗开发 共享新抗原库：通过AI预测高频突变（如KRAS G12D、TP53 R175H），覆盖多癌种。案例：Gritstone的SLATE疫苗靶向20种公共新抗原，30%实体瘤患者适用。三、临床进展：从早期试验到III期突破1. DNA疫苗的里程碑案例（1）前列腺癌：pTVG-HP的十年征程 机制：靶向前列腺酸性磷酸酶（PAP），激活CD8+ T细胞。 II期试验（NCT01341652）： 联合GM-CSF，62%患者产生PAP特异性T细胞。 中位无进展生存期（PFS）延长6个月（18 vs 12个月）。 联合PD-1抑制剂（NCT04090528）： 客观缓解率（ORR）达28%，显著高于单药（12%）。（2）宫颈癌：VGX-3100的非手术革命 III期REVEAL试验： 入组193例HPV16/18阳性宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）。 结果：37%患者病灶完全消退（vs 9%安慰剂组），无需子宫切除。 优势：避免手术创伤，保留生育功能。 2. mRNA疫苗的临床突破（1）黑色素瘤：mRNA-4157的突破 KEYNOTE-942试验设计： 157例术后高危患者，随机接受mRNA-4157 + Keytruda或单药Keytruda。 终点：无复发生存期（RFS）。 结果： 联合组18个月RFS率82%（vs 64%）。 复发风险降低44%（HR=0.56）。 意义：首个获FDA“突破性疗法”认证的个性化mRNA疫苗。（2）胰腺癌：新抗原疫苗的曙光 个体化疫苗试验（NCT04161755）： 16例可切除胰腺癌患者，疫苗联合化疗 + PD-1抑制剂。 结果：50%患者术后18个月无复发（历史对照<20%）。 机制：疫苗诱导的新抗原特异性T细胞浸润肿瘤微环境。 四、技术挑战与创新解决方案1. 递送效率的瓶颈（1）DNA疫苗的穿透难题 细胞核屏障：<5%的胞质DNA能进入核内。 解决方案： 核定位信号（NLS）肽段融合：SV40大T抗原NLS提升核转运效率。 微针阵列：经皮递送绕过肌肉屏障，直接靶向皮肤DC。（2）mRNA的肝靶向偏好 问题：LNP天然富集肝脏，降低肿瘤抗原表达。 策略： 电荷调控：中性LNP（如Acuitas ALC-0315）减少肝摄取。 组织特异性配体：叶酸修饰靶向肺癌（叶酸受体高表达）。2. 稳定性的现实困境（1）mRNA的热稳定性突破 冻干技术：CureVac的CVnCoV疫苗可在5°C稳定3个月。 核苷修饰：1-甲基假尿苷（m1Ψ）减少水解，半衰期延长至7天（37°C）。（2）DNA疫苗的长期储存 冻干制剂：Inovio的INO-4800（COVID-19疫苗）室温稳定1年。 超螺旋质粒优化：去除开环DNA，提升稳定性（>90%超螺旋率）。3. 肿瘤免疫抑制微环境（1）髓系抑制细胞（MDSC）的干扰 机制：MDSC分泌IL-10和TGF-β，抑制T细胞功能。 对策： 联合CSF1R抑制剂：阻断MDSC招募（临床前模型显示T细胞活性恢复70%）。 疫苗编码CD40L：激活DC，逆转免疫抑制。（2）T细胞耗竭 表观遗传重编程：DNMT抑制剂（地西他滨）恢复T细胞效应基因（如IFN-γ）表达。 代谢调控：补充谷氨酰胺增强T细胞线粒体功能。五、未来方向：从技术创新到全球可及1. 下一代技术平台（1）自扩增RNA（saRNA） 原理：借用甲病毒复制酶，低剂量（1/10常规mRNA）即可长效表达抗原。 案例：Arcturus的LUNAR-COV19疫苗，单剂免疫原性等同两剂Moderna。（2）环状RNA（circRNA） 优势：无5'/3'端，抗核酸酶降解，室温稳定。 进展：Orna Therapeutics的circRNA-LNP疫苗，临床前肿瘤模型显示持久免疫应答。2. 通用型疫苗开发（1）共享新抗原库 AI预测平台： 工具：NetMHCpan + DeepHLA预测高频新抗原（如KRAS G12D）。 案例：Gritstone的SLATE疫苗靶向20种公共新抗原，覆盖>30%实体瘤患者。（2）病毒载体整合 腺病毒载体：Oxford/AstraZeneca的ChAdOx1平台，携带多抗原表达盒。 优势：单次免疫激发强T细胞应答（如COVID-19疫苗）。3. 可及性与公平性（1）低成本生产技术 无细胞合成：酶法合成DNA（如Touchlight的doggybone DNA），避免细菌发酵。 连续流工艺：mRNA合成时间从7天缩短至8小时（如Synthego微流控系统）。（2）全球合作网络 WHO mRNA技术转移中心：南非、阿根廷等6国本地化生产mRNA疫苗。 开放专利池：MPP（药品专利池）授权中低收入国家生产COVID-19疫苗技术。六、总结：癌症治疗的新纪元 核酸疫苗通过基因编码的精准性，正在重塑癌症治疗格局。尽管面临递送效率、稳定性和成本挑战，但随着技术创新（如LNP优化、AI设计）和全球合作推进，未来十年或将实现“一针定制，终身防癌”的愿景。从实验室到病床，这场基因驱动的抗癌革命，终将让癌症从“绝症”变为可管理的慢性病。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。