Metabolic syndromes (e.g., obesity) are characterized by insulin resistance, chronic inflammation, impaired glucose metabolism, and dyslipidemia. Recently, patients with metabolic syndromes have experienced not only metabolic problems but also neuropathological issues, including cognitive impairment. Several studies have reported blood-brain barrier (BBB) disruption and insulin resistance in the brain of patients with obesity and diabetes. Adenosine, a purine nucleoside, is known to regulate various cellular responses (e.g., the neuroinflammatory response) by binding with adenosine receptors in the central nervous system (CNS). Adenosine has four known receptors: A1R, A2AR, A2BR, and A3R. These receptors play distinct roles in various physiological and pathological processes in the brain, including endothelial cell homeostasis, insulin sensitivity, microglial activation, lipid metabolism, immune cell infiltration, and synaptic plasticity. Here, we review the recent findings on the role of adenosine receptor-mediated signaling in neuropathological issues related to metabolic imbalance. We highlight the importance of adenosine signaling in the development of therapeutic solutions for neuropathological issues in patients with metabolic syndromes.

2023-01-01·Frontiers in immunology

The resurgence of the Adora2b receptor as an immunotherapeutic target in pancreatic cancer.

Review

作者: Faraoni, Erika Y ; Eltzschig, Holger K ; Bailey-Lundberg, Jennifer M ; Yuan, Xiaoyi ; Strickland, Lincoln N ; Ruan, Wei

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by a dense desmoplastic stroma that impedes drug delivery, reduces parenchymal blood flow, and suppresses the anti-tumor immune response. The extracellular matrix and abundance of stromal cells result in severe hypoxia within the tumor microenvironment (TME), and emerging publications evaluating PDAC tumorigenesis have shown the adenosine signaling pathway promotes an immunosuppressive TME and contributes to the overall low survival rate. Hypoxia increases many elements of the adenosine signaling pathway, resulting in higher adenosine levels in the TME, further contributing to immune suppression. Extracellular adenosine signals through 4 adenosine receptors (Adora1, Adora2a, Adora2b, Adora3). Of the 4 receptors, Adora2b has the lowest affinity for adenosine and thus, has important consequences when stimulated by adenosine binding in the hypoxic TME. We and others have shown that Adora2b is present in normal pancreas tissue, and in injured or diseased pancreatic tissue, Adora2b levels are significantly elevated. The Adora2b receptor is present on many immune cells, including macrophages, dendritic cells, natural killer cells, natural killer T cells, γδ T cells, B cells, T cells, CD4⁺ T cells, and CD8⁺ T cells. In these immune cell types, adenosine signaling through Adora2b can reduce the adaptive anti-tumor response, augmenting immune suppression, or may contribute to transformation and changes in fibrosis, perineural invasion, or the vasculature by binding the Adora2b receptor on neoplastic epithelial cells, cancer-associated fibroblasts, blood vessels, lymphatic vessels, and nerves. In this review, we discuss the mechanistic consequences of Adora2b activation on cell types in the tumor microenvironment. As the cell-autonomous role of adenosine signaling through Adora2b has not been comprehensively studied in pancreatic cancer cells, we will also discuss published data from other malignancies to infer emerging therapeutic considerations for targeting the Adora2b adenosine receptor to reduce the proliferative, invasive, and metastatic potential of PDAC cells.

2022-04-01·Dose-Response4区 · 医学

Effect of Adenosine Receptor Antagonists on Adenosine-Pretreated PC12 Cells Exposed to Paraquat

4区 · 医学

ArticleOA

作者: Chen, Chun ; Xie, Xin ; Ye, Sudan ; Huang, Yaobiao ; Shang, Liangcheng

Previous studies evaluated the adenosine receptor antagonists alone to determine their effects on oxidative stress, but little is known about adenosine’s protective efficacy when oxidative injury occurs in vivo. Adenosine is a crucial signaling molecule recognized by four distinct G-protein-coupled receptors (GPCRs) (i.e., A1R, A2AR, A2BR, and A3R) and protects cells against pathological conditions. The present study was performed to evaluate the role of antagonist modulation in the setting of paraquat toxicity with adenosine pretreatment. First, PC12 cells were exposed to paraquat (850 μM) and adenosine (30 μM) to develop an in vitro model for the antagonist effect assay. Second, we found that the A1R antagonist DPCPX enhanced the viability of paraquat-induced PC12 cells that underwent adenosine pretreatment. Moreover, the A2AR antagonist ZM241385 decreased the viability of paraquat-induced PC12 cells that underwent adenosine pretreatment. Our findings indicate that adenosine protection requires a dual blockade of A1R and activation of A2AR to work at its full potential, and the A2B and A3 adenosine receptor antagonists increased paraquat-induced oxidative damage. This represents a novel pharmacological strategy based on A1/A2A interactions and can assist in clarifying the role played by AR antagonists in the treatment of neurodegenerative diseases.

项与 A3R x A1R x A2aR 相关的新闻（医药）

2023-03-22

·药渡Daily

A2aR：实体瘤免疫治疗新靶点，吉利德、迪哲医药等国内外药企积极布局

关键词A2aR抑制剂、实体瘤、研究进展ATP-腺苷通路是肿瘤免疫微环境中调节先天性和适应性免疫的关键通路。应激或死亡细胞释放的胞外ATP (eATP) 可提供激活炎症信号，而eATP水解为胞外腺苷则会抑制免疫反应。ATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39负责从ATP/ADP到AMP的转变，CD73负责AMP到腺苷的转变，AMP转化为腺苷在细胞外不可逆。腺苷是调节外周免疫反应并维持机体稳态的重要分子。腺苷通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体（A1R、A2aR、A2bR、A3R）结合，介导和抑制多种免疫细胞（如T细胞、NK细胞、DC细胞等）的免疫响应能力。其中A2aR是一种对腺苷具有高亲和力的典型G蛋白偶联受体，在T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达。腺苷与A2aR受体结合激活典型的G蛋白并触发cAMP/PKA/CREB通路。腺苷-A2aR通路在保护正常器官和组织免受免疫细胞自身免疫反应的影响方面发挥着重要作用。然而，许多实体瘤通过促进腺苷积累来劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫细胞的免疫反应，进而促进肿瘤细胞在肿瘤微环境中的免疫逃逸。目前，无论是动物实验还是临床试验都表明，阻断腺苷通路可以抑制多种实体瘤的进展。A2aR靶点近年来，A2aR的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，被认为是极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。目前，全球药企已开发多款A2aR抑制剂，详见下表。整体来看，在研A2aR抑制剂主要是小分子化药，大多处于早期临床，适应症主要是实体瘤，其中AB928和YZJ-5053属于双腺苷A2aR/A2bR抑制剂。我国药企，如迪哲医药、基石药业、恒瑞医药也积极布局A2aR抑制剂领域。全球部分在研A2aR抑制剂资料来源：公开资料AB928AB928是Arcus Biosciences研发的双重A2aR/A2bR抑制剂，目前正在进行多项临床试验，联用PD-1单抗/TIGIT单抗/CD73抑制剂/化疗等，用于治疗前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺、胰腺癌等多种适应症。AZD4635AZD4635是阿斯利康开发的一种高选择性A2aR抑制剂，主要通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞保持免疫活性，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。一项来自于Clin Cancer Res的研究表明，AZD4635单药治疗或与度伐利尤单抗联用治疗实体瘤的耐受性良好。DZD2269DZD2269是迪哲医药基于独有的肿瘤免疫与放疗增效平台自主研发的，旨在抑制高浓度腺苷对免疫细胞抑制而设计的全球创新型高选择性A2aR抑制剂。临床前研究表明，DZD2269能够有效解除高浓度腺苷对多种免疫细胞的抑制作用，单药在多种肿瘤动物模型中均显示出一定的抗肿瘤活性。当与放疗、化疗或其他免疫抑制剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强，这提示DZD2269具有广泛的联合用药前景。在健康受试者中开展的I期临床试验提示，DZD2269能够以剂量依赖的方式有效阻断腺苷-A2aR通路的激活，并具备良好的安全性及耐受性，160mg剂量下未观测到任何药物相关的副作用。ILB-2109ILB-2109是一种新型A2aR选择性抑制剂，临床前研究结果显示，ILB-2109具有高效且安全可控的抗肿瘤作用。2022年4月，ILB-2109治疗晚期实体瘤的Ia期临床试验完成首例患者给药。YZJ-5053YZJ-5053是一款双腺苷（A2aR/A2bR）靶点抑制剂，已在临床前研究中显示出与PD-1/PD-L1抑制剂类药物联用具有协同增效作用，在多个小鼠肿瘤模型中观察到免疫联合治疗作用下的肿瘤消退现象。2022年，该药在美国获批临床，今年3月在国内获批临床，用于经标准治疗后或在治疗中发生肿瘤进展，或目前无标准治疗可用、已不适合接受根治性治疗的晚期/转移性实体瘤。AT-004AT-004是安普生物研发的一款A2aR靶向抗体。2022年AACR上公布的临床前数据显示：与A2aR小分子抑制剂如ZM241385和阿斯利康的临床阶段药物AZD4635相比, AT-004在抑制cAMP释放方面的活性超过100倍以上，并能反转腺苷信号诱导的T细胞活化和细胞因子释放的抑制。A2aR治疗PD除针对实体瘤，A2aR抑制剂还有望用于治疗帕金森病（PD）。这主要由于A2aR能够与间接回路上的多巴胺D2受体产生功能性的相互拮抗作用，A2aR抑制剂阻断腺苷受体可以降低间接回路对运动功能的抑制，这时不需要太多的多巴胺就能够增强运动功能，从而对帕金森病起到治疗作用，同时还可以减轻多巴胺的副作用。2021年1月，春禾医药研发的A2aR抑制剂VG081821AC片在国内获批临床，用于治疗PD。值得一提的是，早在2019年8月，FDA就批准了日本协和发酵麒麟株式会社研发的A2aR抑制剂Istradefylline，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗成人PD。总结缺氧诱导的肿瘤微环境中的腺苷积累在多种肿瘤中很常见。而腺苷A2aR信号通路的激活导致免疫抑制和肿瘤上皮间质转化和抗细胞凋亡，从而促进肿瘤发展过程。但由于肿瘤微环境中的腺苷浓度通常达到微摩尔水平，比正常生理环境中的浓度高出10-100倍，同时也远超PD病理状态下的腺苷浓度，这大大限制A2aR抑制剂在肿瘤微环境中的拮抗效力。因此，开发能够在高浓度腺苷环境中保持高活性的新型A2aR抑制剂对开发肿瘤免疫治疗具有重要意义。目前，A2AR抑制剂已在多项肿瘤临床试验中显示出可喜的效果。而且，除了单药用于治疗肿瘤，A2AR抑制剂还有望与CAR-T疗法或其他药物联合使用提高抗肿瘤效果。END👇关注药渡数据媒体矩阵

免疫疗法临床1期

2023-01-12

·生物谷

Cell Discovery:揭示腺苷受体A2BR结合内源性和选择性配体的分子机制

腺苷（adenosine，ADO）广泛分布于人体各种组织器官，通过作用于腺苷受体（ARs）来调节人体多种重要的生理和病理过程。腺苷（adenosine，ADO）广泛分布于人体各种组织器官，通过作用于腺苷受体（ARs）来调节人体多种重要的生理和病理过程。ARs家族包括四种亚型，分别是A1R、A2AR、A2BR和A3R，其中A2BR与腺苷分子的亲和力较弱（微摩尔级别），而其他三种受体的结合能力均在纳摩尔级别。A2BR在免疫细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和多种肿瘤细胞中均有表达，调节免疫、细胞生长、心脏功能等。腺苷/A2BR信号通路在急性疾病模型中具有组织保护作用，譬如保护心肌缺血和急性肺损伤等。小分子非核苷类配体BAY 60-6583是A2BR的高亲和力选择性激动剂，具有心脏保护作用。近日，中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队、研究员谢欣团队联合研究员蒋轶共同以Structures of adenosine receptor A2BR bound to endogenous and synthetic agonists为题在Cell Discovery上发表了最新研究成果。研究解析了腺苷受体家族A2BR受体分别结合内源性配体腺苷（ADO）和选择性激动剂小分子（BAY 60-6583）并偶联改造型Gs复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.2埃和2.9埃。该研究表明，A2BR与腺苷受体家族相比具有高度保守的腺苷配体结合口袋。分子动力学模拟分析表明，ADO与A2BR配体识别口袋的结合具有比A1R和A2AR更低的稳定性，可能介导了ADO对A2BR的相对低亲和力。与内源性ADO相比，BAY 60-6583具有更深的结合位置，并与口袋深处的氨基酸形成极性相互作用。通过对腺苷家族受体中配体结合口袋残基的差异分析，研究人员发现A2BR口袋中的6.51位缬氨酸（V6.51），而腺苷受体家族的其他成员在该位点均为亮氨酸（L6.51）。亮氨酸相比缬氨酸具有更长的侧链，可能对配体的结合产生位阻。研究人员分别对A1R/A2AR的6.51位点进行反向突变，并发现这些突变体均获得了结合BAY 60-6583分子的能力，提示了6.51位缬氨酸是A2BR结合选择性配体的关键位点。该研究成果帮助科研人员从结构的角度理解了A2BR结合腺苷和非核苷类配体的机理，为腺苷家族受体的选择性配体开发奠定了结构基础。相关研究工作得到国家自然科学基金委、科学技术部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等的资助。　　图1 a-b.ADO和BAY 60-6583与A2BR和GS蛋白复合物结构；e.腺苷受体结合腺苷口袋的动力学模拟；f.腺苷受体家族正构口袋氨基酸；g.BAY 60-6583和L6.51之间的潜在空间位阻；h.野生型和突变体ARs在6.51位的亮氨酸/缬氨酸对BAY 60-6583的影响。

2023-01-06

·生物制药小编

免疫代谢与ICI治疗耐药

免疫抑制剂（ICI）治疗为多种肿瘤带来的非常有希望的治疗效果，但是对ICI的原发和继发性耐药仍然是我们正在面临的主要问题。肿瘤微环境（TME）和宿主生理过程的代谢改变是肿瘤发生时的一个重要标志，这不但能够为肿瘤创造生存条件，同时还会促进免疫抑制环境的形成，是ICI耐药性产生的重要原因。ICI耐药的产生涉及多种代谢通路，通路的的异常改变能够通过改变肿瘤部位免疫细胞的状态和功能而使ICI治疗效果变差。腺苷通路腺苷是外周组织免疫反应的主要抗炎调节剂，它2核外核苷酸酶CD39+和CD73+催化ATP产生。在发生肿瘤的情况下，胞外腺苷浓度可升高100多倍，并不断积聚，会抑制多种免疫细胞的功能而导致肿瘤免疫降低。腺苷受体（AR）包含4种（A1R、A2AR、A2BR、A3R），被激活后会：诱导单核细胞分化为巨噬细胞，促进巨噬细胞产生IL-12和TNFα导致免疫耐受。影响嗜中性粒细胞的活性，减少其粘附、迁移、脱颗粒作用，最终导致Fc受体介导的吞噬作用被抑制，并减少超氧化物的生成。已有研究证明CD73+肿瘤细胞对于抗PD-1阻断剂具有治疗抗性，因此同时阻断CD73和PD-1能够增强瘤内CD8+T细胞的浸润和肿瘤治疗效果。Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. 同时，靶向CD39和CD73以及抗AR药物在临床前模型中已被证明有效。并且针对该途径的新型抗体和小分子药物正在进行联合ICI治疗的临床前研究。【36,37】Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 血管生成脉管系统由血管和淋巴管组成，其中充斥着大量的免疫细胞和间质细胞（如癌症成纤维细胞CAF），异常的脉管系统有利于形成低pH和高度缺氧环境，对多种免疫细胞产生影响：抑制DC成熟。抑制CD8+T细胞增殖、迁移和免疫功能，并导致其发生耗竭。促进TAM由抗癌M1表型向免疫抑制M2表型极化。诱导髓源性抑制细胞（MDSC）的生长和免疫抑制活性。因此使用抗血管生成药物能够减轻免疫抑制，增加CD8+T细胞的浸润来增强ICI药物效果。VEGF联合抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-1疗法已在多类肿瘤中进行了试验。Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. 色氨酸分解代谢通路色氨酸-犬尿氨酸-芳基烃受体（Trp-Kyn-AhR）通路参与生理性免疫抑制的形成，该通路包括三种酶，分别是IDO1、TDO、IDO2，其中IDO1对免疫治疗耐药的形成起主要作用。IDO1的生理作用是诱导获得性免疫耐受，它能够促进色氨酸的消耗以及犬尿氨酸积累，对免疫细胞产生影响：促进Treg活化抑制T细胞活化诱导T细胞无能状态黑色素瘤患者前哨淋巴结中IOD1高表达降低了抗CTLA1-4和抗PD1/PDL1治疗效果，并且导致肿瘤部位淋巴细胞浸润程度降低以及预后较差，在多种肿瘤中均观察到了相同的现象。Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95. 无论是敲除IDO基因或者使用IDO抑制剂，与ICI联用均能使肿瘤小鼠存活时间延长。PI3K/AKT/mTOR通路该通路参与细胞生长、存活、代谢、运动，是生理活动的重要通路。除正常功能外，约30%的癌症中发现了该通路功能失调，通过多种机制介导肿瘤发生、进展、耐药。PTEN是PI3K/AKT通路的主要负调控因子，其突变导致免疫抑制细胞因子表达水平升高、CD8+T细胞浸润程度降低、毒性降低。并且PTEN突变型三阴性乳腺癌（TNBC）和CRC中观察到了高水平的PD-L1。参与调节MDSC分化。PI3Kδ高表达与FOXP3+Treg细胞数量增加相关。使效应CD8+T细胞转化为记忆T细胞，并调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫刺激和免疫抑制开关。该通路已常威多种肿瘤的的治疗靶点，相关药物如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K-mTOR双重抑制剂已被批准用于治疗不同肿瘤。PI3K/AKT/mTOR抑制剂与ICI药物联用的多项临床试验正在进行中。Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 小结代谢途径对ICI原发和获得性耐药至关重要，从根本上了解耐药的产生原因可能发现用于预测ICI疗效的标志物，并同时可以为“冷”肿瘤和耐药患者提供治疗帮助以提高ICI治疗效果。参考资料Allard B et al. Targeting CD73 enhances the antitumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs. Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. Giannone G et al. Immuno-Metabolism and Microenvironment in Cancer: Key Players for Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. Khan KA et al. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. Chevolet I et al. Peritumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression in melanoma: an early marker of resistance to immune control? Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95.

免疫疗法