NF-κB x PPARγ

编辑：丹青 胆汁淤积性肝损伤（cholestatic liver injury，CLI）是由于遗传缺陷、机械畸变、毒素或免疫系统失调等因素使胆汁代谢障碍，有毒胆汁淤积于肝脏、胆管和胆囊对肝胆系统造成损伤的病理状态[1]。根据胆汁淤积部位分为肝外与肝内胆汁淤积症。肝外胆汁淤积症对应于肝外胆道梗阻，以结石、肿瘤、胆道闭锁和原发性硬化性胆管炎为诱因；肝内胆汁淤积症则以药物、遗传转运蛋白缺陷、感染和原发期胆汁性肝硬化为诱因[2]。胆汁淤积的典型症状为黄疸、尿色深、粪便色浅、皮肤瘙痒，长期淤积还将导致皮肤色泽暗沉和皮下黄色脂肪沉积。研究表明，胆汁酸稳态失衡[3]、炎症反应[4]、氧化应激[5]是CLI发展的关键。 目前，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）与奥贝胆酸分别作为CLI的主流治疗药物。然而，UDCA存在瘙痒、疲劳等不良反应，不能提高患者生存率，部分患者对其治疗应答不充分或无应答[6]等问题。奥贝胆酸则存在对肝细胞凋亡无效，剂量相关性瘙痒[7]等问题。相比于化学类药物，天然活性药物来源多样，易于提制且成本低廉；在治疗方面集聚多靶点、高疗效、不良反应少等优势[8]。因此，深入了解CLI发展机制，寻找天然活性药物及潜在治疗靶点至关重要。 黄酮类化合物是广泛存在于黄芩、银杏叶、葛根等中药的一种多酚类次生代谢产物[9]，其数量庞大、结构多样，根据结构可分为黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇等12个亚型[10]。该类化合物具有良好的抗炎、抗氧化、保肝等生物活性[11]，在胆汁淤积[12-13]、肝纤维化[14]、非酒精性脂肪肝[15]、肝癌[16]等肝病模型中均表现出良好疗效，可通过恢复胆汁酸稳态、抑制炎症反应和氧化应激等机制改善CLI。因此，本文就黄酮类化合物对CLI的治疗作用和相关机制进行综述，为黄酮类化合物治疗CLI的临床应用和新药开发提供依据。 1  CLI的病理机制 1.1  胆汁酸稳态失衡 胆汁酸是胆汁的主要成分，与细胞增殖、凋亡、自噬[17]、炎症反应[18]、肠道菌群[19]等相关。生理条件下，人肝细胞利用胆固醇分别由经典途径与替代途径生成以鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）与胆酸为主的初级胆汁酸。随后经胆汁酸辅酶A合成酶（bile acid coenzyme A synthetase，BACS）和胆汁酸辅酶A：氨基酸N-乙酰基转移酶（bile acid-coenzyme A: amino acid N-acyltransferase，BAAT）作用与甘氨酸或牛磺酸结合为甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxycholic acid，GCDCA）、甘氨胆酸（glycocholic acid，GCA）、牛磺鹅脱氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）、牛磺胆酸（taurocholic acid，TCA）结合型胆汁酸，并被胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）分泌；也可经过磺基转移酶（sulfotransferases，SULTs）磺化或UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyl-transferases，UGTs）葡糖醛酸化后被多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）分泌。这些被分泌的胆汁酸部分存储于胆囊，另一部分随十二指肠进入肠道。进入肠道的结合型胆汁酸在肠道菌群的作用下被转化为以去氧胆酸和石胆酸为主的次级胆汁酸。对于非结合型胆汁酸，大部分去氧胆酸、CDCA、胆酸和少量石胆酸于回肠末端被肠细胞的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）重吸收，并通过有机溶质转运蛋白（organic solute transporter，OST）α/β、MRP2/3进入门静脉，最后经牛磺胆酸钠共转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）和有机阴离子转运多肽1（organic anion-transporting polypeptide 1，OATP1）重新进入肝细胞[20-21]。另外，肝细胞的OSTα/β和MRP3/4还为胆汁酸排泄进入体循环提供了途径[22-23]。然而，转运蛋白受病理因素影响促使胆汁酸循环障碍是引发胆汁淤积较为关键的原因，并且胆汁淤积又必然伴随胆汁酸浓度和成分的变化[3]。因此，从胆汁酸循环和胆汁酸浓度与成分的变化入手，是深入了解胆汁酸稳态失衡的关键。 NTCP、OATP、MRP等与胆汁酸循环密切相关[24-25]。研究者认为，大多数药物对这些运输系统所造成的影响都有可能成为造成胆汁淤积的潜在因素[26]，如利福平可抑制NTCP、MRP2、OATP1A1和OATP1A4等功能[27]；他莫昔芬可抑制MRP2、MRP3、MRP4等功能[28]。转运体功能的异常干扰胆汁酸循环，高浓度胆汁酸积于肝内，可能产生细胞毒性[29]。 胆汁酸在组织中浓度与其内在活性的关系已被证明[30]。胆汁酸浓度介于15～25 μmol/L可作为信号分子，浓度达50～200 μmol/L将引起细胞凋亡，接近200 μmol/L时激活促炎基因，浓度升高至200～2 000 μmol/L将诱导细胞坏死，高于2 000 μmol/L既作为洗涤剂也可诱导细胞坏死，见图1。正常条件下，胆汁中的胆汁酸存在于混合胶束，其固有细胞毒性被其中的磷脂和胆固醇中和[31]。而在病理生理状态下，炎症反应使胆-血屏障受损，对胆汁酸抵抗力弱的导管周围基质和基底外侧质膜域暴露于高浓度的有毒胆汁酸中，加重炎症与损伤[32]。也有研究者认为，胆管与胆小管的渗漏更有可能是胆汁淤积性肝病的原因和持续的主要因素[30]。 1.2  炎症反应 炎症反应是梗阻性、雌激素或药物性胆汁淤积症患者的常见并发症，与胆汁酸表达水平密切相关，是CLI的中心事件之一[4]。在病理条件下，毒性胆汁酸对肝脏的损伤并非直接源于其本身具有的细胞溶解特性，而是其通过诱导胆汁淤积型肝细胞释放细胞因子或介导免疫细胞对肝的浸润等机制间接实现的[33]。在肝细胞水平，胆汁酸能激活肝细胞中各信号通路进而上调促炎基因[4,34]。这些通路中有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、早期生长反应因子1（early growth response 1，EGR1）、脂多糖、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）及孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）等的参与。Allen等[34]发现小鼠肝细胞暴露于胆汁酸会增加白细胞介素（interleukin，IL）、趋化因子[如角质形成细胞衍生趋化因子（keratinocyte-derived chemokine，KC）、巨噬细胞炎症蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）]、黏附分子[如细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）]、花生四烯酸代谢酶[如环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）]等介质的水平。这些介质受到信号通路与促炎介质的调控，其中ICAM-1、MIP-2、KC的上调已被证明能促进CLI[35-36]。GCDCA是人体的主要胆汁酸，Cai等[37]将人肝细胞暴露于GCDCA中，检测到细胞中C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）、CCL15、CCL20、C-X-C基序趋化因子配体1（C-X-C motif ligand 1，CXCL1）、IL-8的表达显著提升并伴有线粒体损伤的现象。线粒体损伤可能释放损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）并通过Toll样受体（toll-like receptors，TLR）促进炎症因子表达[38]。 中性粒细胞（neutrophil，NE）在肝坏死部位的浸润是CLI的显著特征。相比其他炎症细胞，其介导的炎症反应被认为与CLI最为相关[39]。病理生理条件下，补体成分5a（complement component 5a，C5a）、脂多糖、细胞因子等与NE的活化相关；受损细胞释放的DAMPs、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、细胞骨架连接蛋白（ezrin-radixin-moesin，ERM）和钠氢交换调控因子1（Na+/H+exchanger regulatory factor-1，NHERF-1）则与NE的募集相关[40]。这些因素均有助中性粒细胞靶向杀死应激和受伤的肝细胞。值得注意的是，NE还产生丝氨酸蛋白酶，这种物质不仅有细胞毒性还能参与炎症细胞因子的活化，加重肝损伤[41]，见图2。 1.3 氧化应激 氧化应激由活性氧与抗氧化系统失衡所致，是CLI的常见特征。线粒体富含于肝细胞，作为胆汁酸影响的主要靶点，是活性氧的主要来源。高水平毒性胆汁酸可通过降低线粒体状态III呼吸速率和膜电位、下调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达并上调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表达、增加线粒体过氧化氢和脂质过氧化产物的积累，进而严重影响线粒体功能[42-43]。因此，毒性胆汁酸可在线粒体水平上诱导活性氧的释放，造成DNA损伤、蛋白质氧化、细胞膜损伤等。内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）也由毒性胆汁酸引起，钙离子由内质网向胞质释放，使胞质形成高浓度的钙离子环境是线粒体释放活性氧的诱因之一[44]。被释放的活性氧可以反向刺激线粒体渗透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），胞质中大量高分子的渗入最终引起线粒体膜损伤[45]。此外，炎症反应中受刺激的中性粒细胞亦可通过激活NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）催化产生活性氧与次氯酸参与氧化应激[46]，见图3。 2  治疗CLI的黄酮类化合物 黄酮类化合物是一类以二苯丙烷（C6-C3-C6）骨架为核心结构的多酚类物质，生物活性广泛，在胆汁淤积、肝纤维化、非酒精性脂肪肝、肝癌等疾病中均有疗效。本文根据分子结构特征总结了近年来各类黄酮类化合物治疗CLI的作用机制。 2.1  黄酮类 2.1.1  黄芩苷 黄芩苷主要存在黄芩干燥根中，其对CLI的治疗机制报道较多。Yang等[47]用17α-乙炔基雌二醇（17α-ethinylestradiol，EE）诱导的胆汁淤积症大鼠，证明黄芩苷主要通过激活沉默调节蛋白1（sirtuin 1，Sirt1）/肝细胞核因子-1α（hepatocyte nuclear factor-1α，HNF-1α）/法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）信号通路来实现保肝作用。在胆汁酸稳态中，黄芩苷恢复FXR与胆汁酸代谢酶[细胞色素P450 3A2（cytochrome P450 3A2，CYP3A2）、BACS、BAAT和磺基转移酶家族2A成员1（sulfotransferase family 2A member 1，SULT2A1）] 的表达，减少胆汁酸合成并促进其代谢；下调NTCP，抑制了胆汁酸摄取；增加BSEP、MRP2～4的mRNA表达，促进胆汁酸外排。在炎症反应中，黄芩苷可能通过抑制NF-κB信号转导，从而逆转EE诱导的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6高表达。Shen等[48]运用胆管结扎（bile duct ligation，BDL）小鼠，证明黄芩苷可从氧化应激、硝化应激、炎症、细胞死亡及调节星状细胞活化来起到保肝作用。在氧化应激与硝化应激中，黄芩苷可降低NOX2和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，及肝脏中4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，HNE）蛋白加合物与蛋白质硝化水平，改善氧化应激与硝化应激；增强核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）核易位，使抗氧化防御增强；还可提高线粒体中复合体I/II/IV的活性，改善线粒体功能。在炎症反应中，使促炎因子TNF-α、IL-1β、MIP-1α、和MIP-2水平降低。在细胞凋亡中，减少DNA断裂，降低DNA修复酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）与含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）活性。此外，黄芩苷可下调胶原蛋白I、纤维连接蛋白、α-平滑肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和CTGF的mRNA，调节星状细胞活化从而减轻肝纤维化。王晓霞等[49]发现黄芩苷和姜黄素联用可降低肝内CYP7A1、CYP8B1表达；增加BSEP、MRP2并降低MRP4表达；逆转胆汁淤积中CYP3A4、SULT2A1的低表达水平，显著改善乙醇诱导的CLI。 2.1.2 牡荆素 牡荆素是主要存在山楂干燥叶中，对神经、肾脏、肝脏等均有保护作用[50-51]。然而，牡荆素对CLI的针对性报道较为少见，且作用机制有待阐明。Zhang等[52]表明牡荆素通过上调Sirt6表达，降低GCDCA诱导的永生化人肝上皮THLE-3细胞中活性氧、丙二醛水平，并提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽水平；抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路；升高基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水平，通过多机制减轻GCDCA诱导的氧化应激和细胞凋亡。 2.1.3 芹菜素 芹菜素主要以糖苷形式存在于洋甘菊和欧芹等植物中，具有抗氧化、抗肿瘤的作用[53]。Zheng等[54]发现芹菜素可从多机制改善3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine，DDC）诱导的小鼠CLI。其机制包括逆转由DDC诱导的小鼠肝脏中FXR/小异二聚体配体（small heterodimer partner，SHP）、CYP7A1、CYP8B1、BSEP、ATP结合盒转运蛋白B4（ATP-binding cassette transporter B4，ABCB4）、ABCG5的低表达从而改善胆汁酸稳态；降低模型组小鼠肝脏中γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）及血清中天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性减少肝损伤。其次，芹菜素也能抑制肝脏中TLR4/NF-κB/TNF-α炎症途径，减少炎症反应。另外，转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、α-SMA和I型胶原α1链（collagen type I α1 chain，COL1A1）的表达亦可被芹菜素抑制，这抑制了肝细胞纤维化。 2.1.4 地奥司明 地奥司明是一种柑橘衍生的生物类黄酮，有效且安全[55]。Ali等[56]探讨地奥司明与西地那非单药或联合后处理对BDL大鼠的保护作用，并发现两种干预方式均可升高白蛋白水平，降低ALT、AST、ALP、γ-GT、胆红素水平，改善所有肝功能生物标志物；其次，2种干预方式均可提高细胞珠蛋白水平，并下调羟脯氨酸与TGF-β水平；抑制P38-MAPK/NF-κB-p65/iNOS信号通路；升高肝组织中谷胱甘肽、SOD并降低丙二醛水平。以上分别通过抗纤维化、抗炎症反应、抗氧化应激，进而改善CLI。另外，地奥司明与西地那非也能上调Kelch样ECH关联蛋白-1/Nrf2，通过提升内源性抗氧化补充能力，实现抗氧化水平的提高。 2.1.5木犀草素 木犀草素存在于芹菜、菊花、胡萝卜、洋葱叶、西兰花等植物中[57]，主要用于治疗急性肝损伤、药源性肝损伤、酒精性肝病等疾病[58]。Lee等[59]用木犀草素抑制D-氨基半乳糖＋脂多糖诱导的肝损伤小鼠ALT、TNF-α和Caspase-3/8的表达。同时，木犀草素可减少胞浆细胞色素C和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化并抑制肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白的表达，从抗炎和抗凋亡机制减少肝损伤。Yang等[60]将木犀草素与二甲双胍联用，抑制了CCl4诱导肝损伤大鼠中IL-6、IL-1β、TNF-α水平的异常升高；其次激活Nrf2/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）通路增加抗氧化防御；在抗凋亡机制中，激活Bcl-2并降低caspase-3与Bax表达，进而通过多机制发挥疗效。Wu等[61]还将木犀草素和白藜芦醇联用，发现其对α-萘异硫氰酸盐（α-naphthyl isothiocyanate，ANIT）诱导胆汁淤积症大鼠的治疗作用与调节胆汁酸稳态和抗氧化应激密切相关。 2.2 黄酮醇类 2.2.1  槲皮素 槲皮素是广泛存在于茶和洋葱中的植物色素，在非酒精性脂肪肝、肝肺综合征、急性肝衰竭等疾病中的保护机制均有报道[62-63]。Lin等[64]发现槲皮素可能通过抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路、干扰TLR4信号通路、下调NF-κB活性，最终改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性损伤。Kabirifar等[65]证明槲皮素恢复BDL大鼠胆汁淤积中Ras相关C3肉毒毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）、鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）、Rac1-GTP、NOX1的mRNA异常表达。此外，槲皮素还上调谷胱甘肽过氧化物酶的活性，减弱BDL大鼠肝脏中的氧化应激[66]。Wu等[67]则用BDL和CCl4诱导的肝硬化小鼠模型，证明槲皮素对TGF-β1/Smads信号通路的抑制和磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路的激活是其抗纤维化的重要靶点。除用槲皮素单独做后处理外，当其与西地那非或己酮可可碱联用，可通过调节Nrf2/抗氧化反应元件、NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）/IL-1β、TLR4/NF-κB信号通路减少ANIT诱导CLI大鼠肝细胞炎症与细胞焦亡[68]。 2.2.2 芦丁 芦丁是广泛存在于槐、芸香、红旱莲等植物中的黄酮醇类化合物[69]，常用于治疗心脑血管疾病，也具有降血糖和调血脂[70]、保护肝脏等作用。Pan等[71]首次报道芦丁对CLI有保护作用，这可能与其下调NF-κB与TGF-β/Smad信号通路，干扰细胞外信号调节激酶活化，增强Nrf2、HO-1和腺苷酸活化蛋白激酶活性有关。Ahmed等[72]研究发现，单用芦丁或与槲皮素联用，在阿霉素诱导的肝损伤大鼠中表现抗炎、抗氧化、保护肝细胞的作用；同时这2种干预方案均可降低血清中ALT、AST、ALP、总胆红素水平，升高白蛋白水平，使肝胆系统得以改善。此外，还能降低肝脏中脂质过氧化物浓度及p53和TNF-α表达；提高谷胱甘肽浓度及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）、SOD活性和Nrf2表达，缓解氧化应激状态和炎症反应并增强抗氧化防御系统。 2.2.3  异鼠李素 异鼠李素是沙棘果实和银杏叶中最重要的活性成分之一，具有抗肿瘤、保护心血管、保护肝脏等活性[73]。Liu等[74]报道异鼠李素通过下调TGF-β1/Smad3与TGF-β1/p38 MAPK信号通路，改善CCl4和BDL诱导的小鼠肝纤维化。作为异鼠李素的衍生物的异鼠李素-3-O-芦丁苷也可能改善溴氰菊酯诱导的大鼠肝损伤[75]，在生化指标上，其改善溴氰菊酯大鼠的AST、ALT、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、ALP、SOD、过氧化氢酶（catalase，CAT）、GSH-Px、谷胱甘肽等水平；在抗炎机制上，抑制NF-κB基因，减少TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子；在抗凋亡机制上，减弱Caspase-3、p53的mRNA激活。另外，还能降低肝组织中α-SMA、I型胶原蛋白和TGF-β1的mRNA高表达，进而抗纤维化。 2.2.4 水飞蓟素 水飞蓟素是水飞蓟提取物的主要成分，由8种黄酮类化合物组成。其中，水飞蓟宾的生物活性最强[76]。水飞蓟素活性广泛，保肝作用尤为显著，常用于慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌等疾病[77]。Crocenzi等[78]发现水飞蓟素通过减少ALP，增加HCO3−输出与胆汁排泄量改善EE诱导的大鼠胆汁淤积；同时还报道水飞蓟素能够提高牛磺石胆酸诱导胆汁淤积症大鼠的胆汁流量、总胆盐输出量及胆汁中谷胱甘肽与HCO3−的分泌量，使胆汁淤积得以缓解[79]。Sohail等[80]探究水飞蓟素改善ANIT小鼠胆汁淤积症状，其机制与上调FXR、BSEP、NTCP表达，降低CYP7A1表达有关，这主要通过对胆酸稳态相关基因的调控从而减轻肝损伤。此外，水飞蓟素包被的金纳米颗粒对胆汁淤积症的疗效优于水飞蓟素单药治疗[81]，水飞蓟素包被金纳米颗粒能改善BDL大鼠AST、ALT、丙二醛等水平；降低p-NF-κB、TGF-β1表达；抑制TGF-β释放，下调α-SMA水平，从生化指标、炎症反应、氧化应激和纤维化水平等方面表明水飞蓟素能减轻CLI，恢复肝功能。 2.2.5  黄蜀葵花总黄酮 黄蜀葵花总黄酮（the total flavonoids extracted from Abelmoschi Corolla，TFA）是从黄蜀葵花提取而来，主含槲皮素、杨梅素、金丝桃苷等7种黄酮醇类化合物[82]，传统用黄蜀葵花汤剂治疗各类肝炎。Ai等[83]用CCl4诱导肝损伤模型，在体外实验中，TFA显著降低模型组培养液中ALT、AST、ALP浓度，且细胞存活率与TFA浓度呈相关性增加。在动物实验中，TFA改善模型组中ALT、AST、ALP、γ-GT、谷胱甘肽各生化指标；提高SOD、GSH-Px、CAT、GST等抗氧化酶活性，并抑制TNF-α、IL-1β、一氧化氮等炎症介质。因而，TFA通过抗炎和抗氧化应激保护肝细胞损伤。Yan等[84]发现TFA干预ANIT诱导的CLI大鼠后，症状同样得到改善；除改善生化指标、抗氧化酶活性、抑制炎症介质外，TFA还提高BSEP、MRP2、NTCP表达，促进胆汁酸流动。 2.3  二氢黄酮类 2.3.1 橙皮苷 橙皮苷主要存在于柑橘类植物中，是治疗心血管疾病、癌症、肝病的潜在药物[85]。在早期报道中，橙皮苷单药治疗可有效降低CCl4诱导的肝损伤大鼠中脂质过氧化、NF-κB、TGF-β、CTGF、IL-1β水平，增加IL-10的水平[86]，从抗炎抗氧化机制解释了橙皮苷的保肝作用。随后，Zhang等[87]验证橙皮苷通过改善胆汁酸循环，缓解肝损伤。研究者采用ANIT小鼠模型与FXR抑制的人肝癌HepaRG细胞，发现橙皮苷可逆转ANIT诱导的血清中ALT、AST、总胆汁酸、总胆红素、ALP、γ-GT水平升高；上调FXR、SHP、OATP1A1、BSEP和MRP2，并降低CYP7A1、CYP27A1、NTCP、ASBT表达，通过减少胆汁酸合成与摄取，增加排泄，最终减少胆汁淤积。 2.3.2 甘草素与甘草苷 甘草素为甘草苷的苷元，二者是甘草中主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝等活性[88-89]。Lee等[90]认为甘草素通过促进Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）磷酸化，进而抑制肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化和TGF-β1/Smad信号通路，从而改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化。Yan等[91]表明甘草苷降低ANIT诱导的丙二醛、TNF-α、IL-1β升高；其次，减弱ANIT对小鼠肝组织中Sirt1和FXR表达的抑制，并增加Nrf2核表达；此外，还增加胆汁酸转运蛋白BSEP、NTCP、MRP3和MRP4的mRNA表达。表明甘草苷通过调节Sirt1/FXR/Nrf2通路与胆汁酸转运蛋白，进而减轻CLI。 2.4 异黄酮类 2.4.1 鸢尾黄素 鸢尾黄素主要存在于射干、鸢尾花等药材中，在非酒精性脂肪性肝病、肝衰竭、肝癌的动物模型中均表现出保肝作用[92-93]。Xiang等[94]表明鸢尾黄素能改善ANIT、DDC诱导的CLI。鸢尾黄素作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）的部分激动剂[95]，通过激活PPARγ，进而可能抑制NF-κB通路，通过调节PPARγ/NF-κB通路，干扰巨噬细胞活化；其次，能够抑制KC活化，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，同时阻断NF-κB-p65磷酸化，减少肝细胞凋亡；另外，鸢尾黄素还上调BSEP，减轻肝内胆汁淤积。 2.4.2  刺芒柄花素 刺芒柄花素（formononetin，FORM）是植物雌激素中的一种异黄酮，主要存在大豆和红三叶草中，常用于自身免疫性肝炎、肝损伤、肝中毒等疾病[96-97]。Yang等[98]报道FORM对ANIT诱导的胆汁淤积症小鼠的肝保护作用，FORM通过激活Sirt1/FXR信号通路，上调BSEP和MRP2的表达；逆转ANIT诱导的NTCP抑制作用；刺激PPARα使JNK通路失活。由此，FORM既改善胆汁酸稳态又抑制炎症。 2.4.3  染料木素 染料木素又称金雀异黄酮，主要存在大豆中。Salas等[99]用染料木素处理BDL大鼠，发现肝脏中胶原蛋白含量、总胆红素、ALP、ALT、γ-GT等各血清标志物显著降低。尽管染料木素能够恢复肝损伤大鼠的谷胱甘肽水平、降低肝脏脂肪堆积[100]，但仍缺乏染料木素改善CLI分子机制的直接证据。 2.5 黄烷醇类 表没食子儿茶素没食子酸酯[(−)-epigallocatechin gallate，EGCG] 是由表没食子儿茶素和没食子酸形成的黄烷-3-醇类化合物。EGCG具有抗炎、抗氧化、抗纤维化作用，在肝性脑病、非酒精性脂肪性肝病、肝癌等动物模型中均具肝保护作用[101-102]。Zhong等[103]、Kobayashi等[104]报道山茶中多酚类化合物与绿茶儿茶素混合物减少BDL大鼠的肝损伤，并暗示EGCG作为其中主要成分可能起主要保护作用。Hirsova等[105]指出EGCG通过降低MRP2表达，从而减少EE诱导的胆汁淤积症大鼠中MRP2依赖性胆汁流量，有助缓解胆汁淤积。值得注意的是，EGCG也能上调胆汁酸合成限速酶CYP7A1，因而长期或高剂量使用EGCG存在诱导胆汁淤积的可能。Yu等[106]阐述EGCG在BDL大鼠与TGF-β1刺激的人肝星状LX-2细胞中抗纤维化的分子机制，EGCG能显著降低BDL大鼠纤维化相关基因TNF-α、IL-1β、TGF-β1、MMP9、α-SMA和COL1A1的表达；在LX-2细胞中，EGCG可呈剂量相关性抑制COL1A1、MMP2、MMP9、TGF-β1、基质金属蛋白酶组织抑制因子1、α-SMA的表达；此外，Smad2/3和Akt的磷酸化被EGCG抑制，表明PI3K/Akt/Smad通路介导了EGCG的抗纤维作用。 3  结语与展望 CLI是胆汁分泌排泄受损使肝内胆汁酸过度积累，从而导致胆管和肝细胞均受损的病理状态，其中胆汁酸稳态失衡、炎症反应、氧化应激作为CLI发展的关键，是控制和治疗疾病的突破点。黄酮类化合物在治疗CLI存在多种潜在作用机制，包括改善胆汁酸稳态失衡、抗氧化应激、抗炎症反应、抗细胞凋亡、抗纤维化等。几乎所有黄酮类化合物均能通过抗炎和抗氧化机制发挥保肝作用，部分化合物如黄芩苷、芹菜素、水飞蓟素、TFA、橙皮苷、甘草素、甘草苷、FORM、染料木素、EGCG能调节胆汁酸稳态相关基因及胆汁酸转运蛋白来改善胆汁酸流量，从而通过恢复胆汁酸稳态机制发挥作用。此外，黄芩苷、芹菜素、地奥司明、槲皮素、异鼠李素、水飞蓟素、甘草素、EGCG还能通过抗纤维化保护肝脏。黄酮类化合物的保肝作用机制主要涉及JAK2/STAT3、p38 MAPK/NF-κB-p65/iNOS、TGF-β1/Smad2/3、TLR4、Sirt1/FXR/Nrf2、PI3K/Akt/ Smad和Nrf2/HO-1等信号通路。研究报道，在黄酮类化合物治疗CLI的机制研究中，常以黄酮类和黄酮醇类化合物干预给药，其分子机制相对明确。在对CLI联合干预治疗机制的研究中，黄芩苷、地奥司明、槲皮素、芦丁、木犀草素均有报道。值得注意的是，近期研究热点正向新黄酮类化合物亚型拓展，目前柚皮素[107]和反式查耳酮[108]具抗肝纤维化作用已被报道，这为研究黄酮类化合物治疗CLI的作用机制提供了新视角。 目前，主要集中在黄酮类化合物与肝病的研究，而与CLI的研究相对较少。由于黄酮类化合物的种类和数量丰富，其构效关系尚不明确。同时，CLI发病机制复杂且药物作用靶点多样，以往对CLI发病机制的阐述聚焦炎症反应或氧化应激，鲜有报道从胆汁酸稳态角度系统阐述胆汁酸的流动、代谢过程及其浓度和成分变化与CLI的关联性，若将胆汁酸稳态、炎症反应、氧化应激结合并进一步探讨三者关联有望成为阐述CLI复杂机制的新视角。对于黄酮类化合物治疗靶点的研究思路大致可归为2类：一类由胆汁酸稳态角度，以胆汁酸转运蛋白或输出泵为主体，侧重观察胆汁酸流动指标的变化及相关酶活性或基因表达情况，而在机制阐述中仅少数涉及信号通路；另一类则从炎症反应与氧化应激角度，以生物分子为主体，侧重生化指标的变化及生物分子间信号关联，在已知的黄酮类化合物改善CLI所涉及的信号通路中，几乎都在下游交汇于NF-κB信号，其与之上游信号（如TGF-β、NLRP3和TLR4等）的关系正日益明晰，而Hippo、PPARγ、Nrf2等信号在病理过程中的变化虽已有报道，但在CLI中与其他信号的关联尚且不明确，有待进一步探索。因而黄酮类化合物对CLI的具体靶点与作用机制还需深入探究。其次，临床研究有待加强，实验模型多数采用BDL法或化学试剂诱导的胆汁淤积大小鼠模型，少数使用LX-2、HepaRG和THLE-3细胞。BDL法多指对胆总管完全结扎，模型构建耗时短，模拟临床上胆石性肝病和胆道闭锁，通常在术后早期即可观察到肝损伤和梗阻情况指标的明显变化，多用于急性胆汁淤积的研究，然而存在术后死亡率高和存活期短的问题[109]；化学诱导法虽操作简单且成功率高，可模拟药源性胆汁淤积症，肝损伤指标在建模期间逐渐上升，常用于慢性胆汁淤积的研究，但模型构建周期长[110]。近年来，部分胆管结扎术被报道可能成为肝损伤相关机制的新构建模型方式，该法在短时间内完成建模的同时显著降低术后死亡率并增加存活期限，这将延长对术后实验动物各生化指标的监测周期，提高过程性评估与结论的准确性[111]。此外，为降低部分黄酮类化合物潜在的副作用，保证疗效的同时还需要进一步调整和明确给药剂量，及研究药物联用的疗效问题。鉴于黄酮类化合物有良好的抗胆汁淤积药理活性，对近年来天然黄酮类化合物改善CLI的基础研究进行总结和梳理具有重要意义。因此，本文就药用植物中黄酮类成分对CLI的相关机制进行归纳，综述目前防治CLI黄酮类药物的研究进展，体现天然黄酮类化合物在治疗胆汁淤积型肝病中具有广泛的应用前景，为其进一步其临床应用和新药研发提供参考。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：刘明睿，董佳豪，袁  铖，吴  昊，钱冰露，高子涵，刘应蛟．黄酮类化合物在胆汁淤积性肝损伤治疗中的作用及机制研究进展  [J]. 中草药, 2025, 56(16): 5981-5993 END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源:中草药杂志社 ，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235

先规划，再申报 精打磨，稳立项 长按上图，添加老师微信 免费获取 研究框架图等资料 申报通知总结 （一）资助方向 1.自由探索课题：期限12年，1020万元，全国征集，聚焦基础科学问题与前沿探索。 2.创新联合课题：期限≤3年，3050万元，全国征集且与健康产业所联合申报，侧重技术与产品创新。 3.重点攻关课题：期限≤3年，100200万元，全国征集且联合申报，面向国家战略需求。 （二）申报要求 1.负责人需具备博士学位或副高级及以上职称，限申报1项课题、参与1项课题。 2.创新联合课题、重点攻关课题需签订合作协议。 （三）申请程序 1.申报截止时间为2025年11月30日18:00，起始时间为2026年1月1日。 2.提交电子版与纸质版申请书。 （四）结题要求 1.成果知识产权双方共有，论文、专利需标注健康产业所为署名单位（排序前2）。 趋势动态分析 （一）立项课题类型 1.基础研究类 （1）聚焦中医药理论现代化阐释与机理探索。 （2）关注中药活性成分筛选及作用机制解析。 2.应用研究类 （1）围绕中医药健康产品（如保健品、药食同源产品）研发与功能评价。 （2）针对临床适应症的中医药干预方案优化及效果验证。 3.技术开发类 （1）强调中药材种植、炮制、质量控制等产业链关键技术提升。 （2）结合大数据、人工智能的中医药健康服务模式创新。 4.产业政策与管理研究类 （1）涉及中医药健康产业标准化制定与政策实施效果评估。 （二）立项研究方向分布 1.中药资源开发与利用 （1）重点方向：珍稀药材替代品开发、道地药材生态种植技术。 （2）共性技术：成分快速检测、资源可持续利用评价。 2.健康产品创新 （1）功能型产品：针对代谢性疾病、免疫调节等方向的复方制剂研发。 （2）技术融合：纳米制剂、微胶囊化等新型递送系统应用。 3.中医药数字化与智能装备 （1）核心技术：中医药诊疗数据挖掘、健康管理智能终端开发。 （2）应用场景：慢病管理、中医治未病智能辅助系统。 4.行业规范与产业升级 （1）产业瓶颈：质量标准体系优化、经典名方产业化路径研究。 （2）政策研究：中医药健康服务纳入公共卫生体系的可行性分析。 （三）高频关键词统计 1.学科交叉类 （1）分子机制、网络药理学、肠道微生物组。 （2）区块链溯源、穿戴设备、健康物联网。 2.产业核心领域 （1）药食同源、大健康产品、院内制剂转化。 （2）智能制造、产业链整合、品牌国际化。 3.社会需求导向 （1）老龄化、亚健康、治未病。 （2）乡村振兴、中医药文化传播、健康旅游。 （四）近年立项趋势特点 1.研究层级深化 （1）基础研究逐步向基因调控、代谢组学等微观机制延伸。 （2）应用型课题更强调循证医学证据与真实世界研究结合。 2.技术驱动显著 （1）新型检测技术（如光谱快速鉴定）立项占比提升。 （2）人工智能辅助诊断模型的开发成为连续资助重点。 3.产业融合加速 （1）健康服务业态创新（如“中医药+康养文旅”）课题数量增加。 （2）多单位联合申报项目占比超60%，侧重产学研协同攻关。 （注：以上分析基于中医药健康产业领域近三年公开立项数据归纳，具体方向与关键词分布可能存在年度动态调整。） 拟题思路分析 （一）自由探索课题拟题建议及案例分析 1.中医药健康理论创新 （1）拟题方向：结合现代生命科学阐释中医理论的科学内涵，如“基于网络药理学的中医‘气血理论’在代谢综合征中的调控机制研究”。 （2）案例：《基于“肝主疏泄”理论探讨逍遥散调控HPA轴肠菌群神经内分泌网络改善抑郁症的机制》 分析：该题目以经典理论为核心，整合神经内分泌学、微生物组学等现代技术，体现“理论机制应用”的逻辑链条，符合当前中西医交叉研究趋势。 2.AI+中医药健康模型构建 （1）拟题方向：聚焦AI在中医药数据挖掘与决策支持中的应用，如“基于多模态数据融合的中医体质辨识AI模型构建及验证”。 （2）案例：《融合舌诊图像与临床指标的糖尿病中医证型预测模型研究——基于深度学习与特征工程》 分析：题目明确数据源（舌诊图像、临床指标）、技术方法（深度学习）及应用场景（糖尿病证型预测），突出AI技术对中医诊断客观化的推动作用，具备较强的临床转化价值。 （二）创新联合课题拟题建议及案例分析 1.AI辅助中药设计 （1）拟题方向：利用AI加速中药活性成分发现与优化，如“基于逆向分子对接与虚拟筛选的中药抗阿尔茨海默病活性成分预测及实验验证”。 （2）案例：《深度学习驱动的中药复方“君臣佐使”配伍规律解析——以桂枝汤抗感冒病毒活性成分为例》 分析：题目将AI技术（深度学习）与中药复方理论（君臣佐使）结合，针对具体方剂（桂枝汤）和疾病（感冒病毒），体现“传统配伍经验+现代计算生物学”的创新思路。 2.基于合成生物学的中药有效成分生物制造 （1）拟题方向：以稀缺或高价值成分的生物合成路径为目标，如“基于CRISPRCas9技术的青蒿素合成关键酶基因编辑与酵母工程菌株构建”。 （2）案例：《合成生物学介导的丹参酮IIA异源合成途径优化及高产菌株构建研究》 分析：题目聚焦中药资源可持续利用，通过基因编辑技术解决丹参酮IIA的规模化生产问题，符合“绿色制造”和“资源替代”的产业需求。 （三）重点攻关课题拟题建议及案例分析 1.创新中药研制（复杂性疾病方向） （1）拟题方向：针对神经退行性疾病，如“基于‘肾脑同源’理论的中药复方改善阿尔茨海默病认知功能的多靶点机制研究”。 （2）案例：《益智仁远志药对通过调控Aβ清除tau磷酸化神经炎症通路改善阿尔茨海默病的候选新药发现研究》 分析：题目以临床问题（阿尔茨海默病）为导向，采用“药对通路药效”的研究框架，突出活性成分的协同作用，为创新中药开发提供理论依据。 2.功能性保健食品开发（慢性疲劳方向） （1）拟题方向：结合现代疲劳机制与药食同源资源，如“基于线粒体能量代谢调控的黄芪枸杞复方缓解慢性疲劳综合征的功效评价及机制”。 （2）案例：《基于AMPKmTOR通路探讨人参皂苷Rg3改善运动性疲劳的作用靶点及临床效果评价》 分析：题目明确作用靶点（AMPKmTOR通路）、活性成分（人参皂苷Rg3）及应用场景（运动性疲劳），通过“机制研究+临床评价”的设计，符合保健食品“功效明确、机制清晰”的研发要求。 3.中兽药开发（呼吸道综合征方向） （1）拟题方向：针对耐药性问题开发绿色兽药，如“基于连翘金银花复方的抗病毒抗炎双重活性成分筛选及鸡呼吸道综合征防治效果研究”。 （2）案例：《麻黄石膏药对提取物对猪流行性感冒病毒的抑制作用及TLR4/NFκB信号通路调控机制》 分析：题目选择畜禽养殖常见疾病（猪流感），以经典方剂为基础，从抗病毒与抗炎双角度设计研究内容，契合农业农村部“减抗替抗”政策导向。 （四）拟题共性特点总结 1.紧扣前沿：优先选择AI、合成生物学、多组学等交叉技术，体现“传统中医药+现代科技”的融合； 2.问题导向：聚焦重大疾病（如阿尔茨海默病、糖尿病）、产业痛点（资源短缺、耐药性）及理论瓶颈（中医理论现代化）； 3.逻辑清晰：题目结构多遵循“研究对象技术方法科学问题/应用目标”的三段式设计，确保研究内容明确、可行性强。 课题案例参考 ----这个是最初级的案例演示---- 课题案例：基于AI的糖尿病创新中药活性成分筛选与作用机制研究 （一）切入点 从自由探索课题中“AI+中医药健康模型构建”与重点攻关课题中“创新中药研制（糖尿病等代谢与心脑血管疾病）”的交叉领域切入，利用AI技术赋能糖尿病创新中药研发，聚焦活性成分筛选与作用机制研究这一关键科学问题。 （二）研究思路 本课题构建“数据整合→AI模型构建与活性成分筛选→分子对接与实验验证→作用机制解析”框架。先整合中药数据库与糖尿病相关生物信息数据奠定研究基础，再构建AI模型筛选潜在活性成分，接着通过分子对接和实验验证成分有效性，最后深入解析其作用机制，为糖尿病创新中药研发提供新策略。 （三）研究内容 1.糖尿病创新中药研发的AI技术理论基础与数据整合。梳理AI在中药研究、糖尿病病理机制等领域的相关文献，建立基于机器学习、网络药理学等理论的跨学科理论框架。整合中药化学成分数据库、靶点数据库、糖尿病相关基因蛋白数据库及临床数据，进行数据清洗与标准化处理，构建适用于AI模型的数据集，为后续研究奠定数据基础。 2.基于AI的糖尿病创新中药活性成分筛选模型构建与应用。运用深度学习、支持向量机等算法，结合整合的数据集，构建糖尿病创新中药活性成分筛选AI模型。通过模型训练与优化，对候选中药进行活性成分虚拟筛选，预测潜在的具有抗糖尿病活性的成分，并对筛选结果进行初步的可靠性评估。 3.筛选出的活性成分分子对接与实验验证。针对AI模型筛选出的潜在活性成分，利用分子对接技术，将其与糖尿病相关的关键靶点蛋白进行对接，分析两者的结合能与相互作用模式，初步验证成分的靶向结合能力。选取对接效果较好的成分进行体外细胞实验，检测其对糖尿病相关细胞模型的增殖、凋亡、炎症因子分泌等指标的影响，验证成分的生物活性。 4.糖尿病创新中药活性成分作用机制解析。基于实验验证有效的活性成分，采用网络药理学方法，构建“成分靶点通路”网络模型，分析活性成分可能参与的信号通路和生物学过程。结合转录组学、蛋白质组学等组学技术，深入探究活性成分对糖尿病模型动物或细胞中基因表达、蛋白水平的影响，揭示其发挥抗糖尿病作用的具体分子机制。 （四）研究价值 1.学术价值：（1）本课题将AI技术与传统中药研究深度融合，构建糖尿病创新中药活性成分筛选与作用机制研究的新方法体系，丰富中医药现代化研究的理论与技术手段，拓展AI在生物医药领域的应用范围。（2）通过深入解析活性成分的作用机制，可为阐明中药治疗糖尿病的科学内涵提供新的视角，推动中医药理论的现代化发展。 2.应用价值：（1）本课题筛选出的具有明确活性和作用机制的中药成分，可为糖尿病创新中药的研发提供高效的候选化合物，缩短研发周期，降低研发成本，为相关药企提供有价值的研发线索。（2）研究成果有助于开发出疗效确切、安全性高的新型抗糖尿病中药，为糖尿病的临床治疗提供新的选择，具有重要的社会意义和经济效益。 （五）研究对象 以糖尿病创新中药为研究对象，具体包括候选中药的化学成分、糖尿病相关的关键靶点蛋白（如胰岛素受体、PPARγ等）、糖尿病动物模型（如db/db小鼠、STZ诱导糖尿病大鼠等）以及体外培养的糖尿病相关细胞（如胰岛β细胞、脂肪细胞、肝细胞等）。 （六）重点难点 1.重点：（1）基于多源数据的AI活性成分筛选模型的构建与优化。确保模型具有较高的预测accuracy和特异性，能够准确筛选出潜在的抗糖尿病活性成分。（2）活性成分作用机制的深入解析。通过多组学技术和网络药理学等方法，清晰阐明活性成分发挥抗糖尿病作用的分子通路和关键靶点。 2.难点：（1）高质量、多维度数据集的构建与标准化。不同数据库的数据格式、质量参差不齐，数据整合过程中存在较大挑战，如何保证数据的准确性和完整性对模型性能至关重要。（2）AI筛选结果的实验验证与转化。部分AI预测的活性成分可能在实验中难以验证，或其体内药效与体外结果存在差异，如何提高筛选结果向实际应用的转化效率是本研究的难点之一。 （七）主要目标 1.构建适用于糖尿病创新中药活性成分筛选的AI模型。整合多源数据，优化模型参数，使模型对活性成分的预测准确率达到较高水平，能够从大量中药成分中高效筛选出潜在的抗糖尿病活性成分。 2.获得23个具有明确抗糖尿病活性的中药候选成分，并阐明其作用机制。通过分子对接、体外细胞实验和动物实验验证成分的活性，结合组学技术和网络药理学方法，揭示其调控的关键靶点和信号通路，为糖尿病创新中药的研发提供科学依据和候选化合物。 -----这个是最初级的案例---- -----加微信，定做课题，效果更好---- 长按扫码，添加老师微信 免费获取 研究框架图等资料 神笔马良核心团队源于15 位一线教师的 “课题互助联盟”—— 曾几何时，课题申报中屡屡碰壁：选题 “假大空”，研究方法不规范，不符合政策导向等等。深知课题申报的“痛点”后，我们跨学科（涵盖教育、社科）联手，将各自积累的成功经验整合，逐渐形成现在专注课题申报服务的团队。近期，团队迎来多位曾参与省市级乃至国家级课题评审工作的专家加入，熟悉不同级别课题的评审细则与打分逻辑，从评审视角为申报材料 “把脉”。

如果没有对研究结果进行彻底的分析和讨论，对未来病患的治疗也没有产生积极影响，那单纯的文献积累也没有任何意义。 ————Nikolaus L Renner《AO创伤骨科治疗关键点——从失败中学习》 📅 每周推送日程表 周一｜椎间盘 · 脊柱侧弯 · Piezo · Spp1 周二｜疼痛 · 电生理 · 脊髓电刺激 · 肠道菌群 周三｜脊髓损伤 · 脂代谢 周四｜骨坏死 · 骨质疏松 周五｜关节炎 · 软骨退变 周六｜生物医学工程（超声 · 3D打印） 周日｜Journal Club · 读刊笔记 本文由AI生成，请务必自主阅读信源进行理性判断。 字数 16355，阅读大约需 82 分钟Adolescent Idiopathic Scoliosis NOT treatmentPrevalence, diagnosis, and clinical significance of lumbosacral transitional vertebrae: A systematic review and narrative analysis. • 中文标题：腰骶移行椎的患病率、诊断和临床意义：系统评价和叙述分析 • 作者：Hanmo Fang, Jiayu Wang, …, Lin Xie • 期刊名称：Brain Spine • 影响因子：2.5 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本文是一篇关于腰骶移行椎（LSTV）的系统性综述，研究领域为脊柱解剖与临床医学。文章指出LSTV是一种常见的先天性畸形，平均患病率为15.3%（范围4.5%-35.6%），在腰痛、椎间盘突出和青少年特发性脊柱侧弯（AIS）患者中更为常见。LSTV主要通过X线、CT和MRI进行影像学诊断，而症状性LSTV和Far-Out综合征（FOS）还需结合临床评估和诊断性注射。研究发现LSTV与神经根压迫、椎间盘退变、脊柱骨盆参数改变以及手术并发症（如螺钉误置和血管损伤）风险增加相关。因此，在制定脊柱手术计划时必须充分识别LSTV并考虑其对疾病进展的影响。文章强调未来需要更大样本和长期随访的研究来优化治疗策略。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.bas.2025.105628Health Disparity Indices in the Assessment of Adolescent Idiopathic Scoliosis: Are All Indices Similar? • 中文标题：青少年特发性脊柱侧弯评估中的健康差异指数：所有指数都相似吗？ • 作者：William Woodhams • 期刊名称：J Pediatr Soc North Am • 影响因子：无 • 期刊分区：无 • 论文总结：本研究探讨了不同社会经济地位（SES）指数在评估青少年特发性脊柱侧弯（AIS）患者健康差异中的一致性和有效性。研究基于美国中部一家三级儿科医院的368名初次就诊的AIS患者，采用童年机会指数（COI）、极端集中指数（ICE）和区域剥夺指数（ADI）来衡量SES差异。结果显示，三种指数对SES差异的定义存在显著差异：ADI识别出36.4%的患者存在差异，COI为19.8%，而ICE仅为5.4%。尽管这些指数之间存在显著相关性，但ICE的估计更为保守，而COI更敏感，能更好地识别有失访风险的患者（P = 0.038）。研究还发现SES指标与初次就诊时的冠状面弯曲程度无明显关联。结论指出，不同SES指数在识别高风险患者方面表现不同，COI可能在临床管理中更具优势。未来研究应探索如何利用这些指数前瞻性地识别高风险个体，以优化资源分配。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.jposna.2025.100254Correction: What factors predict cervical sagittal alignment restoration after correction of thoracic adolescent idiopathic scoliosis with severe thoracic hypokyphosis? A multicenter retrospective study of 57 patients. • 中文标题：矫正：哪些因素可预测青少年特发性胸椎侧凸伴重度胸椎后凸矫正后颈椎矢状面曲度的恢复？一项57例患者的多中心回顾性研究 • 作者：Giovanni Viroli, Alberto Ruffilli, …, Cesare Faldini • 期刊名称：Eur Spine J • 影响因子：2.7 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究属于脊柱外科领域，重点探讨了在矫正伴有严重胸椎后凸减少（hypokyphosis）的青少年特发性胸椎侧凸（AIS）手术后，影响颈椎矢状面排列恢复的因素。通过对57例患者进行多中心回顾性分析，研究发现术后颈椎矢状位平衡的恢复与特定的术前影像学参数和矫正技术相关，提示术前评估这些因素有助于优化手术策略并改善整体脊柱矢状面平衡。 • DOI链接：https://doi.org/10.1007/s00586-025-09441-4Correction: Evaluation of screw density in Lenke type 1 adolescent idiopathic scoliosis: are low and high-density constructs truly comparable? • 中文标题：更正：Lenke 1 型青少年特发性脊柱侧弯的螺钉密度评估：低密度和高密度结构是否真正具有可比性？ • 作者：无 • 期刊名称：Eur J Orthop Surg Traumatol • 影响因子：1.5 • 期刊分区：2 区 • 论文总结：该文献属于骨科与创伤外科领域，主要针对Lenke 1型青少年特发性脊柱侧弯（AIS）手术治疗中使用的螺钉固定密度问题进行讨论。文章指出，在临床实践中比较低密度与高密度螺钉构造时可能存在偏差，强调需重新评估两者在矫正效果、安全性及生物力学性能方面的可比性。关键结论是当前证据不足以完全支持高密度螺钉构造的优越性，建议未来研究应更严谨地设计对照试验以提供高质量证据。 • DOI链接：https://doi.org/10.1007/s00590-025-04561-5Could Enlarged Sagittal Cervical Canal Diameter in Conventional Plain Lateral Radiographs Indicate the Presence of Syringomyelia? A Propensity Score Matched Study. • 中文标题：常规侧位X线平片中颈椎管矢状面直径增大是否提示脊髓空洞症？一项倾向评分匹配研究 • 作者：无 • 期刊名称：Clin Spine Surg • 影响因子：1.7 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究属于脊柱外科与神经影像学交叉领域，旨在探讨青少年特发性脊柱侧弯（AIS）患者中，常规全脊柱侧位X线片上颈椎管矢状径及其与椎体比值是否可作为脊髓空洞症的筛查指标。通过倾向评分匹配方法，对28对患者进行分析，发现脊髓空洞症组（Gp1）在C5-C7节段的颈椎管矢状径及颈管/椎体比值均显著大于对照组（Gp2）。ROC分析显示，C7节段的颈管/椎体比值具有良好的预测效能（AUC=0.794），截断值为1.22时敏感度达78.6%，特异度为71.4%；C7管径的AUC为0.663，截断值17.65 mm时敏感度60.7%，特异度71.4%。研究结论表明，X线测量的颈椎管参数可作为脊髓空洞症的有效筛查工具，建议在临床中对达到该阈值的患者进一步行MRI检查以排除脊髓空洞症。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1097/BSD.0000000000001941Simulating Federated Learning to Enable Multi-Hospital Collaboration for Lumbopelvic Alignment Estimation. • 中文标题：模拟联邦学习以实现多医院协作进行腰椎骨盆位位姿评估 • 作者：无 • 期刊名称：JOR Spine • 影响因子：3.9 • 期刊分区：无 • 论文总结：准确计算与脊柱排列相关的放射学参数对于诊断和治疗青少年特发性脊柱侧弯和成人脊柱畸形等疾病具有重要的临床意义。评估腰骶排列需要一些关键参数，包括骶骨倾斜角、骨盆倾斜角、骨盆入射角和腰椎前凸角。人工智能 (AI) 在自动化这些评估、减轻临床医生工作量和提高一致性方面展现出巨大潜力。然而，AI 模型需要大量、多样化、高质量的数据集才能在不同的临床环境中可靠地运行。隐私问题和数据所有权问题往往会阻碍数据共享，从而限制集中式数据集的创建。在本研究中，我们证明联邦学习 (FL) 能够在四家医院之间训练深度学习模型，而不会损害患者隐私。具体来说，我们将FL与集中式方法（将所有医院的数据汇集在一起并基于这些数据训练模型）和本地化方法（使用来自各个医院的数据单独训练模型，从而生成不同的医院专用模型）进行了比较。FL的性能与集中式训练相当（误差约为5°，数据是汇集的），并且在内部测试（约8°）和外部测试（约10°）中均始终优于使用来自各个医院的数据训练的模型。这项研究凸显了FL是脊柱成像领域协作AI开发的可行解决方案，它促进了多样化、多机构数据的使用，同时规避了隐私障碍和复杂的数据共享协议。此外，FL还为小型医院带来了特殊优势，使它们能够有效利用拥有更大数据集的医院的数据，从而实现卓越的模型性能。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1002/jsp2.70120Piezo1 OR Piezo2 OR Piezo OR mechanosensingRole of BK channels and Kv4.2 channels in the electrophysiological properties of Merkel cells in rat whisker hair follicles. • 中文标题：BK通道和Kv4.2通道在大鼠胡须毛囊Merkel细胞电生理特性中的作用 • 作者：Akihiro Yamada • 期刊名称：J Neurophysiol • 影响因子：2.1 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究聚焦于默克尔细胞的电生理特性，这类细胞在皮肤和毛囊中负责感知触觉刺激。尽管Piezo2通道已被确认为机械转导的关键分子，但其他参与电活动调控的离子通道仍不清楚。通过膜片钳技术，研究人员发现BK通道和Kv4.2通道在大鼠胡须毛囊默克尔细胞中发挥重要作用。BK通道介导外向钾电流，并参与动作电位的复极化过程；而Kv4.2通道则负责快速失活的瞬时外向电流（IA），并影响静息膜电位。阻断这些通道会显著改变细胞的电活动特性，表明它们对默克尔细胞正常的触觉信号传导至关重要。 • DOI链接：https://doi.org/10.1152/jn.00470.2025Sleep Fragmentation in TcMAC21 Mouse Model of Down Syndrome • 中文标题：TcMAC21唐氏综合征小鼠模型的睡眠碎片化 • 作者：Jacob Tusk • 期刊名称：Nat Sci Sleep • 影响因子：3.4 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本文研究了TcMAC21小鼠模型（一种与人类唐氏综合征遗传相似性最高的转染色体小鼠模型）的睡眠-觉醒结构，旨在探索唐氏综合征中睡眠障碍的潜在机制。研究发现，在黑暗期（小鼠主要活动期），与整倍体对照组相比，TcMAC21小鼠的睡眠发作持续时间显著减少29.0%（p=0.02），总睡眠百分比下降24.2%（p=0.04），表明其存在显著的睡眠碎片化。这一现象主要发生在黑暗期前8小时，而在光照期未观察到显著差异。该结果提示TcMAC21小鼠可能再现了人类唐氏综合征的部分睡眠紊乱特征。由于该模型具有高度基因复制和非镶嵌性优势，有望为理解唐氏综合征相关的神经与解剖学睡眠功能障碍机制提供独特视角。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.2147/NSS.S545188Mechanical signal-chromatin interactions: molecular networks from nuclear membrane force transmission to epigenetic regulation. • 中文标题：机械信号-染色质相互作用：从核膜力传递到表观遗传调控的分子网络 • 作者：Shili Yang • 期刊名称：Front Med (Lausanne) • 影响因子：3.1 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该综述系统阐述了细胞如何通过整合素、机械门控离子通道和细胞骨架网络将胞外机械信号传递至细胞核，并重点解析了LINC复合物与核纤层蛋白在跨核膜机械传导中的关键作用。文章揭示了机械力通过细胞骨架-LINC复合物调控染色质三维结构重塑和表观遗传修饰的分子机制，构建了“机械刺激-结构重塑-表观遗传调控”的级联网络，为理解机械信号与表观遗传耦合在组织发育和疾病中的作用提供了理论框架。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.3389/fmed.2025.1631645Endothelial PIEZO1 activation impairs osteogenesis via GREM1-mediated inhibition of BMP signaling. • 中文标题：内皮细胞PIEZO1激活通过GREM1介导的BMP信号抑制损害成骨作用 • 作者：Haoran Zhang • 期刊名称：Cell Calcium • 影响因子：4.3 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究探讨了系统性激活机械敏感离子通道PIEZO1对骨血管系统和成骨过程的影响及其机制。研究发现，全身性给予PIEZO1激动剂Yoda1可减少骨组织中具有成骨促进功能的CD31hiEMCNhi H型血管数量，并破坏骨小梁结构。体外实验显示，Yoda1不仅直接抑制骨祖细胞（MC3T3-E1）的成骨基因表达和碱性磷酸酶活性，还促使人骨髓微血管内皮细胞（hBMECs）向非成骨支持性的I型表型转变，并显著上调BMP拮抗因子GREM1的表达。功能实验证明，内皮细胞分泌的GREM1通过旁分泌方式抑制BMP4诱导的成骨分化。因此，PIEZO1的激活通过PIEZO1-GREM1-BMP4轴双重抑制血管-成骨耦联和成骨细胞分化，提示在将PIEZO1作为骨再生治疗靶点时需谨慎考虑剂量与作用时间。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.ceca.2025.103084Mechanosensitive potassium channels in neurons projecting cardiac axons of the nodose ganglion in rats. • 中文标题：大鼠结状神经节心脏轴突投射神经元中的机械敏感性钾通道 • 作者：Peter Linz • 期刊名称：Front Physiol • 影响因子：3.4 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究聚焦于位于结状神经节的心脏迷走神经传入神经元，这类神经元在心肺反射和循环稳态调节中起关键作用。研究通过离体膜片钳技术，在施加逐步抽吸力的条件下，首次直接证实了这些神经元中存在功能性的机械敏感性（MS）钾通道。研究鉴定出两种类型的MS钾通道：一种对钆（Gd³⁺）敏感且具有较高电导，另一种对钆不敏感且电导较低。这两种通道均主要选择性通透K⁺，但也允许Na⁺通过（K⁺:Na⁺通透比约为3.3–3.4），这种混合通透性足以引发去极化并激活电压门控钠通道，从而启动动作电位。研究结果揭示了MS钾通道在心脏传入神经元中的机电耦合机制中的重要作用，提示其可能参与调控心血管反射功能。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.3389/fphys.2025.1644488Sodium glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin prevents endothelial dysfunction induced by oscillatory shear stress. • 中文标题：钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂恩格列净可预防振荡剪切应力引起的内皮功能障碍 • 作者：Xiaoling Li • 期刊名称：Biomed Pharmacother • 影响因子：7.5 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究探讨了钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂恩格列净（EMPA）在振荡剪切应力（OSS）条件下对人冠状动脉内皮细胞（HCAECs）的保护作用。研究表明，OSS通过增加活性氧（ROS）、细胞内Ca2+、VE-钙粘蛋白磷酸化和炎症反应诱导内皮功能障碍。EMPA可通过抑制NHE1/NCX/Ca2+信号轴减少ROS生成，从而改善内皮屏障功能，但对炎症反应影响有限。体外实验和小鼠主动脉组织验证显示，EMPA可上调SOD1表达，增强抗氧化能力，表明其在心血管疾病防治中具有潜在转化价值。 • DOI链接：https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118670Quantum critical electro-optic and piezo-electric nonlinearities. • 中文标题：量子临界电光和压电非线性 • 作者：Christopher Anderson • 期刊名称：Science • 影响因子：45.8 • 期刊分区：1区 • 论文总结：该研究聚焦于量子顺电钙钛矿材料SrTiO3在低温环境下的电光（EO）和压电非线性特性。由于传统电光调制在低温下效率低下，本文利用相变与非线性之间的关联，发现SrTiO3在5 K时表现出强电光效应（>500 pm/V）和压电性能（>90 pC/N），且频率响应可达1 MHz以上。通过将材料调节至量子临界点，其电光和压电效应提升超过一倍，实现了超过1000 pm/V的线性普克尔斯系数。这一成果揭示了量子相变、介电响应与非线性效应之间的深层联系，为低温光学与机械系统提供了高性能材料方案，并建立了探索新型非线性功能材料的新范式。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1126/science.adx8657Real-Time Wearable Cervical Posture Monitoring in Dentistry: A Prospective Usability Trial with Dental Students. • 中文标题：牙科中的实时可穿戴颈椎姿势监测：一项针对牙科学生的前瞻性可用性试验 • 作者：无 • 期刊名称：Eur J Dent • 影响因子：2.1 • 期刊分区：2 区 • 论文总结：该研究属于生物医学工程与牙科职业健康领域，开发了一种基于Arduino的可穿戴倾斜传感器设备，用于实时检测牙科学生在模拟操作中的前倾头部姿势（>30度屈曲触发警报）。研究对24名学生进行了测试，结果显示平均头部屈曲为42.7度，设备平均每场发出7.9次警报，且高年级与低年级学生无显著差异。用户反馈显示设备舒适、干扰小、能提升姿势意识，79%的学生愿意使用。结合S-N疲劳模型预测，长期不良姿势可能导致颈椎间盘疲劳在16-20.6年内发生，而使用该设备将不良姿势控制在每天1分钟内可将疲劳寿命延长至900年以上。该设备具有良好的可用性和应用前景，为预防牙医职业性脊柱损伤提供了有效的干预工具和量化评估框架。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1055/s-0045-1812110Ligand and integrin-independent mechano-sensitive EGFR activation in lung cancer cells. • 中文标题：肺癌细胞中不依赖配体和整合素的机械敏感EGFR激活 • 作者：无 • 期刊名称：J Cell Sci • 影响因子：3.6 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究揭示了表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌细胞中的一种非经典机械感应机制。研究发现，在生理相关硬度（28 kPa vs. 1.5 kPa）的细胞外基质（ECM）上早期黏附时，EGFR可在不依赖其经典配体和整合素的情况下被激活。这种机械诱导的EGFR激活依赖于Src激酶活性和F-actin，并与EGFR在无序脂质微域中的质膜滞留有关。此外，早期刚度依赖性EGFR激活对癌细胞迁移能力增强至关重要。这一发现拓展了EGFR在肿瘤进展中作用的理解，提示其作为机械信号传感器的潜在治疗意义。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1242/jcs.264107Cluster nanoarchitecture and structural diversity of PIEZO1 at rest and during activation in intact cells. • 中文标题：完整细胞中静息和激活状态下PIEZO1簇纳米结构和结构多样性 • 作者：无 • 期刊名称：Sci Adv • 影响因子：12.5 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究聚焦于力门控离子通道PIEZO1在完整细胞中的亚细胞分布及其构象变化。通过MINFLUX纳米显微技术，研究人员发现PIEZO1通道聚集在一种独特的凹陷状膜结构中，不同于经典的网格蛋白包被小窝或细胞膜穴样凹陷，这可能形成机械信号转导的热点区域。此外，研究通过纳米级精度测量单个PIEZO1通道的分子内距离，揭示了不同亚细胞区域中PIEZO1在静息与激活状态下的构象差异，这些差异与其功能相关，并可能由细胞骨架结构的不同所驱动。研究结果揭示了PIEZO1、细胞膜和细胞骨架之间复杂的力学相互作用机制，为理解机械敏感性离子通道的功能调控提供了新的视角。 • DOI链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.ady8052Piezo1 exacerbates psoriasis by promoting macrophage M1 polarization and inhibits autophagy via activating PI3K/AKT signaling pathway. • 中文标题：Piezo1通过促进巨噬细胞M1极化加剧银屑病，并通过激活PI3K/AKT信号通路抑制自噬 • 作者：无 • 期刊名称：Inflamm Res • 影响因子：5.4 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究探讨了Piezo1在银屑病中调控巨噬细胞极化和自噬的作用机制。研究发现，Piezo1在银屑病皮损中表达显著升高。Piezo1基因敲除可显著减轻疾病严重程度，表现为LC3-II/I比值增加、p62积累减少、炎症因子水平下降，巨噬细胞由促炎的M1型向抗炎的M2型转变，并抑制角质形成细胞增殖。RNA测序表明PI3K/AKT通路是关键中介。因此，Piezo1通过激活PI3K/AKT信号通路抑制自噬并促进M1极化，从而加剧皮肤炎症，提示其可能成为治疗银屑病的潜在靶点。 • DOI链接：https://doi.org/10.1007/s00011-025-02111-7Whispering Through the Leaves: Elucidating the Mechanical Perception and Downstream Defence Response Against Herbivory. • 中文标题：树叶间的低语：阐明针对食草动物的机械感知和下游防御反应 • 作者：无 • 期刊名称：Plant Cell Environ • 影响因子：6.3 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本文综述了植物在昆虫取食过程中对机械刺激的感知及其下游防御反应的机制。文章重点探讨了植物如何识别机械信号，并将其与化学信号整合到整体防御信号网络中。作者概述了取食产生的刺激类型、参与机械感知的形态和分子传感器，以及通过维管系统（尤其是韧皮部和木质部）进行长距离电信号传导的过程。此外，文章还讨论了机械刺激与激素通路及基因转录调控的交互作用，最终导致防御基因的激活。该框架还延伸至非维管植物如苔藓，揭示了早期陆生植物中机械感应与防御机制的演化起源。本研究为理解植物防御反应提供了系统性视角，并为提升作物抗逆性指明了未来研究方向。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1111/pce.70247BK channels are indispensable for endothelial function in small pulmonary arteries. • 中文标题：BK通道对于小肺动脉内皮功能至关重要 • 作者：无 • 期刊名称：Cell Commun Signal • 影响因子：8.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究属于心血管和肺血管生物学领域，重点探讨了大电导钙激活钾通道（BK通道）在小肺动脉内皮细胞功能中的关键作用。研究发现，BK通道对维持内皮依赖性血管舒张功能不可或缺，其缺失或功能障碍会导致小肺动脉的内皮功能受损，可能参与肺动脉高压等疾病的病理过程。这一发现揭示了BK通道作为肺血管内皮功能调节器的新角色，为相关疾病的治疗提供了潜在靶点。 • DOI链接：https://doi.org/10.1186/s12964-025-02436-0JAK2 Unmutated Erythrocytosis: 2026 Update on Diagnosis and Management • 中文标题：JAK2未突变红细胞增多症：2026年诊断和治疗更新 • 作者：无 • 期刊名称：Am J Hematol • 影响因子：9.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本文综述了JAK2未突变型红细胞增多症的最新诊断与管理进展。该病包括遗传性和获得性多种病因，需通过JAK2突变筛查排除真性红细胞增多症，并结合血红蛋白、血细胞比容历史数据及促红细胞生成素（Epo）水平进行鉴别。遗传性原因包括EPOR、HIF2A-PHD2-VHL通路突变等；获得性原因则涉及心肺疾病、肾动脉狭窄、Epo生成肿瘤及药物如SGLT2抑制剂等。特发性红细胞增多症仍定义不清，分子血液学进展有望改善其分类。治疗上不推荐细胞减灭疗法，可考虑放血疗法控制症状，建议使用低剂量阿司匹林并优化心血管风险，HIF2A抑制剂的作用尚待研究。 • DOI链接：https://doi.org/10.1002/ajh.70118spp1 OR OPN OR osteopontinAntitumor and Immunoregulatory Effects of Curcumin Analog, (Z)-3-Hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-3-phenyl prop-2-ene-1-one (DK1), on CT26-Tumor-Bearing BALB/c Mi. • 中文标题：姜黄素类似物(Z)-3-羟基-1-(2-羟基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(DK1)对CT26荷瘤BALB/c小鼠的抗肿瘤和免疫调节作用 • 作者：Yazmin Hussin, Nurul Che Rahim, …, Noorjahan Alitheen • 期刊名称：Curr Med Chem • 影响因子：3.5 • 期刊分区：无 • 论文总结：该研究探讨了姜黄素类似物DK1在结肠癌中的抗肿瘤和免疫调节作用，使用CT26荷瘤BALB/c小鼠模型。结果显示，DK1可显著缩小肿瘤体积，增加肿瘤细胞凋亡，并提升辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的比例。同时，DK1显著降低炎症和氧化应激标志物（如NO和MDA），并通过VEGF通路下调促炎基因（TNF-α、IL-1β）和促血管生成蛋白（PTX3、OPN、serpin-E1）。研究表明DK1具有作为结肠癌治疗中免疫调节剂和抗癌剂的潜力。 • DOI链接：https://doi.org/10.2174/0109298673396217251003070048Serum osteopontin levels predict short-term outcomes in patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure. • 中文标题：血清骨桥蛋白水平可预测乙肝相关急性慢加肝衰竭患者的短期预后 • 作者：Yu Liu • 期刊名称：J Virus Erad • 影响因子：3.5 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究属于肝病学领域，重点探讨了血清骨桥蛋白（OPN）作为生物标志物在预测乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者短期预后中的价值。研究纳入205例HBV-ACLF患者，发现其血清OPN水平显著高于慢性乙型肝炎（CHB）、乙肝肝硬化（HBV-LC）患者及健康人群。通过Kaplan-Meier分析显示，OPN水平较高（≥36.8 ng/ml）的患者90天生存率明显更低。多变量Cox回归分析表明，OPN水平是90天不良结局的独立危险因素（经充分校正后）。因此，血清OPN水平具有重要的临床预测意义，可作为HBV-ACLF患者短期预后的有效生物标志物。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.jve.2025.100606Early Microbiological and Immunological Parameters in Sandblasted, Large-Grit Acid-Etched Implant Surfaces: A Split Mouth Randomized Clinical Trial. • 中文标题：喷砂、大粒度酸蚀种植体表面的早期微生物学和免疫学参数：一项分口随机临床试验 • 作者：Blanca Vílchez • 期刊名称：Clin Oral Implants Res • 影响因子：5.3 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究属于口腔种植学领域，通过一项双中心、分口设计的随机临床试验，比较了改良亲水表面与传统喷砂大粒度酸蚀（SLA）种植体表面在植入后前8周愈合过程中的微生物学和免疫学反应。研究采集了多个时间点的种植体周围龈沟液样本，检测炎症（IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-2）、抗炎（IL-4, IL-10）及骨代谢相关生物标志物（骨钙素、OPN、VEGF-α），并利用qPCR和16S rRNA测序分析黏膜下微生物群。结果显示，尽管常规表面在术后1周时VEGF-α水平较高，但两组在大多数免疫指标、细菌负荷及微生物多样性方面均无显著差异。关键结论是，在早期愈合阶段，改良亲水表面并未显著改善种植体周围的免疫或微生物反应。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1111/clr.70058Therapeutic targeting of STING-IL6/STAT3 axis to inhibit osteoclastic niche formation and breast cancer bone metastasis. • 中文标题：靶向STING-IL6/STAT3轴的治疗以抑制破骨细胞微环境形成和乳腺癌骨转移 • 作者：Chen Zhao • 期刊名称：Cell Death Discov • 影响因子：6.1 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究聚焦于乳腺癌骨转移过程中破骨细胞前转移微环境（OPN）的形成机制。通过体外和体内实验，作者发现OPN的形成促进了骨转移，并揭示了破骨细胞分化与乳腺肿瘤细胞增殖之间的恶性循环。研究进一步表明，干扰素基因刺激因子（STING）的调控可打破这一循环，但其作用依赖于IL6/STAT3信号通路，在IL-6激活的情况下效果显著减弱。因此，STING-IL6/STAT3轴被确认为一个关键的干预靶点，为抑制乳腺癌骨转移提供了新的治疗策略。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41420-025-02776-3Single-cell and spatial analysis reveals macrophage-T cell crosstalk in non-small cell lung cancer immunosuppression. • 中文标题：单细胞和空间分析揭示非小细胞肺癌免疫抑制中的巨噬细胞-T细胞串扰 • 作者：Pengyuan Zhu • 期刊名称：Transl Lung Cancer Res • 影响因子：3.5 • 期刊分区：2 区 • 论文总结：本研究结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组技术，系统解析了非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤微环境的细胞组成与分子互作机制。研究发现，肿瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和成纤维细胞显著增加，而细胞毒性T细胞和NK细胞减少。空间分析显示TAMs主要定位于肿瘤核心，并通过SPP1-CD44、NECTIN2-TIGIT等配体-受体轴与T细胞相互作用，促进免疫抑制。此外，HLA-E-CD8B通路的上调提示其在抗原呈递调控中的潜在作用。功能实验验证SPP1过表达可增强PDCD1和CD160表达，强化免疫逃逸。该研究构建了NSCLC高分辨率免疫图谱，揭示了巨噬细胞与T细胞之间的新型互作机制，为靶向这些通路的联合免疫治疗提供了理论依据和新靶点。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.21037/tlcr-2025-912Integrating bioinformatics and machine learning analyses to identify immune-related secretory proteins and therapeutic small-molecule drugs in calcific aortic valve disease with type 2 diabetes. • 中文标题：整合生物信息学和机器学习分析，以识别2型糖尿病钙化性主动脉瓣疾病中的免疫相关分泌蛋白和治疗性小分子药物 • 作者：Xiang Zhang • 期刊名称：Front Immunol • 影响因子：5.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究聚焦于2型糖尿病（T2DM）与钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）之间的分子关联。通过整合GEO数据库中的多个基因表达数据集，结合差异表达分析、WGCNA、PPI网络和机器学习算法，研究鉴定出13个与T2DM-CAVD共有的潜在分泌性生物标志物。其中，CDH19、COL1A2、PRG4和SPP1构建的诊断模型表现出优异的预测性能（平均AUC = 0.95）。免疫浸润分析显示CAVD患者中巨噬细胞和T细胞亚群显著改变，提示免疫微环境在疾病进展中的关键作用。实验验证表明这些基因在临床组织中表达显著变化，且候选药物PMA可能逆转病理基因表达。该研究为T2DM相关CAVD的早期诊断和个性化治疗提供了新靶点和理论依据。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2025.1634655VCAM-1 and Osteopontin Link Hemodynamic Alteration to Fibrosis in Portal Hypertension • 中文标题：VCAM-1 和骨桥蛋白将血流动力学改变与门脉高压症纤维化联系起来 • 作者：Akitoshi Sano • 期刊名称：Cell Mol Gastroenterol Hepatol • 影响因子：7.4 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究探讨了在门脉高压症中，血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和骨桥蛋白（Osteopontin）如何将血流动力学改变与肝脏纤维化过程联系起来。研究表明，这两种分子在肝窦内皮细胞和活化的肝星状细胞中表达上调，参与介导炎症反应和纤维化进程。通过动物模型和临床样本分析，作者发现抑制VCAM-1或骨桥蛋白可显著减轻纤维化程度，提示它们可能是治疗门脉高压相关纤维化的潜在靶点。这项工作为理解门脉高压的病理机制提供了新的视角，并支持靶向黏附分子作为抗纤维化策略的可能性。 • DOI链接：https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2025.101663Linoelaidic acid alleviates COM-induced kidney injury and crystal deposition via the PPARγ/MAPK signaling pathway. • 中文标题：亚油酸通过PPARγ/MAPK信号通路减轻COM诱导的肾损伤和晶体沉积 • 作者：无 • 期刊名称：Urolithiasis • 影响因子：2.2 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究聚焦于肾结石形成中的核心病理过程——肾损伤和草酸钙（COM）晶体沉积。通过微生物组和代谢组分析，研究人员发现肾结石患者体内亚油酸（linoelaidic acid）水平显著降低。体外实验显示，补充亚油酸可减少COM晶体诱导的细胞凋亡、氧化应激（ROS和MDA水平下降）、细胞-晶体黏附，并提高TCMK-1细胞活力。在乙醛酸诱导的肾结石小鼠模型中，亚油酸能减轻肾小管损伤、抑制晶体沉积并改善肾功能。机制研究表明，亚油酸通过上调PPARγ表达，抑制MAPK信号通路的激活，从而发挥保护作用。该研究揭示了肠道微生物代谢物在肾结石中的潜在治疗价值，提出靶向PPARγ/MAPK通路的代谢干预可能成为肾结石的新策略。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1007/s00240-025-01848-4Single-nucleus profiling of Ossabaw pig atherosclerosis model. • 中文标题：奥萨巴猪动脉粥样硬化模型的单核分析 • 作者：无 • 期刊名称：iScience • 影响因子：4.1 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究利用单核RNA测序技术对超过36,000个来自奥萨巴猪主动脉的细胞核进行了分析，揭示了在动脉粥样硬化过程中多种关键信号通路（如BDNF、TGF-β、SPP1和IL-2）的激活。研究还观察到平滑肌细胞向合成型和促成骨型转化、内皮-间质转化以及TREM2+免疫细胞表型的出现。这些分子变化与晚期纤维化、免疫细胞浸润及钙化斑块共同构成了与人类动脉粥样硬化高度相似的病理特征。本研究证实奥萨巴猪是极具价值的临床前心血管疾病转化模型，并提供了高分辨率的分子图谱支持其在药物研发中的应用。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.isci.2025.113464Differential gene expression in peripheral vascular smooth muscle cells of patients with peripheral artery disease. • 中文标题：外周动脉疾病患者外周血管平滑肌细胞的差异基因表达 • 作者：无 • 期刊名称：Clin Exp Nephrol • 影响因子：1.7 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究聚焦于外周血管平滑肌细胞（VSMCs）在严重肢体缺血（CLI）和慢性肾脏病（CKD）背景下的差异基因表达，特别是在血管钙化中的作用。研究人员从6名CKD合并CLI患者的胫后动脉中分离出外周VSMCs，并以正常人主动脉VSMCs为对照，在正常和高磷酸盐条件下培养10天后进行mRNA测序分析。结果显示，与收缩表型相关的基因（ACTA2、CALD1、CNN1、TAGLN）仅在对照组中上调，而与合成表型相关的基因（ICAM1、SPP1、MMP3、TIMP1）在所有样本中无显著变化或下调。多个基因在钙化条件下表现出显著变化，其中UNC5B在外周病理性VSMCs中过表达，而在正常主动脉VSMCs中下调，呈现相反表达模式，提示其可能在外周血管钙化中发挥特异性作用。该发现表明UNC5B可能是外周VSMC功能调控的关键分子，值得进一步研究。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1007/s10157-025-02774-wSafety and efficacy of super-high pressure OPN balloon in patients with in-stent restenosis - an intra-coronary imaging-based observational study. • 中文标题：超高压OPN球囊治疗支架内再狭窄患者的安全性和有效性——一项基于冠状动脉内成像的观察性研究 • 作者：无 • 期刊名称：Sci Rep • 影响因子：3.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究属于心血管介入治疗领域，重点评估了超高压OPN球囊在支架内再狭窄（ISR）患者中的安全性和有效性。研究为一项在印度SRIHER医院开展的单中心、研究者发起的观察性研究，共纳入30名患者（49处病变），中位年龄66.5岁，多数伴有糖尿病（83%）和高血压（60%）。主要终点为基于血管内超声（IVUS）定义的手术成功率，结果显示除1例患者外均实现 procedural success（n=47病变），且仅1例发生冠状动脉穿孔并被覆膜支架成功处理。最终治疗方式包括药物洗脱支架（DES）、药物涂层球囊（DCB）等。中位随访31个月后，4例患者死亡（13.3%），其中1例可能与支架内血栓相关，无心肌梗死或再次血运重建事件。研究表明，在影像引导下使用OPN球囊可安全有效地改善ISR病变的急性管腔获得。 • DOI链接：https://doi.org/10.1038/s41598-025-20488-7SPP1high macrophage-induced T-cell stress promotes colon cancer liver metastasis through SPP1/CD44/PI3K/AKT signaling. • 中文标题：SPP1high巨噬细胞诱导的T细胞应激通过SPP1/CD44/PI3K/AKT信号通路促进结肠癌肝转移 • 作者：无 • 期刊名称：J Immunother Cancer • 影响因子：10.6 • 期刊分区：1区 • 论文总结：本研究通过单细胞转录组分析揭示了结肠癌肝转移（CCLM）中免疫微环境的特征，发现SPP1high髓系巨噬细胞通过SPP1/CD44/PI3K/AKT信号通路诱导CD4+和CD8+ T细胞产生应激反应，抑制T细胞功能并促进肿瘤进展。研究鉴定出一种新的T细胞状态——TSTR（HSPA1A/B高表达），其为效应T细胞向耗竭T细胞转变的中间状态。SPP1high巨噬细胞与不良预后相关，而抗SPP1联合抗PD-1治疗可显著抑制肝转移，增强免疫应答。该结果提示靶向SPP1可能增强免疫检查点疗法在CCLM患者中的疗效。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2025-012330Potential causal association and mechanistic insights of chronic HBV infection in extrahepatic cancer progression. • 中文标题：慢性乙型肝炎病毒感染与肝外癌症进展的潜在因果关系及机制见解 • 作者：无 • 期刊名称：Discov Oncol • 影响因子：2.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究利用孟德尔随机化（MR）分析和全基因组关联研究（GWAS）数据，探讨了慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染与肝外癌症之间的潜在因果关系。研究发现，慢性HBV感染与乳腺癌和肺癌的风险增加存在显著的因果关联。通过分析TCGA和GEO的转录组数据，鉴定出SPP1和PDK4等关键差异表达基因，揭示了参与肿瘤进展的分子通路。结果表明，慢性HBV感染可能轻微但显著地增加肝外癌症风险，提示在精准肿瘤学中需对HBV感染者实施个性化监测和治疗策略。 • DOI链接：https://doi.org/10.1007/s12672-025-03724-4Structure characterization and anti-infection activity of a homogeneous heteropolysaccharide COP-60a from Cornus officinalis leaf. • 中文标题：山茱萸叶中均质杂多糖COP-60a的结构表征及抗感染活性 • 作者：无 • 期刊名称：Carbohydr Polym • 影响因子：12.5 • 期刊分区：1区 • 论文总结：本研究从传统药用植物山茱萸叶中提取并表征了一种均质杂多糖COP-60a（分子量13,774 Da），其由阿拉伯糖、半乳糖、木糖和葡萄糖组成，主链结构为α-Araf-(1→, →4,6)-β-Galp-(1→, →5)-β-Araf-(1→, →3,6)-α-Galp-(1→, →6)-β-Glcp-(1→)，并在特定C4/C3位点具有支链。研究表明，COP-60a在微重力环境下具有显著的抗感染活性，可通过激活p38 MAPK通路（nsy-1, sek-1, pmk-1）和线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），上调免疫相关基因（irg-1, hsf-1, lys-1, spp-1, abf-1），修复线粒体功能障碍，从而增强秀丽隐杆线虫的抗感染能力。此外，在小鼠模型中，COP-60a可逆转微重力引起的肺部免疫力下降和肺微生物群失衡。该研究揭示了COP-60a的结构与功能关系，表明其在应对微重力环境下的感染风险方面具有潜在应用价值。 • DOI链接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2025.124330Cholangiocarcinoma-derived SPP1 drives tumor progression by inducing macrophage chemotaxis and M2 polarization. • 中文标题：胆管癌衍生的 SPP1 通过诱导巨噬细胞趋化性和 M2 极化来驱动肿瘤进展 • 作者：无 • 期刊名称：Int Immunopharmacol • 影响因子：4.7 • 期刊分区：无 • 论文总结：胆管癌是一种肝胆系统恶性肿瘤，预后差且对治疗具有抵抗性。本研究整合空间转录组和条件敲低模型来探索肿瘤微环境（TME）的调控机制。我们发现巨噬细胞位于胆管癌和正常组织的边界。胆管癌分泌的SPP1诱导血液单核细胞向肿瘤组织迁移，并通过CD44-PI3K-AKT通路极化为M2巨噬细胞。体外和体内实验证实了这一过程。被SPP1极化的巨噬细胞通过TGF-β/P-SMAD2/P-SMAD3通路促进肿瘤增殖。靶向SPP1或TGF-β可抑制肿瘤进展。本研究揭示了胆管癌中SPP1-TGF-β轴的双向调控机制，为开发针对肿瘤-免疫相互作用网络的联合治疗提供了新的视角。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115650SPP1+macrophages promote fibroblast-to-myofibroblast transformation during hypoxia in deep fascia of acute compartment syndrome. • 中文标题：SPP1+巨噬细胞促进急性筋膜室综合征深筋膜缺氧期间成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化 • 作者：无 • 期刊名称：Front Immunol • 影响因子：5.9 • 期刊分区：无 • 论文总结：急性筋膜室综合征 (ACS) 是一种危及生命的疾病，其特征是筋膜室内压力升高，导致缺血、缺氧和组织坏死。我们观察到 ACS 患者深筋膜中 SPP1+ 巨噬细胞和成纤维细胞活化增加。然而，巨噬细胞活化和成纤维细胞反应等病理变化的潜在机制尚不清楚。本研究旨在探究缺氧是否会诱导 ACS 深筋膜中 SPP1+ 巨噬细胞的产生，并阐明这些巨噬细胞如何促进成纤维细胞活化和肌成纤维细胞转化。在常氧和缺氧条件下培养巨噬细胞，并分别转染或不转染 SPP1 siRNA。采用 ELISA 法测定巨噬细胞条件培养基中 SPP1 的浓度。将每种条件下的培养上清液应用于成纤维细胞，随后分别通过qRT-PCR和WB分析成纤维细胞活化标志物的mRNA和蛋白表达。缺氧显著上调巨噬细胞以及巨噬细胞条件培养基中SPP1的表达。此外，缺氧刺激的巨噬细胞在mRNA和蛋白水平上促进成纤维细胞ACTA2、CTGF、I型胶原、III型胶原和FN1的表达。SPP1 siRNA转染可逆转这种效应。缺氧诱导SPP1阳性巨噬细胞，进而激活成纤维细胞，促进ACS中的肌成纤维细胞转化。靶向该通路可能为减轻ACS的纤维化和改善预后提供一种潜在的治疗策略。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2025.1588926[Preventive Regulation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Differentiation by α-Zearalenol Ameliorates Bone Loss in Osteoporotic Rats]. • 中文标题：α-玉米赤霉烯醇对骨髓间充质干细胞分化的预防性调控可改善骨质疏松大鼠的骨质流失 • 作者：无 • 期刊名称：Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban • 影响因子：无 • 期刊分区：无 • 论文总结：本研究旨在探讨预防性给予α-玉米赤霉醇（α-ZAL）对去势骨质疏松大鼠骨微结构及骨吸收活性的抑制作用，并探讨其对骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨及成脂分化的调控作用。研究发现α-ZAL可通过调节BMSCs成骨/成脂分化平衡，有效保护骨量，改善骨微结构，减轻雌激素相关的子宫不良反应，为防治绝经后骨质疏松症提供一种潜在的新治疗策略。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.12182/20250760501intervertebral disc OR nucleus pulposusThe "Horizon gray band" represents normal nucleus pulposus cells condense rather than intervertebral disc degeneration signal - correspondence. • 中文标题：“地平线灰带”代表正常髓核细胞凝聚，而不是椎间盘退变信号 - 对应 • 作者：Qiaoning Yue • 期刊名称：Int J Surg • 影响因子：10.1 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该文献探讨了磁共振成像中所谓的“地平线灰带”现象，指出这一影像特征实际上反映了正常髓核细胞的凝聚状态，而非传统认为的椎间盘退变信号。研究通过细胞学和影像学证据支持这一观点，强调在临床评估椎间盘健康状况时需重新审视该征象的意义，避免误判导致不必要的干预。这一发现对脊柱影像诊断领域具有重要意义。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1097/JS9.0000000000003791Duhuo Jisheng decoction alleviates intervertebral disc degeneration via the acacetin-mediated MAPK1/HMOX1 axis by inhibiting nucleus pulposus cell pyroptosis. • 中文标题：独活寄生汤通过抑制髓核细胞焦亡，通过金合欢素介导的MAPK1/HMOX1轴减轻椎间盘退变 • 作者：Cheng Yu • 期刊名称：Phytomedicine • 影响因子：8.3 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究探讨了传统中药独活寄生汤（DHJS）及其活性成分金合欢素（ACA）在治疗椎间盘退变（IVDD）中的作用机制。研究发现，DHJS可通过抑制髓核细胞（NPCs）的焦亡过程显著缓解IVDD的病理进展。其核心机制在于，ACA作为DHJS的关键活性成分，可直接结合并抑制MAPK1的表达，从而解除MAPK1对血红素加氧酶1（HMOX1）的负向调控，促进线粒体自噬，最终抑制细胞焦亡。这是首次揭示Acacetin-MAPK1/HMOX1轴在连接线粒体自噬与细胞焦亡中的调控作用。体内实验进一步证实ACA能改善IVDD大鼠椎间盘组织的胶原纤维紊乱和蛋白多糖减少。该研究为中医药干预IVDD提供了新的理论依据，并拓展了针对退行性椎间盘疾病的潜在治疗策略。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2025.157405Integrated multi-omics analysis reveals AKR1C1 as a key mediator of intervertebral disc degeneration: protecting against ferroptosis via PI3K/AKT signaling. • 中文标题：综合多组学分析揭示 AKR1C1 是椎间盘退化的关键介质：通过 PI3K/AKT 信号传导防止铁死亡 • 作者：Junfei Feng • 期刊名称：Funct Integr Genomics • 影响因子：3.1 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究通过整合孟德尔随机化（MR）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量RNA测序等多组学方法，系统识别了椎间盘退变（IDD）的关键致病基因AKR1C1。研究发现，AKR1C1在IDD中具有因果作用，其高表达可激活PI3K/AKT信号通路，减少活性氧（ROS）积累和脂质过氧化，从而抑制髓核细胞的铁死亡。这一结果表明AKR1C1可能是治疗IDD的一个潜在靶点，为延缓或干预IDD提供了新的分子机制和治疗策略。 • DOI链接：https://doi.org/10.1007/s10142-025-01727-6Development and validation of a specific scale on exercise compliance of lumbar disc herniation patients with conservative treatment. • 中文标题：腰椎间盘突出症保守治疗患者运动依从性专用量表的研制与验证 • 作者：Caixiang Gao • 期刊名称：Front Public Health • 影响因子：3.4 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究基于健康信念模型和康复训练依从性概念框架，开发并验证了一种针对保守治疗腰椎间盘突出症（LDH）患者运动依从性的专用量表。量表开发分为两个阶段：第一阶段通过文献回顾、专家讨论、德尔菲法咨询和预测试形成初稿；第二阶段在430名出院患者中进行信度和效度检验。最终量表包含准备依从性、运动依从性、督导依从性和推荐依从性四个维度，共20个条目。内容效度指数为0.914，探索性因子分析累积方差贡献率达73.578%，验证性因子分析显示良好模型拟合（CFI=0.928, RMSEA=0.069）。Cronbach's α系数为0.942，重测信度为0.901，分半信度为0.866，表明该量表具有良好的信度和效度，可作为评估LDH患者运动依从性的有效工具。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.3389/fpubh.2025.1671694Light-crosslinked gelatin methacrylate hydrogel prevents intervertebral disc degeneration by delivering 10-hydroxy-2-decenoic acid to inhibit ferroptosis via NF-κB signaling. • 中文标题：光交联明胶甲基丙烯酸酯水凝胶通过递送10-羟基-2-癸烯酸来抑制NF-κB信号传导中的铁死亡，从而防止椎间盘退化 • 作者：Kun Zhang, Fan Yang • 期刊名称：Int J Biol Macromol • 影响因子：8.5 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究属于生物材料与组织工程领域，聚焦于椎间盘退变（IDD）的治疗。亮点在于利用蜂王浆中的生物活性成分10-羟基-2-癸烯酸（10-DHA）抑制髓核细胞中的铁死亡，并结合光交联明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）水凝胶实现药物的持续释放和靶向递送。研究表明，10-DHA通过调控NF-κB信号通路有效抑制铁死亡，恢复细胞稳态并重建细胞外基质。在临床前模型中，该复合系统显著促进椎间盘组织再生，防止术后复发，为铁死亡相关退行性疾病提供了创新的治疗策略。 • DOI链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.148454Letter to the editor: the "Horizon gray band" represents normal nucleus pulposus cells condense rather than intervertebral disc degeneration signal. • 中文标题：致编辑的信：“地平线灰带”代表正常髓核细胞凝聚，而不是椎间盘退变信号 • 作者：Mengxuan Yuan • 期刊名称：Int J Surg • 影响因子：10.1 • 期刊分区：1区 • 论文总结：该文章属于骨科或脊柱外科领域，主要讨论磁共振成像（MRI）中所谓的“地平线灰带”信号。作者指出，这一影像学表现并不代表椎间盘退变，而是正常髓核细胞凝聚的表现，纠正了以往可能存在的误解。这一观点对于准确评估椎间盘健康状态和避免过度诊断具有重要意义。 • DOI链接：https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000003700COL6A1, LAPTM5, and ZFAND2A as Crucial Biomolecules Driving Immunoregulation in Human Nucleus Pulposus Degeneration. • 中文标题：COL6A1、LAPTM5 和 ZFAND2A 是驱动人类髓核变性免疫调节的关键生物分子 • 作者：无 • 期刊名称：FASEB J • 影响因子：4.2 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究通过整合单细胞RNA测序（scRNA-Seq）、转录组学和孟德尔随机化（MR）分析，系统探究了椎间盘退变（IVDD）中的免疫调控机制。研究识别出20个细胞簇，归为血细胞、软骨细胞、内皮细胞和基质细胞四类，并揭示其在免疫微环境中的相互作用网络。结合eQTL与FinnGen数据，鉴定出五个与IVDD风险显著相关的关键基因（CD83、COL6A1、LAPTM5、NPC2、ZFAND2A），其中COL6A1、LAPTM5和ZFAND2A在退变组织中蛋白水平显著上调。功能富集和共表达分析显示这些基因参与多种免疫相关通路，并与CD14、CD274等关键免疫基因密切相关，提示其在IVDD发病机制中的重要作用，为诊断和治疗提供了潜在靶点。 • DOI链接：https://doi.org/10.1096/fj.202500320RPlant-Derived Compounds: A Potential Treasure for Development of Analgesic and Antinociceptive Therapeutics. • 中文标题：植物衍生化合物：镇痛和抗伤害治疗药物开发的潜在宝藏 • 作者：无 • 期刊名称：Phytother Res • 影响因子：6.3 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本文综述了植物来源化合物在镇痛和抗伤害作用方面的体外、体内研究及临床试验，重点探讨了其结构特征、分子机制和药理效应。研究表明，黄酮类、生物碱、酚酸、挥发油等天然化合物具有显著的镇痛潜力，主要通过阿片类、血清素能和大麻素受体通路发挥作用。该文为药物研发人员提供了丰富的天然候选资源，有望推动安全有效的新型镇痛药物的开发。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1002/ptr.70113Whole process navigated percutaneous endoscopic lumbar discectomy guided by a novel X-ray instant navigation: a technical report and preliminary clinical outcomes. • 中文标题：新型X线即时导航全程经皮内镜腰椎间盘切除术技术报告及初步临床结果 • 作者：无 • 期刊名称：BMC Musculoskelet Disord • 影响因子：2.4 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本文属于脊柱外科领域，介绍了一种基于新型X射线即时导航（XIN）系统的全程导航经皮内镜腰椎间盘切除术（PELD）技术。该技术结合永久校准和专用器械，优化了手术流程，提高了操作效率。研究回顾性分析了2023年6月至2024年2月期间44例接受该技术治疗的腰椎间盘突出症患者数据。结果显示，平均手术时间为50.29分钟，导航准备时间仅2.57分钟，置管时间12.70分钟，术中透视平均3.41次，术后住院时间短（平均1.39天）。末次随访显示，患者的腰腿痛VAS评分和ODI功能障碍指数均显著改善（P < 0.001），根据改良MacNab标准，总体优良率达90.9%。无神经根损伤或深部感染等严重并发症。研究表明，该XIN引导下的PELD技术安全、高效且临床效果良好，具有推广应用价值。 • DOI链接：https://doi.org/10.1186/s12891-025-09084-yA novel classification and clinical evaluation of various morphologies of calcified lumbar disc herniation treated using unilateral biportal endoscopic technique. • 中文标题：单侧双孔内镜技术治疗不同形态钙化性腰椎间盘突出症的新分类及临床评价 • 作者：无 • 期刊名称：J Orthop Surg Res • 影响因子：2.8 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究提出了一种针对钙化性腰椎间盘突出症（CLDH）的新分类方法，并评估了单侧双孔内镜技术（UBE）在治疗CLDH中的临床疗效。研究纳入2023年4月至2025年5月期间接受UBE治疗的119例患者，其中52例为CLDH，67例为非钙化性腰椎间盘突出症（ULDH）。CLDH组进一步分为三种形态亚型：Stone型（29例）、Hill型（17例）和Peak型（6例）。结果显示，所有患者术后VAS评分和ODI指数均显著改善，且无严重并发症发生。尽管CLDH组手术时间较长，但两组在出血量、住院时间和最终临床效果（MacNab优良率分别为94.8%与95.5%）方面无显著差异。三个CLDH亚组间临床疗效相当，但手术时间存在差异：Peak型 > Stone型 > Hill型。研究表明，该新分类系统有助于指导个体化手术决策，UBE技术是治疗不同类型CLDH安全有效的微创选择。 • DOI链接：https://doi.org/10.1186/s13018-025-06342-6Lactate Metabolism in Intervertebral Disc Degeneration: Unveiling Novel Mechanisms Through Bioinformatics. • 中文标题：椎间盘退变中的乳酸代谢：通过生物信息学揭示新机制 • 作者：无 • 期刊名称：JOR Spine • 影响因子：3.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究聚焦于椎间盘退变（IDD）中乳酸代谢的分子机制。通过生物信息学分析，研究人员识别出1325个差异表达基因，并筛选出7个与乳酸代谢相关的差异表达基因（LMRDEGs）：TGFβ2、GSR、MB、MMP2、SLC16A7、PER2和STAT3。这些基因主要富集于血液循环调节、缺氧反应以及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路等生物学过程。ROC曲线分析表明MMP2、MB、TGFβ2和PER2具有作为诊断标志物的潜力。免疫浸润分析显示IDD中免疫细胞分布发生显著变化，且核心基因与免疫微环境存在关联。最后，RT-qPCR实验验证了MMP2、MB和SLC16A7在IDD组织中的异常表达，提示其可作为反映乳酸代谢紊乱的分子指标。该研究为理解IDD早期发病机制提供了新的视角，并强调了乳酸代谢与免疫反应之间的交互作用。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1002/jsp2.70126What a pain in the back: etiology, diagnosis and future treatment directions for discogenic low back pain. • 中文标题：腰痛到底有多痛：椎间盘源性腰痛的病因、诊断和未来治疗方向 • 作者：无 • 期刊名称：Bone Res • 影响因子：14.3 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本文综述了椎间盘源性下背痛（LBP）的当前研究进展，涵盖其病理生理机制、分子变化、风险因素、诊断挑战及实验模型。文章指出，尽管椎间盘退变（IVDD）与慢性LBP密切相关，但并非所有IVDD患者都会出现疼痛，因此需进一步探究导致症状的细胞、分子和生物力学机制。关键机制包括细胞外基质降解、炎症因子上调、免疫细胞浸润以及异常神经和血管长入。目前缺乏有效的诊断工具和动物模型，限制了靶向治疗的发展，现有疗法多集中于缓解症状而非根治病因。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41413-025-00472-7Enzymatic Behavior of Condoliase in Porcine Nucleus Pulposus: Ex Vivo and In Vitro Assessment. • 中文标题：猪髓核中Condoliase的酶促行为：离体和体外评估 • 作者：无 • 期刊名称：JOR Spine • 影响因子：3.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：本研究旨在阐明Condoliase在猪髓核中的酶促行为机制。通过离体和体外实验，研究人员评估了荧光标记Condoliase在髓核组织中的扩散性、其活性随时间的变化以及处理后组织的形态学变化。结果显示，Condoliase在髓核内难以自发扩散，其药理活性表现为在注射后24小时达到峰值的硫酸软骨素（CS）降解，并随后下降；并非所有CS都被完全消化。此外，该酶不降解构成髓核结构支撑的胶原纤维。研究表明，Condoliase可在局部有效降解CS而不破坏胶原网络，从而发挥治疗作用，且其在组织中具有良好的滞留性。这些发现有助于理解Condoliase在临床治疗腰椎间盘突出症中的药理机制。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1002/jsp2.70131Injury Induces More Severe Biomechanical Changes in Middle-Aged and Geriatric Lumbar Spines in a Mouse Ex Vivo Model. • 中文标题：在小鼠体外模型中，损伤引起中老年腰椎更严重的生物力学变化 • 作者：无 • 期刊名称：JOR Spine • 影响因子：3.9 • 期刊分区：2区 • 论文总结：该研究属于脊柱生物力学与退行性病变领域，通过小鼠离体模型探讨年龄和不同类型椎间盘损伤（全椎间盘穿刺DP和纤维环-终板AF+EP损伤）对腰椎生物力学性能的独立及交互影响。研究发现，损伤对生物力学特性的影响大于年龄本身，且中年（12个月）和老年（24个月）小鼠在损伤后表现出更显著的生物力学功能障碍，表现为蛋白聚糖减少和胶原变性。这表明年龄与损伤之间存在协同效应，可能加剧椎间盘退变进程。研究提示，在临床中，中老年人群遭受类似脊柱损伤时可能出现更严重后果，为未来开展急性脊柱损伤长期影响的体内研究提供了重要基础。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1002/jsp2.70127Advancing Intervertebral Disc Biology via Omics: Implications for Nucleus Pulposus Progenitor Cell-Based Regeneration. • 中文标题：通过组学推进椎间盘生物学：对髓核祖细胞再生的影响 • 作者：无 • 期刊名称：JOR Spine • 影响因子：3.9 • 期刊分区：无 • 论文总结：椎间盘退变（IDD）是全球残疾的病因，其分子机制尚不完全清楚。组学技术的最新进展有助于揭示IDD复杂的生物学机制，并开发新的治疗方法。本综述探讨了组学方法（尤其是RNA测序）如何加深我们对IVD生物学的理解，以及这些发现如何有助于发挥IVD的内在再生潜力，并特别关注髓核祖细胞（NPPC）。本综述总结了涉及转录组学、基因组学、蛋白质组学、代谢组学和表观遗传学数据以及新兴的多组学方法的相关文献。单组学研究为细胞异质性、基因表达变化、遗传易感位点、蛋白质组学变化、代谢改变和表观遗传调控提供了深入的见解。此外，它们还强调了与IDD中细胞外基质重塑、炎症和祖细胞耗竭相关的关键通路。本综述讨论了TEK（编码TIE2的基因）mRNA水平与TIE2（血管生成素-1受体）蛋白表达之间的不一致，这凸显了单组学分析的局限性，并强调了多组学研究的必要性，而目前多组学研究在该领域的代表性不足。多组学能够实现系统层面的理解，从而提供一个全面的框架来解码驱动椎间盘疾病（IDD）的网络，并识别生物标志物和治疗靶点，以恢复椎间盘功能并减轻疼痛。尽管NPPC有望用于椎间盘再生，但细胞存活和疗效等转化挑战依然存在。基于组学的IVD微环境洞察或可支持组合策略的开发，包括共同递送调节剂以增强NPPC存活率和治疗效果。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.1002/jsp2.70130L5 spondylolysis increases segmental mobility at the cranial adjacent level without altering intervertebral disc contact pressure. • 中文标题：L5 椎弓峡部裂可增加颅骨邻近水平的节段活动性，而不会改变椎间盘接触压力 • 作者：无 • 期刊名称：Front Bioeng Biotechnol • 影响因子：4.8 • 期刊分区：无 • 论文总结：虽然腰椎峡部裂在生物力学上与随后的脊椎滑脱和椎间盘退变相关，但其对颅骨邻近节段的影响尚不清楚。本体外实验旨在量化L5椎弓根缺损引起的L5/S1和L4/L5节段运动学和接触力学的节段性改变。六具新鲜冷冻的人体腰椎尸体标本（L1-S2）在屈伸、侧弯和轴向旋转运动中承受纯力矩载荷（4 Nm）。随后进行序贯测试，比较了完整标本与模拟的L5双侧峡部裂模型。使用光学运动追踪技术量化椎间运动，并使用 Tekscan 压力传感器测量 L4/L5 椎间盘接触参数。结果显示，在椎弓峡部裂模型中，L5/S1 节段的侧弯（1.66°，p = 0.002）和轴向旋转（1.45°，p = 0.007）活动度增加。在颅侧相邻的 L4/L5 节段观察到活动度增加：屈伸（1.89°，p < 0.001）、侧弯（2.15°，p = 0.002）和轴向旋转（1.89°，p = 0.022）。然而，L4/L5 椎间盘接触参数（峰值接触压力、接触面积和接触力）未检测到显著差异。峡部缺损可导致颅侧相邻节段的节段性过度活动。这种运动学改变可能会加速椎间盘退化。 • DOI链接：http://dx.doi.org/10.3389/fbioe.2025.1653918 🩺 BoneWrights & Nephews：为了分享而建立的公众号 这里不仅有 日更的主题文献周报，还有定期更新的 临床知识、习题分析与经验分享，以及来自 骨科、康复科医生的生活日常与思考。 🌟 欢迎关注、留言与分享让更多同行加入我们的学习与交流。