Wenzhou Medical College

呼吸道合胞病毒（RSV）是导致5岁以下婴幼儿及65岁以上老年人严重下呼吸道感染的重要病原体。RSV分为A和B两个亚型，其融合蛋白（F蛋白）以同源三聚体形式暴露于病毒表面，介导病毒与宿主细胞膜融合，是疫苗研发和抗体筛选的关键靶点。F蛋白在膜融合过程中由融合前高能态（pre-F）不可逆地转变为融合后低能态（post-F）。研究表明，pre-F状态下的Ø表位和V表位是F蛋白最强的中和抗体表位，而在post-F状态下，这些表位被遮挡，导致其诱导的中和抗体效能远低于pre-F状态。 目前获批上市的RSV疫苗（如GSK、Pfizer和Moderna公司研发的产品），以及进入临床试验阶段的以F蛋白为主要免疫原的候选疫苗，普遍采用点突变、引入二硫键及增强静电相互作用等策略，以稳定F蛋白于融合前（pre-F）构象。然而，这类基于pre-F的疫苗在储存过程中仍面临抗原构象由pre-F向融合后（post-F）不可逆转变的挑战，导致其保护效力显著下降。此外，现有以F蛋白为靶点的RSV疫苗多数仅针对单一A亚型，或通过简单混合A、B两种亚型抗原实现免疫，这可能引发免疫应答不均衡的问题。近年B亚型毒株的感染比例逐渐上升，因此研发更具广谱性的RSV疫苗已成为临床亟需。同时，疫苗相关性呼吸道疾病（Vaccine-associated enhanced respiratory diseases，VAERD）依旧是RSV疫苗研发中难以规避的重要挑战。 8月31日，中国科学院微生物研究所齐建勋研究员、高福院士以及王奇慧研究员在eBioMedicine 期刊联合发表了题为“Rational design of respiratory syncytial virus dimeric F-subunit vaccines in protein and mRNA forms”的研究论文。该研究基于免疫聚焦策略，借助人AI设计，获得了仅保留II、V和Ø表位的优势免疫原模块，最大限度的去除非中和表位。研究团队通过串联二聚体的构建策略，将A、B两种亚型的优势免疫原模块融合，开发出覆盖双亚型的融合抗原 scDimer AB。在此设计理念的指导下，他们成功研制出RSV单链二聚体重组亚单位蛋白疫苗及mRNA疫苗，突破了现有RSV疫苗设计的关键技术瓶颈。 生化数据显示，scDimer AB对Ø表位抗体Am22、V表位抗体CR9501及II表位抗体Palivizumab的亲和力均与经典构象稳定化抗原DS-Cav1相当；但其与III表位抗体MPE8的结合能力较弱，同时不与I表位抗体4D7和IV表位抗体101F发生结合。这一独特的结合特性精准实现了对优势中和表位的免疫聚焦，充分体现了设计理念的初衷。 在蛋白质热稳定性分析中，scDimer AB的Tm值达到83.27℃，显著高于已报道的RSV疫苗。在4℃保存100天或37℃保存28天后，其II、V及Ø表位与对应特异性抗体的结合能力仍超50%，充分展示出其卓越的结构稳定性与应用潜力 动物实验表明，scDimer AB诱导的pre-F结合抗体水平显著高于post-F结合抗体，与免疫DS-Cav1的小鼠相当，而post-F结合抗体水平则低于DS-Cav1，验证了其免疫聚焦效应。在中和抗体方面，scDimer AB无论以蛋白疫苗还是mRNA疫苗形式接种，均能诱导与DS-Cav1相当水平的中和抗体，且可中和RSV A型和B型毒株。棉鼠免疫攻毒保护实验显示，免疫组体内未检测到残留活病毒，表明疫苗可实现彻底的病毒清除。在细胞免疫方面，两种疫苗形式均能诱导较强的T细胞免疫反应。进一步地，序贯免疫（先进行mRNA免疫，后经鼻腔给予蛋白疫苗）相比单独mRNA疫苗免疫，动物鼻腔、肺灌洗液及血清中的IgA抗体水平显著提升，而IgG水平不变，提示联合免疫策略能有效增强黏膜免疫反应，有助于在呼吸道前端阻断病毒入侵，为RSV疫苗的设计与免疫策略优化提供了新思路。 Figure：基于RSV F蛋白的单链二聚体蛋白疫苗设计 综上所述，本研究提出了一种全新的RSV抗原设计策略，兼具免疫聚焦性、同时覆盖A型和B型基因型的广谱性、卓越的蛋白质稳定性以及强大的免疫原性。该策略不仅显著提升了疫苗的免疫效果，也为其他病毒疫苗的研发提供了新的思路与可借鉴的路径。 中国科学院微生物研究所助理研究员李晶，与中国科学院微生物研究所联合培养博士生马雪慧（浙江大学）、徐泽鹏（澳门大学）、博士生郭文静，温州医科大学硕士生陈佳钦，贵州省烟草科学研究院副研究员郭玉双为论文共同第一作者。齐建勋研究员、高福院士和王奇慧研究员为共同通讯作者。该研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40886405/ 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

在全球癌症研究领域，小细胞肺癌（SCLC）因其高侵袭性、快速转移和有限的靶向治疗选择，始终是临床治疗的硬骨头。9月2日，温州医科大学/中国医学科学院肿瘤医院等单位联合发表于国际权威期刊《基因组医学》（Genome Medicine）的一项研究，为这一难题提供了突破性解决方案：通过深度学习技术分析常规病理切片（H&E染色的全切片图像，WSIs），团队成功识别出SCLC的新型组织形态学子型（HIPOS），无需依赖昂贵的分子检测，仅用普通病理切片即可实现精准风险分层，为患者个性化治疗提供了新依据。 SCLC的困境：传统分型“叫好不叫座” 研究设计与深度学习框架概述 小细胞肺癌约占所有肺癌的15%，但恶性程度极高，约70%患者确诊时已属晚期，5年生存率不足7%。 尽管近年来针对非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗突飞猛进，SCLC却因“高度异质性”和“缺乏有效分型工具”长期停滞不前。 传统上，SCLC的分型主要依赖分子特征（如神经内分泌标记物、转录因子表达）或肿瘤微环境分析，但这些方法需依赖新鲜/冷冻组织、耗时且成本高昂，难以在临床普及。 SCLC的异质性不仅体现在分子层面，更直观反映在病理切片的形态学差异中——同一肿瘤的不同区域可能呈现完全不同的细胞形态、纤维化程度或免疫细胞浸润状态。但传统病理诊断主要关注是否为SCLC，而非哪一类SCLC，导致临床医生难以根据形态学特征制定个体化方案。 AI+病理：从“看切片”到“读切片”的跨越 针对这一痛点，研究团队创新性地提出“基于混合聚类的深度表征学习框架”，通过分析517例SCLC患者的H&E染色全切片图像（来自中国医学科学院肿瘤医院、天津医科大学总医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院三个独立中心），首次构建了SCLC的组织形态表型图谱（HIPO，Histomorphological Phenotypes）。 简单来说，研究团队利用深度学习模型“自学”病理切片中的形态学特征：首先通过对比学习（Contrastive Learning）捕捉组织块（Tile）级别的细微差异（如肿瘤细胞密度、纤维化程度、免疫细胞浸润模式），再通过高斯混合模型（GMM）聚类，将64个初始组织块特征合并为15种稳定的“组织形态表型”（HIPO）。这些表型涵盖了从正常支气管软骨、肺组织到肿瘤相关坏死区、淋巴细胞浸润区等几乎所有可能的组织类型。 在此基础上，研究团队进一步通过“共识聚类”（Consensus Clustering）将患者分为两类：HIPOS-I（免疫活跃型）和HIPOS-II（免疫冷型）。 关键发现：两种亚型，预后与生物学特性显著不同 通过对多中心数据的验证，研究团队证实了这两种亚型的临床意义： 预后差异显著： HIPOS-I患者的中位总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均显著长于HIPOS-II患者。在训练集中，HIPOS-I的OS风险比（HR）为0.613（P=0.033），DFS的HR为0.618（P=0.015）；在外部验证的两个独立队列中，这一优势进一步扩大（如TMUGH队列中OS的HR低至0.338，P=0.002）。 生物学机制明确： 通过整合蛋白组学、免疫组化（IHC）和肿瘤微环境（TME）分析，研究团队发现：1、HIPOS-I肿瘤富含淋巴细胞浸润（尤其是CD45阳性免疫细胞）、干扰素-γ反应等免疫激活通路，提示抗肿瘤免疫应答活跃；2、HIPOS-II肿瘤则呈现高纤维化、细胞异型性显著增加，且氧化磷酸化（OXPHOS）代谢通路异常活跃，可能与免疫抑制微环境和肿瘤进展相关。 更关键的是，这两种亚型与传统分子分型（如神经内分泌亚型、转录因子驱动亚型）无显著关联，意味着其独立于现有分类体系，可作为新的预后预测指标。 临床转化：开发简易模型，推动病理科“秒级”分型 为加速研究成果落地，团队进一步开发了HIPOS分型系统——一个基于深度学习的自动化工具，可直接从WSIs预测患者属于HIPOS-I还是HIPOS-II。在外部验证中，该模型的区分准确率（AUC）高达0.976-0.981，敏感性、特异性均超过95%，且操作流程仅需上传病理切片，无需额外分子检测，有望在基层医院病理科快速部署。 过去，病理医生诊断SCLC主要回答是不是癌；现在，HIPOS能回答是哪类癌，并直接提示预后风险。这一工具不仅能帮助医生制定手术、化疗或免疫治疗方案，还能为临床试验的患者筛选提供依据。 下一步， 研究团队计划联合多组学数据（如单细胞测序、空间转录组），揭示HIPOS背后的分子驱动机制，并探索其对新型疗法（如OXPHOS抑制剂、双特异性抗体）的预测价值。 原文链接：https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-025-01526-5 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 点击对应文字 查看详情

生命最初几天的发育过程，是决定个体健康与命运的关键阶段。然而，由于获取天然胚胎受限，科学家们一直难以系统研究胚胎在这一时期的发育机制以及环境因素的干预效应。 2025年8月28日，加州理工学院Magdalena Zernicka-Goetz研究团队（共同一作为Victoria Jorgensen、包敏[现温州医科大学、瓯江实验室研究员]和Sergi Junyent）在Developmental Cell发表了文章Efficient stem cell-derived mouse embryo models for environmental studies，报道了一种全新的干细胞类胚胎模型，不仅能高效模拟小鼠着床前胚胎，还能高通量研究环境因子对发育的影响，为环境风险评估和生殖健康研究提供了新工具。 现有的类囊胚模型效率低，往往无法同时形成滋养层（TE）、胚胎外胚层（EPI）和原始内胚层（PE）的正确比例，导致模型与天然胚胎差距大。研究团队利用胚胎干细胞、可诱导 GATA4 表达的胚胎干细胞以及滋养层干细胞，通过优化培养条件，构建出了高度仿真的类胚胎结构。与现有方法相比，这种被命名为“iG4-blastoids”的新模型形成效率高达八成，且具备与天然胚泡几乎一致的细胞组成和空间分布。单细胞转录组分析证实它们在分子水平上高度接近自然囊胚。值得注意的是，当研究人员去除培养基中的外源 FGF4 时，类胚胎能够分化出更接近天然状态的侵袭性滋养层，部分结构甚至在体外出现了着床后期的形态学变化。这意味着该模型不仅能够再现囊胚形成的关键过程，还具备向更复杂阶段发育的潜力。 在验证应用方面，团队选取了日常生活中最常见的几类环境因子作为切入点，包括咖啡因、尼古丁、酒精以及高低蛋白饮食。研究发现咖啡因会减少细胞数量并破坏谱系分化，尼古丁导致腔体形成受阻，酒精则明显减少内细胞团与原始内胚层细胞，而饮食氨基酸水平的变化则直接影响囊胚腔大小和细胞数。尤其是高支链氨基酸饮食能促进囊胚生长，而甲硫氨酸和亮氨酸的缺乏则会显著阻碍发育。这些结果不仅证明了模型的可靠性，更为研究环境与营养对生殖健康的作用提供了理想平台。 尽管该模型在子宫内移植后仍难以继续发育成完整胚胎，但在体外阶段，它已展现出极高的实验价值，为高通量筛查环境风险、研究胚胎早期自组织规律和探索人类生殖健康提供了全新思路。未来，随着模型进一步完善，科学家们或许能够借助它在不依赖天然胚胎的情况下，更全面地揭示环境与基因如何交织塑造生命的起点。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.08.004 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！