CCND1 x CDK4 x CDK6

点击蓝字，关注我们 编者按：在乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的问世为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了突破性的进展。然而，现有CDK4/6抑制剂在疗效和安全性等方面仍有一定可提升空间，尤其是在血液毒性、胃肠道毒性和肝毒性等方面。近年来，国内外专家学者在乳腺癌治疗领域进行了积极探索并取得了显著突破，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的Ⅲ期LEONARDA-1研究成果的公布，不仅展示了CDK4/6抑制剂来罗西利（Lerociclib）的卓越疗效和安全性，更标志着中国在乳腺癌治疗领域的创新能力和国际影响力的提升。本文将从HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6抑制剂的应用现状、来罗西利的作用机制、LEONARDA-1研究的突破性进展等方面，邀请徐兵河院士深入介绍来罗西利在乳腺癌治疗中的独特价值及治疗意义。 01 HR+/HER2-乳腺癌治疗现状与挑战：CDK4/6抑制剂临床应用与安全性考量 《肿瘤瞭望》：在乳腺癌患者治疗中，CDK4/6抑制剂的作用日益显著。请您为我们介绍下当前HR+晚期乳腺癌中CDK4/6抑制剂的地位及应用现状，并分享下开发新型原研CDK4/6抑制剂的必要性？ 徐兵河院士：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，GLOBALCAN数据显示，2022年中国乳腺癌新发病例数为35.72万例，中位发病年龄为51岁[1]。在新发病例中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移[2]，而在早期患者中，约30%最终会发展为晚期乳腺癌[3]。晚期乳腺癌患者的预后相对较差，既往的一些报道表明，5年生存率仅为20%，中位总生存时间为2～3年[4]。在乳腺癌患者中，50%～70%的患者为HR+/HER2-亚型[5]。近年来，CDK4/6抑制剂的获批及应用改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。作为一类重要的内分泌靶向治疗药物，CDK4/6抑制剂通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，阻断肿瘤细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。 目前，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，尽管CDK4/6抑制剂通常情况下的耐受性良好，但其血液毒性、胃肠道毒性、肝功能异常等不良反应也时有发生。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能导致治疗中断或剂量调整，最终影响疗效。因此，开发更加高效、低毒的新型CDK4/6抑制剂成为当前乳腺癌治疗领域的重要研究方向。 02 来罗西利展现持续抗肿瘤作用，是强效且更安全的CDK4/6抑制剂 《肿瘤瞭望》：能否为我们介绍下来罗西利在作用机制上有哪些特征和优势？ 徐兵河院士：来罗西利是一种强效、选择性的口服CDK4/6抑制剂，对CDK4/cyclin D1和CDK6/cyclin D3具有高度效力（IC50分别为1 nM和2 nM），较其他CDK4/6i具有更强抑制作用[6-7]，但对CDK9/cyclin T的效力适中（IC50为28 nM）。体外研究表明，来罗西利可精确产生G1期阻滞效应，并抑制Rb和癌细胞增殖的磷酸化[6]。在乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的异种移植模型中，每日口服来罗西利可显著抑制肿瘤生长[6,8]。此外，来罗西利的人体表观分布容积显著高于其他药物，具有最大程度的组织分布，并在肿瘤组织高度富集，肿瘤组织暴露是血浆暴露的18倍。给药24小时后，肿瘤组织药物浓度是血浆药物浓度的100倍以上，给药48小时后，肿瘤组织药物浓度可以高达约65 ng/mL，而血药浓度已无法检出[9]，这种高效的肿瘤组织分布使其在抑瘤作用上更具优势。 来罗西利在药物分子结构上的改进，使其临床血液学和胃肠道毒性均更低。一项针对HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示，持续使用来罗西利联合氟维司群显示出良好的安全性特征，4级中性粒细胞减少症、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎和脱发的发生率较低[6]。药代动力学特征及安全性允许其连续给药（无治疗假期），实现了持续的靶点抑制和抗肿瘤作用，这使得患者能够更好地耐受长期治疗，提高了治疗的依从性和生活质量。 03 LEONARDA-1是更符合我国临床现状的研究，挑战更高的治疗难度 《肿瘤瞭望》：日前，您牵头的针对中国患者群体的Ⅲ期LEONARDA-1研究，其结果已在《自然-通讯》上发表，您如何评价该研究结果，特别是来罗西利联合氟维司群治疗所展现出的疗效和安全性特征？ 徐兵河院士：LEONARDA-1是一项我们牵头的随机、双盲、Ⅲ期研究。纳入了既往接受过内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，评估了来罗西利联合氟维司群在治疗内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了275例具有各种高危因素的患者，包括：肝转移（40.9%）、原发耐药（24.8%）、转移器官数目≥4（26.3%）以及既往复发转移接受一线化疗（29.2%）等人群，比例接近临床治疗现状。近期，该研究结果在《自然-通讯》（Nature Communications）上进行了发表[10]。 研究结果显示，来罗西利联合氟维司群显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。研究者评估的中位PFS（主要终点）为11.07个月，较安慰剂组的5.49个月延长了一倍多，疾病进展或死亡风险降低了55%（HR 0.451，P＜0.0001）。独立评审委员会（BICR）评估的PFS（次要终点）也显示了类似的改善，疾病进展或死亡风险降低了65%（HR 0.353，P＜0.0001）。此外，来罗西利组的客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）也显著高于安慰剂组，（研究者评估的ORR和CBR）分别为23.4% vs 8.7%和48.2% vs 24.6%。 预先设定的PFS亚组分析显示，不同患者亚组中的结果与整体研究结果一致，包括年龄（＜65岁或≥65岁）、是否绝经、激素受体状态、既往内分泌治疗耐药情况、既往内分泌治疗目的、既往复发/转移期是否接受过化疗、是否内脏转移、是否肝转移、是否存在可测量病灶以及基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态等。PFS亚组分析结果还显示，对于肝转移、原发耐药、转移器官数目≥4、既往复发/转移期接受过化疗等难治人群而言，来罗西利+氟维司群大幅度提高了PFS，显著降低了疾病进展及死亡风险。 CDK4/6抑制剂的安全性在血液学毒性、胃肠道症状和Q-T间期延长等方面有所不同。如阿贝西利与较少的血液学毒性和较多的胃肠道症状相关；哌柏西利和达尔西利可能有较高比例的3级或4级中性粒细胞减少；瑞波西利有可能延长Q-T间期。在安全性方面，来罗西利的表现同样令人瞩目。LEONARDA-1研究中，来罗西利治疗相关的最常见3级或4级不良事件是血液学毒性（主要是中性粒细胞减少和白细胞减少）。来罗西利组3或4级中性粒细胞减少的发生率为46.7%，其中4级发生率较低（5.1%），无发热中性粒细胞减少的报告。通过中断/减量和/或使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），中性粒细胞减少症得到有效管理，没有患者因中性粒细胞减少症而停止治疗。此外，在接受来罗西利治疗的患者中，包括腹泻、恶心和呕吐在内的胃肠道毒性（阿贝西利和瑞波西利的常见不良反应）发生率不到20%，并且未报告3级或4级腹泻。这些研究结果提示，尽管跨试验比较具有挑战性并可能存在偏倚，但来罗西利可能在胃肠道和血液学毒性方面有总体优势[10]。LEONARDA-1研究中，来罗西利组因不良事件终止治疗的比例仅为0.7%，低于其他CDK4/6i相关研究既往报道的数据（2.5%-15.9%）[10-14]。 04 LEONARDA-1研究结果公布展示中国科研创新与国际影响力 《肿瘤瞭望》：LEONARDA-1研究结果的公布，让我们看到了新的CDK4/6抑制剂来罗西利针对中国患者的疗效，您认为它如何展示了中国科研人员在乳腺癌治疗领域的创新能力和国际影响力？ 徐兵河院士：作为首个针对中国患者群体的新的CDK4/6抑制剂研究，LEONARDA-1研究不仅证实了来罗西利在中国患者中的疗效和安全性，还展示了我国学者在临床试验设计、数据分析和结果解读方面的卓越能力。2023年ASCO大会上，我们报道了LEONARDA-1研究的初步结果[15]。今年1月，随着该研究结果成功发表在国际著名期刊《自然-通讯》上，进一步展现了中国学者在乳腺癌治疗领域的科研创新能力和国际影响力，有望提升我国在乳腺癌治疗领域的国际话语权。来罗西利的优异表现不仅为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也为全球乳腺癌治疗领域的发展贡献了中国智慧和中国方案。 来罗西利的研发和LEONARDA-1研究的成功，标志着中国在乳腺癌治疗领域的创新突破。随着更多临床数据的积累和应用的推广，来罗西利有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗选择，进一步延长患者的生存时间并提高患者的生活质量。 参考文献：（滑动查看） 1、Bray, Freddie et al. “Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 74,3 (2024): 229-263. doi:10.3322/caac.21834 2、Chang, Jenny et al. “Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor.” Cancer vol. 97,3 (2003): 545-53. doi:10.1002/cncr.11083 3、Gonzalez-Angulo, Ana Maria et al. “Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer.” Advances in experimental medicine and biology vol. 608 (2007): 1-22. doi:10.1007/978-0-387-74039-3_1 4、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188. 5、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1262-1287.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680. 6、Bisi, John E et al. “Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors.” Oncotarget vol. 8,26 (2017): 42343-42358. doi:10.18632/oncotarget.16216 7、Sammons, Sarah L et al. “HR+, HER2- Advanced Breast Cancer and CDK4/6 Inhibitors: Mode of Action, Clinical Activity, and Safety Profiles.” Current cancer drug targets vol. 17,7 (2017): 637-649. doi:10.2174/1568009617666170330120452 8、Stice, J. P. et al. CDK4/6 therapeutic intervention and viable alternative to taxanes in CRPC. Mol. Cancer Res. 15, 660–669 (2017). 9、Bulat, I. et al. Lerociclib (G1T38), a continuously dosed oral CDK4/6 inhibitor, with fulvestrant in HR+/HER2-advanced breast cancer patients: Updated phase II results and dose selection. Ann. Oncol. 31, S380–S380 (2020). 10、Xu, Binghe et al. “Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial.” Nature communications vol. 16,1 716. 16 Jan. 2025, doi:10.1038/s41467-025-56096-2 11、Sledge, George W Jr et al. “MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 35,25 (2017): 2875-2884. doi:10.1200/JCO.2017.73.7585 12、Cristofanilli, Massimo et al. “Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial.” The Lancet. Oncology vol. 17,4 (2016): 425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0 13、Slamon, Dennis J et al. “Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 36,24 (2018): 2465-2472. doi:10.1200/JCO.2018.78.9909 14、Xu, Binghe et al. “Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial.” Nature medicine vol. 27,11 (2021): 1904-1909. doi:10.1038/s41591-021-01562-9 15、https://dailynews.ascopubs.org/do/lerociclib-fulvestrant-may-reduce-risk-disease-progression-advanced-hr-positive-her2 徐兵河 院士 中国工程院院士 中国医学科学院学部委员 北京协和医学院长聘教授 国家抗肿瘤新药临床研究中心主任 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员 北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长 相关推荐 1 开年喜报！Nature子刊发表徐兵河院士牵头的Ⅲ期LEONARDA-1研究 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

前言 CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性（HR+）乳腺癌治疗的里程碑药物，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），但其耐药性问题逐渐成为临床治疗的“阿喀琉斯之踵”。据统计，约30%-40%的转移性乳腺癌患者最终会对CDK4/6抑制剂产生耐药性，导致疾病进展。耐药机制不仅涉及细胞周期调控异常，还与肿瘤微环境重塑、表观遗传改变及信号通路代偿激活密切相关。因此，深入了解癌症中CDK4/6信号传导的关键方面及其对靶向疗法的反应，有助于我们解析CDK4/6抑制剂的耐药性挑战并寻找应对策略。 -01- CDK4/6的生物学功能 CDKs包含一个丝氨酸-苏氨酸激酶家族，通过结合细胞周期蛋白伴侣被催化激活，并调节基本的生物过程。尽管每种CDK的具体细胞功能尚未完全阐明，但它们可以大致分为细胞周期进程的调节因子（CDK1、CDK2和CDK4/6）和转录相关激酶（CDK7、CDK8、CDK9、CDK12和CDK13）。细胞周期进程受CDK及其相应细胞周期蛋白在特定细胞周期阶段的不同复合物的顺序表达和激活的调节，导致细胞周期事件发生所必需的特定底物的协同磷酸化。 CDK4/6是高度同源的激酶，与细胞周期蛋白D家族形成复合物，通过磷酸化Rb肿瘤抑制因子促进G1至S期细胞周期转换，从而缓解转录因子E2F1的抑制。E2F转录因子与Rb的解离导致E2F的核定位以及随后与细胞周期进展相关的基因的转录。已发现CDK4/6-Rb-E2F通路的成分在癌症中经常失调，包括Rb表达的缺失或下调、CDK4或CDK6扩增或过表达、INK4蛋白和细胞周期蛋白D1或细胞周期蛋白D3扩增或过表达。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准四种CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociglib、abemaciclib和triracilib）用于癌症治疗。 -02- CDK4/6抑制剂的开发 自1990年代CDK4/6被鉴定为癌症治疗靶点以来，三代抑制剂相继问世：第一代CDK抑制剂Flavopiridol（广谱CDK抑制剂），因毒性大而退出临床。第二代CDK抑制剂开发侧重于靶向CDK4/6的选择性。Palbociclib是第一个获得FDA批准的CDK抑制剂，它使用吡啶并嘧啶支架设计，可以选择性地靶向CDK4/6的ATP结合位点，与铰链区形成关键的氢键。通过增强抑制剂与CDK4/6特有的关键残基的相互作用，实现了对其他CDKs，特别是CDK2和CDK1的选择性。 继palbociclib之后，ribociclib和abemaciclib陆续被开发出来。Ribociclib包含类似的吡啶并嘧啶支架，但具有独特的酰胺羰基取代，与CDK4/6的天冬氨酸残基（Asp158/Asp163）特异性形成氢键。这种相互作用不仅稳定了核糖胞苷的结合，而且大大提高了其对CDK4/6的选择性。 另一方面，abemaciclib具有氨基吡啶支架，允许与CDK4/6的腺嘌呤口袋和异丙基形成类似的氢键，异丙基也与核糖口袋形成疏水相互作用。其咪唑基团和Lys35/Lys43形成了一个新的氢键，这增强了其对CDK4/6的选择性，优于其他CDKs。因此，这些选择性CDK4/6抑制剂的开发突显了了解ATP结合口袋中细微差异的重要性，这些差异可用于实现选择性。 -03- CDK4/6抑制剂耐药性的机制 癌症对CDK4/6抑制剂临床耐药性的几种机制，包括Rb下调和细胞周期蛋白E过度表达、CDK2激活、有丝分裂信号通路激活、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）上调。 Rb基因的缺失或下调是CDK4/6抑制剂获得性耐药性的主要驱动因素。在临床样本中，在Rb下调的多种潜在机制中，Rb基因改变在一小部分耐药肿瘤中发现。约10%耐药患者出现RB1双等位基因失活，导致细胞周期不依赖CDK4/6。CDK6过表达也被确定为HR+乳腺癌对CDK4/6抑制剂获得性耐药的机制，FAT1肿瘤抑制因子的缺失通过促进CDK6表达的升高参与了这一过程。此外，CDK2-cyclin E表达或活性的上调会导致CDK2磷酸化Rb，从而绕过CDK4/6的抑制。 促有丝分裂信号在CDK4/6抑制剂耐药性中的作用尚不完全清楚。RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通过驱动细胞周期蛋白D转录促进许多肿瘤中CDK4/6的激活。然而，在癌细胞中，细胞周期蛋白D的表达也可以由PI3K–AKT信号驱动。通过PTEN缺失激活PI3K也被证明可以将p27排除在细胞核之外，导致CDK4和CDK2的激活增加，从而导致肿瘤对CDK4/6抑制剂产生耐药性。 -04- 克服CDK4/6抑制剂耐药性的新策略 针对CDK4/6耐药机制的精准干预策略正在临床前和临床研究中验证： PROTAC    与催化抑制剂相比，降解剂具有几个潜在的优势。降解剂可以以较低的剂量和较长的给药间隔输送，这可能会导致较低的毒性和更安全的特性。已经开发了大量基于CDK4/6抑制剂的双功能降解剂（PROTAC），可以降解CDK4和CDK6，也可以促进CDK6的选择性降解。CDK4/6-选择性和CDK6-选择性药物在HR+乳腺癌症、MCL、急性髓系白血病和其他疾病的临床前模型中显示出增加的临床前疗效。 联合靶向治疗   临床前和临床研究已经探索了针对平行生长因子信号传导（PI3K-AKT、MAPK、mTOR）和CDK4/6的组合方法。CDK2是CDK4/6抑制剂内在和获得性肿瘤耐药性的既定因素，联合CDK2的选择性抑制剂目前正处于早期临床开发阶段。 联合免疫治疗    除了在细胞周期方面的典型作用外，CDK4/6还通过肿瘤内在调节和在周围微环境中发挥作用，对肿瘤免疫产生多效作用。在HR+乳腺癌中，与PD-1阻断剂的组合显示了有效性的增加，但也显示出过度的毒性。在临床上使用CDK4/6抑制剂的免疫刺激特性的最佳策略尚不清楚。 小结 CDK4/6抑制剂的耐药性是肿瘤进化与治疗压力博弈的必然结果，但其机制解析为精准治疗提供了突破口。未来方向包括：多组学驱动分层，基于RB状态、PIK3CA突变等标志物制定个体化方案；新型药物开发，如双功能CDK4/6-PROTAC降解剂、免疫联合疗法；通过ctDNA动态监测实现耐药克隆的早期干预。唯有通过多学科协作与技术创新，方能将CDK4/6抑制剂的潜力发挥至极致。 参考文献： Resistance mechanisms and therapeutic strategies of CDK4 and CDK6 kinase targeting in cancer. Nat Cancer.2025 Jan;6(1):24-40. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

点击蓝字 关注我们 Lerociclib（GB491）是一种高选择性口服CDK4/6抑制剂，在之前的ph1/2临床试验中显示出抗肿瘤活性以及差异化的安全性和耐受性。 2025年1月16日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队在Nature communications上在线发表题为“Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2− locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial”的研究论文。LEONARDA-1是一项随机、双盲、III期研究，旨在评估lerociclib在既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 乳腺癌是最常被诊断出的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的最主要因素。在被诊断为晚期乳腺癌患者中，超过70%表现为激素受体阳性（HR+）疾病，使他们符合接受内分泌治疗（ET）的条件。然而，由于耐药性的发生，这种疗法的疗效随着时间的推移而降低。ET抵抗和促进致癌生长的机制在细胞周期内相互交叉。 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 （CDK4/6）是在细胞周期进程中起关键作用的酶，并参与调节细胞周期从G1期向S期的过渡，DNA合成在S期发生。CDK4/6抑制剂通过阻断CDK4和CDK6的活性发挥作用，从而阻止视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化。这反过来又导致细胞周期从G1期进展到S期的抑制。多项3期临床试验评估了CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR+、HER2阴性（HER2-）内分泌耐药的疗效。虽然 CDK4/6 抑制剂通常可以耐受，但它们通常与血液学毒性、胃肠道毒性、肝功能异常、静脉血栓栓塞和皮肤不良反应等不良反应有关。在维持治疗效果的同时管理这些副作用是一项持续的挑战，这些副作用限制了 CDK4/6 抑制剂在一些乳腺癌患者中的临床应用。 Lerociclib（GB491）是一种强效且选择性的口服CDK4/6抑制剂，对CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D3具有强效作用（IC50分别为1 nM和2 nM），但对CDK9/细胞周期蛋白T具有中等效力（IC50为28 nM）。体外研究表明，lerociclib产生精确的G1期阻滞，并抑制Rb的磷酸化和癌细胞增殖。在乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的异种移植模型中，每日口服lerociclib对肿瘤生长产生了显著、持久和剂量依赖性抑制。在一项对HR+/HER2 - 晚期乳腺患者进行的1/2期研究中，连续给予lerociclib联合氟维司群显示出不同的安全性特征，4级中性粒细胞减少、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎和脱发的发生率低。此外，疗效数据与氟维司群联合已批准的CDK4/6抑制剂的疗效数据一致。 本文展示了LEONARDA-1研究（ClinicalTrials.gov：NCT05054751）的结果，这是一项 III 期试验，评估了lerociclib+氟维司群与安慰剂+氟维司群在HR+/HER2−内分泌耐药晚期乳腺癌中的疗效和安全性。 研究设计 共计275例患者以1∶1的比例被随机分组，分别接受lerociclib（137例患者，每日2次，每次150 mg）或安慰剂（138例患者）联合氟维司群治疗。研究者判定的无进展生存期（PFS）在lerociclib组显著优于安慰剂组（11.07个月vs 5.49个月；风险比为0.451，95%CI: 0.311~0.656，P=0.000016），均达到预设的主要终点。次要研究终点包括PFS （BICR）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性以及药代动力学特征。DOR未报告，OS数据在数据截止时不成熟，但报告了非计划的特别分析。这些研究结果支持将lerociclib+氟维司群作为HR+/HER2 -内分泌耐药晚期乳腺癌患者的治疗方案。 推荐阅读 ●   STTT(IF=40.8)丨徐兵河院士/马飞教授团队最新研究发表 ●   BMC Cancer | 徐兵河院士/李俏教授团队研究揭示小分子TKI联合节拍化疗又添新数据 ●   Nature Medicine | 徐兵河院士/马飞教授团队牵头的PD-1单抗用于晚期乳腺癌的最佳联合策略研究发表 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：iNature 排版：lagertha 校对：松月