IL-2R x IL-2

来源：同写意 在全球首款CAR-T细胞产品Kymriah上市刚好七年的今天，CAR系列疗法依然一刻不停地频繁变革。 光CAR-T就已更迭到第五代——通用型CAR-T，试图突破个体限制，实现规模化生产和治疗，使用BBIR CAR或SUPRA CAR等方式降低成本；CAR-NK，还在验证阶段，但已有创新者率先探索CAR-NKT的可行性；CAR-M，巨噬细胞也在近两年正式加入CAR疗法行列，有效性和安全性仍有待在临床治疗中验证。 在每个月好几场的行业大会中，上述疗法或多或少均有探讨，不算太新鲜。但实验室里悄悄发生的变化，正以更惊人的速度改变人类战胜癌症的征途。 7月30日，Nature Biotechnology的一篇论文描述，Dana-Farber癌症研究所的科学家们创造了一种CAR-Enhancer（简称CAR-E）疗法，可以根除肿瘤细胞并增强CAR-T细胞的记忆。该研究成果或将解决CAR-T疗法使用后癌症复发的问题。 具体作用机制是，通过增强CAR-T细胞的活跃度，延长在体内的持续时间，使它们能够保持战斗模式，直到所有肿瘤细胞都被消除（如果癌症复发，它们就重新发挥作用）。这种技术被命名为CAR-E，在一些患者来源的癌细胞系实验和其他研究中，CAR-E确实联合CAR-T成功根除了所有肿瘤细胞。 那么，这种CAR-E如何设计与开发？对CAR-T有怎样的作用？是否还有其他增强方案？下文将详细探讨。 1 CAR-E对CAR-T的作用 研究人员构建了一种融合蛋白，该融合蛋白由人BCMA蛋白胞外结构域与低亲和力突变人IL-2二聚体（称为“mutIL-2”）融合而成。 mutIL-2分子包含两个取代（H16A和F42A），可降低其对人IL-2Rβ的亲和力（3倍；K型D~610 nM）和IL-2Rα（CD25）（110倍；K型D~1200 nM）（见下图）。因此，BCMA-mutIL-2融合蛋白通过抗原与CAR特异性结合，优先将低亲和力的IL-2分子递送至CAR-T细胞表面，从而最大限度地减少对正常T细胞、调节性T细胞或全身毒性的影响。 图a CAR-E治疗平台示意图。左图：CAR-E的总体设计。右图：开发的BCMA-mutIL-2 CAR-E的结构。 图b BCMA-mutIL-2 CAR-E与BCMA CAR-T细胞结合，具有高特异性和亲和力。 为改善药代动力学和增强稳定性，研究者在抗原和mutIL-2分子之间整合了人免疫球蛋白G1（IgG1）的CH3结构域（大小约为14kDa）。 该研究中，研究者评估了BCMA CAR-E对BCMA CAR-T细胞的功能影响。 结果表明，CAR-T细胞上CD69的表达呈剂量依赖性和选择性增加，而对非转导的T细胞没有观察到影响。此外，与VHH-mutIL-2、BCMA-CH3或其组合相比，BCMA CAR-E处理导致CD69表达显著增加，这表明观察到的效果仅在低亲和力IL-2分子与抗原融合时才明显。 同时，BCMA CAR-E不抑制CAR-T细胞的杀伤效果。研究者在不同浓度的BCMA CAR-E存在下，使用CAR-T细胞和患者来源的BCMA OPM2癌细胞进行了杀伤试验。结果表明，即使在CAR-E的最高测试浓度（100 nM）下，也不会抑制杀伤效果。 综上，BCMA CAR-E通过顺式递送低亲和力IL-2对靶向CAR-T细胞产生影响，其作用由抗原与CAR结合介导。 紧接着，该研究通过MM异种移植小鼠模型，探究CAR-E治疗对CAR-T细胞体内持久性的影响。CAR-E治疗不仅增强了CAR-T细胞的持久性，而且还改善了肿瘤细胞的消除。 在接受BCMA CAR-T细胞治疗的患者中，复发仍然是一个主要问题。可以看到，这一研究将增强分子递送给CAR-T细胞，由BCMA胞外域与低亲和力IL-2融合的BCMA CAR-E增强了BCMA CAR-T细胞的活性和持久性。 CAR-E可以指导CAR-T细胞发育具有不同表型的记忆细胞，并不依靠肿瘤细胞的存在实现这一作用。CAR-E导致产生一系列不同的记忆亚型，包括干细胞记忆群体。这种多样性可能是观察到的CAR-T细胞长期持续存在的原因，这些CAR-T细胞在再刺激时保留了重新扩增的能力。CAR-E的这种能力可能归因于其作用机制，同时参与IL-2R和CAR（4-1BB–CD3ζ）内域。 该研究通过多种方式证明CAR-E选择性地增强了CAR-T细胞的功能和持久性。这种方法提供了一种现成的治疗选择，使得产业应用层面可以优化剂量和治疗计划。 2 引导变革的增强子 在该研究之前，解决复发问题的研究许多都集中在重新设计CAR-T细胞本身，例如引入或消除基因使细胞保持更长时间的活性，但仍未出现有效的临床证明。 Dana-Farber的研究员们没有试图改变CAR-T细胞的内部运作，而是开发了一种从外部起作用的方法——将一种分子输送到细胞面前，延长细胞的寿命并促使它们形成记忆。 实验发现，CAR-E疗法不仅能够促使CAR-T细胞增殖，而且能够产生具有不同特性的不同类型的CAR-T细胞。 “它不仅产生了大多数患者已经拥有的效应T细胞，而且还产生了干细胞样记忆T细胞，中央记忆T细胞，效应记忆T细胞——对癌症产生有效免疫反应所需的T细胞种类的完整库，”Dana-Farber的Mohammad Rashidian解释道，在骨髓瘤细胞的实验室培养和该疾病的动物模型中，CAR-E疗法实现了肿瘤细胞的完全清除。 研究者还发现，该疗法产生的长效CAR-T细胞可以通过重新给予CAR-E来重新刺激。这表明，CAR-T细胞治疗后复发的患者可以通过额外剂量的CAR-E治疗得到有效治疗。 此外，CAR-E还提出了一种可能性，即患者可以用比目前更少的CAR-T细胞数量进行治疗。目前，使CAR-T细胞繁殖成数亿个的做法，往往耗时、昂贵，需要大量资源，且患者需要等待数周才能接受细胞注射。大剂量往往容易造成CAR-T细胞疗法最常见的副作用之一——细胞因子释放综合征，过度激进的免疫反应会导致发烧、恶心、心跳加快、神经系统问题或其他问题。 Rashidian博士认为，使用CAR-E，可以完全跳过CAR-T细胞扩增过程，简单地制造CAR-T细胞并将其注入患者体内，然后用CAR-E治疗。 目前，CAR-E疗法临床试验的首要目标，是确保安全性并确定最佳剂量和给药时间周期。最初，他们预计CAR-E治疗将在患者输注CAR-T细胞后大约一个月开始，每周一次，持续三到四周。 可以看出，这种疗法的一个好处是，可以轻松地整合到目前已接受CAR-T细胞疗法的患者的护理中，对于解决CAR-T细胞耗竭问题也是一种解决方案。或许我们能尽快在临床试验中看见CAR-E的身影。 3 增强CAR-T的6种策略 在CAR-E出现之前，增强CAR-T效果一直是科研界的热门话题。公认的策略是将CAR-T细胞与其他现有疗法相结合，开发能增强CAR-T疗效、减轻毒性、扩大治疗范围的联合疗法。 被誉为“CAR-T之父”的Carl June，今年7月25日在Cancer Cell发布了一篇综述，详细介绍了在临床试验阶段的CAR-T联合治疗策略。其中增强CAR-T疗效的联用方案如下： 01 靶向免疫检查点的抗体 将免疫检查点抑制剂（ICI）与CAR-T疗法结合，提高TME内CAR-T细胞的寿命和功效。目前，在B细胞淋巴瘤等血液癌中，CAR-T细胞与ICI联合的临床试验展现了高反应率和可控的毒性水平。但应用时机对于治疗效果来说至关重要，有试验表明，在CAR-T细胞输注前启动抗PD-L1抗体疗法，整体的治疗效果不佳。 02 肿瘤靶向抗体及BiTE 这一策略的核心思路在于双靶向或多靶向，意图将靶向CD20（或CD3/CD20）的抗体与靶向CD19/BCMA的获批CAR-T产品相结合，有效地根除肿瘤细胞并降低抗原逃逸风险。目前，利妥昔单抗与CAR-T联合使用的多项临床实验正在开展，展现出初步的良好结果。 03 小分子药物 已有小分子药物获批用于治疗血液癌症和实体瘤，其中一些与CAR-T联合使用的临床试验正在进行中。比如，伊布替尼与CAR-T联合使用的临床试验初步结果表明，这种联合方法对TP53突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者收益明显。靶向蛋白质降解剂来那度胺（lenalidomide）和CAR-T的联合疗法在最近的临床试验中显示，治疗多发性骨髓瘤的耐受性良好，总体反应率达到100%。 04 癌症疫苗 癌症疫苗可以激活免疫系统以对抗癌细胞，在与CAR-T联用时，有可能增强CAR-T细胞的活化、增殖和持久性。在最近的一项I/II期临床试验中，利用RNA疫苗增强CAR-T细胞的策略展现出良好的初步结果——21名实体瘤患者的疾病控制率为67%，表现出使用癌症疫苗增强CAR-T细胞持久性的潜力。 05 溶瘤病毒 溶瘤病毒能够在肿瘤细胞中选择性复制，同时保留健康细胞。将溶瘤病毒与CAR-T联合使用时，临床前研究已经显示出克服肿瘤免疫抑制的潜力。目前，临床试验正在评估这种组合方法在实体瘤中的疗效。 06 放射性疗法 放射性治疗广泛适用于不同类型的肿瘤、非侵入性以及消除肿瘤细胞。在一项针对复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T疗法II期临床试验中，在CAR-T细胞治疗之前接受放疗的患者实现了100%的反应率。这一结果表明，放射性治疗可以作为CAR-T治疗前的减瘤和桥接方案，以及复发后治疗的选择。 此外，该论文还介绍了细胞因子在增强CAR-T疗效中的潜力。CAR-T细胞经过改造可以表达细胞因子，提高疗效和持久性。分泌IL-12、IL-15、IL-18、IL-21等细胞因子的CAR-T细胞临床试验目前已在进行中。 然而，上述这些联用方案和本文开头介绍的CAR-E增强子方案，都还需要进一步探索如何降低毒性，并找到最佳的给药方案。 参考资料： 1.A Novel Way to Prevent Relapse After CAR-T Therapy to Treat Cancer；Cancer Health 2.Rakhshandehroo, T., Mantri, S.R., Moravej, H. et al. A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells. Nat Biotechnol (2024).  3.Ugur Uslu et al., CAR T cell combination therapies to treat cancer. Cancer Cell (2024).

来源：药研网 前言 自免靶点药物是指针对自身免疫性疾病的药物，这些药物通过作用于相关的生物靶点来调节免疫系统的功能。近年来，随着对自身免疫疾病机制的深入理解，这一领域的药物开发取得了显著进展。 前有阿达木单抗登顶“药王”，现有度普利尤单抗强势增长，自免药物市场方兴未艾，药企纷纷加注潜力靶点，一场治愈自身免疫性疾病的竞赛正在热火朝天地开展。 自免赛道 千亿级蓝海市场 尽管肿瘤是第一大疾病领域，市场空间广阔，但由于抗肿瘤新药研发风险大、成本高，再加上全球药企的争相涌入、同质化问题凸显，早已是红海竞争。 事实上，仅次于肿瘤赛道的自身免疫赛道市场蛋糕也不小。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球自免药物市场规模约1323亿美元，预计至2030年全球市场规模将达到1767亿美元。 自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证多个“百亿美元分子”重磅药物的诞生。2023年全球药品销售额TOP10中，3款为自免类药物，合计销售额达484亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Humira，强生的Stelara。 图：2023年全球药品销售额TOP10药物 自免疾病靶向制剂 自身免疫性疾病（AID）是由于机体免疫系统错误地攻击正常细胞而引起的一类疾病。常见的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。研究表明，炎症因子的异常表达在这些疾病的发生和发展中起着关键作用。 自身免疫疾病的治疗，过去主要是非甾体抗炎药、传统改善病情抗风湿药、糖皮质激素等传统的抗炎治疗。随着医学技术的持续发展，目前自免疾病领域常用的创新药已经转变为创新靶向制剂，也就是抗TNF（肿瘤坏死因子）制剂、抗IL（白介素）制剂和JAK1抑制剂等。 表：传统抗炎药和创新药针对自免疾病的治疗现状对比 实际上，在自免领域，无论是大分子还是小分子领域已经涌现出不少科学家持续探索，热门靶点更是有不少药企角逐亮相。一起来了解当下的热门药物靶点。 表：自身免疫疾病热门靶点 主要靶点及相关药物 01. TNF相关 TNF-α是一种主要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体，如英夫利昔单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab），已经在多种自身免疫疾病中取得了良好的临床效果。 TNF-α和TNFR结合，通过激活下游信号通路发挥调控作用。TNF-α不适当或过度激活与慢性炎症有关，并导致自身免疫性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和非感染性葡萄膜炎的发展。 目前，国内已有多款靶向TNF-α的药物获批上市(详见下表)，此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正处于临床试验阶段。 OX40信号通路在多种免疫相关疾病中扮演了重要角色，OX40是一种属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的共刺激分子，OX40通过与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。 目前正在针对OX40或OX40L自免领域的临床试验中，进度较快的分别是安进/协和麒麟的rocatinlimab，及赛诺菲的amlitelimab。 此外，TNF家族成员TL1A/DR3信号在黏膜免疫中扮演关键角色，影响T细胞亚群如Th1、Th2、Th17和Th9，以及调节性淋巴细胞和ILC2、ILC3。而阻断TL1A可能对多种由不同T效应免疫表型主导的慢性炎症性疾病具有治疗价值。临床已验证其可用于炎症性肠病（IBD）治疗。 目前，全球正在研发的TL1A项目中临床开发进度最快的是罗氏TL1A抗体RVT-3101和默沙东以108亿美元现金收购Prometheus的MK-7240，均已进入临床Ⅲ期。 近两年，多家MNC巨头已完成针对TL1A靶点的交易。2024年6月，艾伯维宣布获得明济生物TL1A抗体FG-M701的全球开发、生产和商业化的独家许可权，交易额高达17.1亿美元。由此可见，TL1A靶点已成为自身免疫和IBD领域中的热门研究焦点。 02. 白介素靶点 多个药物上市，研究前景广泛 自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23、IL-2、IL-6等。白介素靶向药物最主要针对的适应症是银屑病，在银屑病领域头对头击败TNF-α单抗。自免药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。 IL-17 IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，在IBD的发病机制中发挥重要作用。目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、布罗利尤单抗和比吉利珠单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。截至目前，国内IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主。 近期，FDA刚批准IL-17A/IL-17F抑制剂Bimzelx用于治疗活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者、有客观炎症症状的活动性非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）成人患者以及活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。该药物是第一个被批准用于治疗这三种适应症的IL-17A/IL-17F抑制剂（PsA、nr-axSpA、AS）。 IL-12/IL-23 由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。IL-23和IL-12共用p40亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 目前全球有4种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗，其中前3款药物已在国内获批，瑞莎珠单抗在国内的上市申请已获批受理。 9月26日，CDE官网显示，信达生物自研的1类新药—重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体匹康奇拜单抗申报上市，用于治疗中重度斑块状银屑病。该药物是首款递交上市申请的由中国企业自主研发的IL-23p19靶向药物。 IL-2 IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。IL-2是对免疫系统具有多效作用的关键细胞因子之一。IL-2通过与其受体结合，发挥信号调节作用。IL-2与IL-2R亲和力的不同，决定了不同的下游信号传导，影响了最终塑造效应T细胞、Treg细胞，NK细胞等细胞的功能活性，这也为免疫相关疾病的治疗提供了重要思路。 图：IL-2在免疫反应中的作用 20世纪90年代，许多企业开始发力工程化IL-2，改变IL-2与不同受体亚单位的亲和力，从而增加活力，降低毒性，主要类型包括IL-2 muteins，聚乙二醇化IL-2，IL-2-抗IL-2免疫复合体和IL2-CD25融合蛋白。从工程化IL-2全球进展来看BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药（SHR-1916和RS2102）、信达生物IBI363、君实生物LTC002等为代表。 03.B细胞相关 针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。 CD3 CD3蛋白是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质。在T细胞识别和应答外来抗原的过程中起着重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成部分。 图：TCR-CD3 蛋白复合物 CD3重磅交易 CD3 抗体以及相关的生物制剂在肿瘤免疫治疗方面展现出了良好的前景。另一方面，扩展到自免疾病这一更广大的市场。近期嘉和生物GB261、同润生物CN201纷纷出海也再次验证了这款靶点的巨大潜力。8月5日，嘉和生物就CD20/CD3双抗GB261与TRC 2004达成4.5亿美元加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索GB261在自免疾病方面的潜力，嘉和当日涨幅便11.57%。 CD20 CD20属于跨膜4结构域家族A（MS4A）蛋白家族，分子量为33-37KDa的非糖基化蛋白。 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 CD20因其治疗领域的广泛性，不仅拥有B细胞肿瘤治疗研发者的爱戴，又得到自体免疫开发者的青睐。自1997年利妥昔单抗上市以来，抗CD20单抗发展迅速，已经出现了大量相关靶点的新药及仿制药。目前以此为靶点的单抗包括利妥昔单抗（商品名：美罗华）、替伊莫单抗（商品名：泽娃灵）、托西莫单抗（商品名：BEXXAR）、奥法木单抗（商品名：Arzerra）、奥瑞珠单抗（商品名：Ocrevus）以及奥妥珠单抗（商品名：Gazyva）。治疗的领域包括淋巴瘤、白血病和某些自体免疫疾病等。 FcRn FcRn是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，主要在内皮细胞中表达。FcRn通过结合IgG的Fc部分，阻止IgG在体内的自然代谢，延长了IgG的作用时间。通过靶向FcRn的药物可以促进IgG降解，起到治疗自身免疫疾病的效果。目前该类药物主要应用于重症肌无力治疗。 目前，全球已有两款FcRn单抗获得FDA批准上市：Argenx/再鼎的efgartigimod和优时比的rozanolixizumab，均已获批重症肌无力适应症。还有一些 FcRn 靶点抗体类药物也在临床试验进程中，据不完全统计，目前进展靠前的在研FcRn药物具体信息总结如下： 2024年7月25日，Argenx发布二季度财报，FcRn靶向Efgartigimod加速放量，二季度销售额4.78亿美元，同比增长78%，环比增长20%！ 04.激酶靶向 JAK家族的酪氨酸激酶（如JAK1、JAK2、JAK3及TYK2）在多种细胞因子信号传导中起关键作用，尤其是在自身免疫疾病中。JAK抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼等）已经被批准用于类风湿关节炎和其他多种自身免疫疾病的治疗。 截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、托法替布（泛JAK）两大单品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免类大适应症领域均有所布局，其余产品主要集中覆盖IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中，江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对AS与RA的适应症已分别于2023年8及2023年11月申报NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对RA适应症的管线已进入III期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对RA布局的管线也均进入III期临床。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究BTK抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 总结 白介素与JAK逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021年至今，有多款JAK抑制剂集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势，靶点布局呈现明显代际。 图源：开源证券研究所 随着对自身免疫疾病机制的进一步理解，新的靶点和治疗策略不断涌现。未来的研究方向包括： 发现新的生物标志物以指导治疗 开发新型靶向药物，尤其是针对尚未有效治疗的疾病表型 结合多种治疗机制改善患者的治疗反应和生活质量 总之，自免靶点药物的研究与开发代表了自身免疫性疾病治疗领域的重要进展，期待未来将继续推动个体化治疗的发展和新的靶点发现，以改善患者的治疗效果和生活质量。 *声明：“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 世界首例通用CAR-T成功治疗自免疾病，自免CAR-T有望领先于实体瘤出线？ 恒瑞PD-1组合重新在美申报获受理，“瞄准”肝癌一线疗法 最新！罗氏核心专利布局分析

前言 自免靶点药物是指针对自身免疫性疾病的药物，这些药物通过作用于相关的生物靶点来调节免疫系统的功能。近年来，随着对自身免疫疾病机制的深入理解，这一领域的药物开发取得了显著进展。 前有阿达木单抗登顶“药王”，现有度普利尤单抗强势增长，自免药物市场方兴未艾，药企纷纷加注潜力靶点，一场治愈自身免疫性疾病的竞赛正在热火朝天地开展。 自免赛道 千亿级蓝海市场 尽管肿瘤是第一大疾病领域，市场空间广阔，但由于抗肿瘤新药研发风险大、成本高，再加上全球药企的争相涌入、同质化问题凸显，早已是红海竞争。 事实上，仅次于肿瘤赛道的自身免疫赛道市场蛋糕也不小。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球自免药物市场规模约1323亿美元，预计至2030年全球市场规模将达到1767亿美元。 自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证多个“百亿美元分子”重磅药物的诞生。2023年全球药品销售额TOP10中，3款为自免类药物，合计销售额达484亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Humira，强生的Stelara。 图：2023年全球药品销售额TOP10药物 自免疾病靶向制剂 自身免疫性疾病（AID）是由于机体免疫系统错误地攻击正常细胞而引起的一类疾病。常见的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。研究表明，炎症因子的异常表达在这些疾病的发生和发展中起着关键作用。 自身免疫疾病的治疗，过去主要是非甾体抗炎药、传统改善病情抗风湿药、糖皮质激素等传统的抗炎治疗。随着医学技术的持续发展，目前自免疾病领域常用的创新药已经转变为创新靶向制剂，也就是抗TNF（肿瘤坏死因子）制剂、抗IL（白介素）制剂和JAK1抑制剂等。 表：传统抗炎药和创新药针对自免疾病的治疗现状对比 实际上，在自免领域，无论是大分子还是小分子领域已经涌现出不少科学家持续探索，热门靶点更是有不少药企角逐亮相。一起来了解当下的热门药物靶点。 表：自身免疫疾病热门靶点 主要靶点及相关药物 01. TNF相关 TNF-α是一种主要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体，如英夫利昔单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab），已经在多种自身免疫疾病中取得了良好的临床效果。 TNF-α和TNFR结合，通过激活下游信号通路发挥调控作用。TNF-α不适当或过度激活与慢性炎症有关，并导致自身免疫性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和非感染性葡萄膜炎的发展。 目前，国内已有多款靶向TNF-α的药物获批上市(详见下表)，此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正处于临床试验阶段。 OX40信号通路在多种免疫相关疾病中扮演了重要角色，OX40是一种属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的共刺激分子，OX40通过与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。 目前正在针对OX40或OX40L自免领域的临床试验中，进度较快的分别是安进/协和麒麟的rocatinlimab，及赛诺菲的amlitelimab。 此外，TNF家族成员TL1A/DR3信号在黏膜免疫中扮演关键角色，影响T细胞亚群如Th1、Th2、Th17和Th9，以及调节性淋巴细胞和ILC2、ILC3。而阻断TL1A可能对多种由不同T效应免疫表型主导的慢性炎症性疾病具有治疗价值。临床已验证其可用于炎症性肠病（IBD）治疗。 目前，全球正在研发的TL1A项目中临床开发进度最快的是罗氏TL1A抗体RVT-3101和默沙东以108亿美元现金收购Prometheus的MK-7240，均已进入临床Ⅲ期。 近两年，多家MNC巨头已完成针对TL1A靶点的交易。2024年6月，艾伯维宣布获得明济生物TL1A抗体FG-M701的全球开发、生产和商业化的独家许可权，交易额高达17.1亿美元。由此可见，TL1A靶点已成为自身免疫和IBD领域中的热门研究焦点。 吉满生物推出（☞点击靶点，了解更多产品详情）TNF-α/OX40/TL1A一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系、抗体及蛋白相关产品助力药物研发，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 02. 白介素靶点 多个药物上市，研究前景广泛 自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23、IL-2、IL-6等。白介素靶向药物最主要针对的适应症是银屑病，在银屑病领域头对头击败TNF-α单抗。自免药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。 IL-17 IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，在IBD的发病机制中发挥重要作用。目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、布罗利尤单抗和比吉利珠单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。截至目前，国内IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主。 近期，FDA刚批准IL-17A/IL-17F抑制剂Bimzelx用于治疗活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者、有客观炎症症状的活动性非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）成人患者以及活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。该药物是第一个被批准用于治疗这三种适应症的IL-17A/IL-17F抑制剂（PsA、nr-axSpA、AS）。 IL-12/IL-23 由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。IL-23和IL-12共用p40亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 目前全球有4种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗，其中前3款药物已在国内获批，瑞莎珠单抗在国内的上市申请已获批受理。 9月26日，CDE官网显示，信达生物自研的1类新药—重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体匹康奇拜单抗申报上市，用于治疗中重度斑块状银屑病。该药物是首款递交上市申请的由中国企业自主研发的IL-23p19靶向药物。 IL-2 IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。IL-2是对免疫系统具有多效作用的关键细胞因子之一。IL-2通过与其受体结合，发挥信号调节作用。IL-2与IL-2R亲和力的不同，决定了不同的下游信号传导，影响了最终塑造效应T细胞、Treg细胞，NK细胞等细胞的功能活性，这也为免疫相关疾病的治疗提供了重要思路。 图：IL-2在免疫反应中的作用 20世纪90年代，许多企业开始发力工程化IL-2，改变IL-2与不同受体亚单位的亲和力，从而增加活力，降低毒性，主要类型包括IL-2 muteins，聚乙二醇化IL-2，IL-2-抗IL-2免疫复合体和IL2-CD25融合蛋白。从工程化IL-2全球进展来看BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药（SHR-1916和RS2102）、信达生物IBI363、君实生物LTC002等为代表。 吉满生物推出（☞点击靶点，了解更多产品详情）IL-5/IL-12/IL-17/IL-2/IL-23一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系、抗体及蛋白相关产品助力药物研发，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 03.B细胞相关 针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。 CD3 CD3蛋白是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质。在T细胞识别和应答外来抗原的过程中起着重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成部分。 图：TCR-CD3 蛋白复合物 CD3重磅交易 CD3 抗体以及相关的生物制剂在肿瘤免疫治疗方面展现出了良好的前景。另一方面，扩展到自免疾病这一更广大的市场。近期嘉和生物GB261、同润生物CN201纷纷出海也再次验证了这款靶点的巨大潜力。8月5日，嘉和生物就CD20/CD3双抗GB261与TRC 2004达成4.5亿美元加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索GB261在自免疾病方面的潜力，嘉和当日涨幅便11.57%。 CD20 CD20属于跨膜4结构域家族A（MS4A）蛋白家族，分子量为33-37KDa的非糖基化蛋白。 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 CD20因其治疗领域的广泛性，不仅拥有B细胞肿瘤治疗研发者的爱戴，又得到自体免疫开发者的青睐。自1997年利妥昔单抗上市以来，抗CD20单抗发展迅速，已经出现了大量相关靶点的新药及仿制药。目前以此为靶点的单抗包括利妥昔单抗（商品名：美罗华）、替伊莫单抗（商品名：泽娃灵）、托西莫单抗（商品名：BEXXAR）、奥法木单抗（商品名：Arzerra）、奥瑞珠单抗（商品名：Ocrevus）以及奥妥珠单抗（商品名：Gazyva）。治疗的领域包括淋巴瘤、白血病和某些自体免疫疾病等。 FcRn FcRn是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，主要在内皮细胞中表达。FcRn通过结合IgG的Fc部分，阻止IgG在体内的自然代谢，延长了IgG的作用时间。通过靶向FcRn的药物可以促进IgG降解，起到治疗自身免疫疾病的效果。目前该类药物主要应用于重症肌无力治疗。 目前，全球已有两款FcRn单抗获得FDA批准上市：Argenx/再鼎的efgartigimod和优时比的rozanolixizumab，均已获批重症肌无力适应症。还有一些 FcRn 靶点抗体类药物也在临床试验进程中，据不完全统计，目前进展靠前的在研FcRn药物具体信息总结如下： 2024年7月25日，Argenx发布二季度财报，FcRn靶向Efgartigimod加速放量，二季度销售额4.78亿美元，同比增长78%，环比增长20%！ 吉满生物推出（☞点击靶点，了解更多产品详情）CD3/CD20/FcRn一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系、抗体及蛋白相关产品，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。（具体请咨询吉满客服联系同微信：18916119826） 04.激酶靶向 JAK家族的酪氨酸激酶（如JAK1、JAK2、JAK3及TYK2）在多种细胞因子信号传导中起关键作用，尤其是在自身免疫疾病中。JAK抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼等）已经被批准用于类风湿关节炎和其他多种自身免疫疾病的治疗。 截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、托法替布（泛JAK）两大单品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免类大适应症领域均有所布局，其余产品主要集中覆盖IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中，江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对AS与RA的适应症已分别于2023年8及2023年11月申报NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对RA适应症的管线已进入III期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对RA布局的管线也均进入III期临床。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究BTK抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 总结 白介素与JAK逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021年至今，有多款JAK抑制剂集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势，靶点布局呈现明显代际。 图源：Insight、开源证券研究所 随着对自身免疫疾病机制的进一步理解，新的靶点和治疗策略不断涌现。未来的研究方向包括： 发现新的生物标志物以指导治疗 开发新型靶向药物，尤其是针对尚未有效治疗的疾病表型 结合多种治疗机制改善患者的治疗反应和生活质量 总之，自免靶点药物的研究与开发代表了自身免疫性疾病治疗领域的重要进展，期待未来将继续推动个体化治疗的发展和新的靶点发现，以改善患者的治疗效果和生活质量。 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。自免热门代表性产品如下，具体请咨询吉满客服联系同微信：18916119826。 扫码咨询 扫码找现货