更新于：2024-11-01

IL-2

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

Aldesleukin、IL-2、IL2

+ [6]

简介

Cytokine produced by activated CD4-positive helper T-cells and to a lesser extend activated CD8-positive T-cells and natural killer (NK) cells that plays pivotal roles in the immune response and tolerance (PubMed:6438535). Binds to a receptor complex composed of either the high-affinity trimeric IL-2R (IL2RA/CD25, IL2RB/CD122 and IL2RG/CD132) or the low-affinity dimeric IL-2R (IL2RB and IL2RG) (PubMed:16293754, PubMed:16477002). Interaction with the receptor leads to oligomerization and conformation changes in the IL-2R subunits resulting in downstream signaling starting with phosphorylation of JAK1 and JAK3 (PubMed:7973659). In turn, JAK1 and JAK3 phosphorylate the receptor to form a docking site leading to the phosphorylation of several substrates including STAT5 (PubMed:8580378). This process leads to activation of several pathways including STAT, phosphoinositide-3-kinase/PI3K and mitogen-activated protein kinase/MAPK pathways (PubMed:25142963). Functions as a T-cell growth factor and can increase NK-cell cytolytic activity as well (PubMed:6608729). Promotes strong proliferation of activated B-cells and subsequently immunoglobulin production (PubMed:6438535). Plays a pivotal role in regulating the adaptive immune system by controlling the survival and proliferation of regulatory T-cells, which are required for the maintenance of immune tolerance. Moreover, participates in the differentiation and homeostasis of effector T-cell subsets, including Th1, Th2, Th17 as well as memory CD8-positive T-cells.

关联

145

项与 IL-2 相关的药物

Lenalidomide

来那度胺

靶点

CK1α x CRBN x IFNγ x IKZF1 x IKZF3 x IL-2 x IL-6 x TNF-α

作用机制

CK1α抑制剂 [+7]

在研机构

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG [+31]

原研机构

Celgene Corp.

在研适应症

边缘区B细胞淋巴瘤 [+65]

非在研适应症

Aase Smith综合征II型 [+98]

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2005-12-27

Interleukin-2 inhalation(Immunservice GmbH)

靶点

IL-2

作用机制

IL-2刺激剂

在研机构

Immunservice GmbH

原研机构

Immunservice GmbH

在研适应症

肾细胞癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Saltikva

靶点

IL-2

作用机制

IL-2替代物

在研机构

Salspera LLC

原研机构-

在研适应症

胰腺癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

1,395

项与 IL-2 相关的临床试验

NCT06649812 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Revlimid (ViPOR) in Relapsed or Refractory CD10-Negative Diffuse-Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) and High-Grade B-Cell Lymphoma With MYC and BCL2 Rearrangements (HGBCL-DH-BCL2)

This phase II trial tests how well venetoclax, ibrutinib, prednisone, obinutuzumab, and Revlimid® (ViPOR) works in treating patients with CD10 negative diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and high-grade lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements that has come back after a period of improvement (relapsed) and/or that has not responded to previous treatment (refractory). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Ibrutinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It blocks a protein called BTK, which is present on B-cell (a type of white blood cells) cancers at abnormal levels. This may help keep cancer cells from growing and spreading. Anti-inflammatory drugs, such as prednisone lower the body's immune response and are used with other drugs in the treatment of some types of cancer. Obinutuzumab, a monoclonal antibody, binds to a protein called CD20, which is found on B cells and some types of leukemia and lymphoma cells. Obinutuzumab may block CD20 and help the immune system kill cancer cells. Revlimid, a type of anti-angiogenesis agent and a type of immunomodulating agent, may help the immune system kill abnormal blood cells or cancer cells. It may also prevent the growth of new blood vessels that cancers need to grow. ViPOR may be an effective treatment option for patients with relapsed and/or refractory CD10 negative DLBCL and high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements.

开始日期2025-01-17

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06665217 / Not yet recruiting临床2期IIT

Glofitamab, Polatuzumab Vedotin, Zanubrutinib, Lenalidomide and Prednisone in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma

The goal of this phase 2 trial is to test the safety and efficacy of G-Pola-ZLP as induction therapy in patients with DLBCL.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

海军总医院

NCT06441097 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Genotype-guided Targeted Agents in Combination With POLA-RCHP VERSUS POLA-RCHP in Patients With Previously Untreated Diffuse Large B-cell Lymphoma

The purpose of this study is to compare the efficacy and safety of genotype-guided targeted agents in combination with polatuzumab vedotin plus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (Pola RCHP-X) versus Pola RCHP in Chinese patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

开始日期2024-12-31

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属瑞金医院

100 项与 IL-2 相关的临床结果

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100 项与 IL-2 相关的转化医学

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0 项与 IL-2 相关的专利（医药）

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57,947

项与 IL-2 相关的文献（医药）

2025-01-01·Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry

Associations between cytokine levels and cognitive function among individuals at clinical high risk for psychosis

Article

作者: Liu, HaiChun ; Li, Chun Bo ; Chen, Xing ; Wei, Yan Yan ; Xu, Li Hua ; Tang, Xiao Chen ; Cui, HuiRu ; Wei, YanYan ; Tang, XiaoChen ; Liu, Hai Chun ; Xu, LiHua ; Wang, JiJun ; Zhang, Tian Hong ; Li, ChunBo ; Wang, ZiXuan ; Chen, Tao ; Zhang, TianHong ; Wang, Zi Xuan ; Wang, Ji Jun ; Cui, Hui Ru

OBJECTIVETo explore the intricate interplay among cytokines, cognitive functioning, and conversion to psychosis in individuals at clinical high-risk (CHR) for psychosis.METHODWe initially enrolled 385 individuals at CHR and 95 healthy controls (HCs). Subsequently, 102 participants at CHR completed the 1-year follow-up assessments, and 47 participants transitioned to psychosis. We assessed the levels of interleukins (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10), tumor necrosis factor-α (TNF-α), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), and vascular endothelial growth factor (VEGF). We comprehensively evaluated cognitive performance across six domains, including speed of processing (SP), attention/vigilance (AV), working memory (WM), verbal learning (VeL), visual learning (ViL), and reasoning and problem-solving (RPS).RESULTSHigher baseline cognitive domain scores were associated with elevated GM-CSF and reduced VEGF levels. In the follow-up analysis, significant time effects were observed for IL-1β and IL-2. We also observed significant interaction effects between specific cognitive domains (AV, WM, VeL, and OCS) and levels of cytokine (GM-CSF, IL-1β, IL-6, and TNF-α). Changes in WM were negatively correlated with changes in TNF-α levels and positively correlated with changes in VEGF levels. Variations in VeL were inversely correlated with changes in GM-CSF and IL-10 levels, whereas changes in RPS were positively associated with changes in GM-CSF and IL-8 levels.CONCLUSIONSOur results revealed intricate associations among cytokine levels, cognitive performance, and psychosis progression.

2025-01-01·Annals of Vascular Surgery

The Association between Plasma Proinflammatory Cytokine Concentrations and Endoleak after Endovascular Aortic Aneurysm Repair

Article

作者: Del Río-Solá, Mª, Lourdes ; Laura, Saiz-Viloria ; Daniel, Gutiérrez-Véliz ; Del Río-Solá, M A Lourdes

BACKGROUNDThe most common complication after endovascular aortic aneurysm repair (EVAR) is continuous sac perfusion, known as endoleak. Evaluating markers released from the aneurysm wall into circulation has been suggested as a possible alternative for detecting endoleaks. The aim of this study was to examine whether circulating concentrations of different proinflammatory interleukins (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) were elevated in patients with endoleak after EVAR.METHODSA prospective observational study with 100 patients undergoing elective EVAR was conducted. Blood samples were taken before surgery, at 7 days, 6 months, and 12 months after EVAR to quantify the mentioned cytokines using a Bio-Plex assay. Patients were followed up for 12 months to detect endoleak occurrence.RESULTSIn patients with endoleak, mean concentrations of certain cytokines in plasma differed significantly from those without endoleak: preoperative IL-8 (9.83; P < 0.001), preoperative MCP-1 (75.94; P = 0.003), preoperative TNF-α (5.46; P = 0.05), among others. A binary logistic regression analysis revealed that preoperative IL-8 (P = 0.003), MCP-1 at 7 days postoperative (P = 0.002), and IL-1 at 12 months postoperative were significantly associated with endoleak, with IL-1 being the most influential biomarker (odds ratio = 2.2). A receiver operating characteristic curve showed an area under the curve of 0.7, with cutoff points of 33.4 for preoperative IL-8, 145 for MCP-1 at 7 days postoperative, and 2.3 for IL-1 at 12 months postoperative.CONCLUSIONSThis study suggests that inflammatory biomarkers such as IL-1, IL-8, MCP-1, and TNF-α have the potential to serve as important adjuncts to conventional imaging techniques in monitoring patients post-EVAR. These biomarkers may help identify individuals at higher risk of developing endoleaks, guiding more focused and timely imaging follow-up. However, their practical applicability requires further investigation.

2025-01-01·Behavioural Brain Research

Acute and chronic response of supervised band-elastic resistance exercise in systemic cytokines levels of bipolar disorders and schizophrenia individuals: A pilot study

Article

作者: Lafer, Beny ; Dos Santos, Gustavo Gusmão ; Rangel, Sara Coelho ; Natrielli-Filho, Decio Gilberto ; Juliano, Yara ; Gil, Saulo ; Rossi, Fabricio Eduardo ; Bachi, André Luis Lacerda ; Neves, Lucas Melo ; do Amaral, Jonatas Bussador ; Daca, Timóteo Salvador Lucas ; da Silva Nali, Luiz Henrique

Despite earlier research demonstrating the immunomodulatory effects of acute and chronic exercise in many medical illnesses, there is a lack of literature evaluating the acute and chronic effects of exercise on the cytokine levels in individuals with bipolar disorder (BD) or schizophrenia (SCH). This study aims to examine the acute effects of resistance exercise on cytokines and the chronic effects of resistance exercise by 10 weeks on cytokine levels, symptoms of disease, and muscular strength in individuals with BD and SCH. The included individuals (N=10) performed a single session of band-elastic resistance exercises (six exercises, 3 sets of 12-15 repetitions, 60 seconds of interval between sets). A sub-sample (N=6) of individuals performed a supervised band-elastic resistance exercise program (2 times a week, for 10 weeks, 6 exercises, 3 sets of 12-15 repetitions, 60 seconds of interval). We verified for acute effects: IL-2 (P=0.0085) and IL-4 (P=0.0253) levels increased, while IL-6 decreased (P=0.0435), and for chronic effects: increased IL-2 and IL-4 levels (significant effect size - Pre vs Post), a decrease in disease symptoms, and an increase in muscular strength. This study adds to what is already known about how resistance exercises affect people with BD and SCH in both short-term (systemic cytokines levels) and long-term (symptoms of disease, muscular strength, and systemic cytokines levels).

2,039

项与 IL-2 相关的新闻（医药）

2024-10-31

·生物探索

Immunity | 抑制性共受体Lag3通过限制Myc依赖的代谢程序调节Treg细胞功能

引言调节性T（Treg）细胞是免疫系统中的一种特殊T细胞亚群，负责维持免疫耐受性和防止自身免疫性疾病的发生。它们通过抑制过度的免疫反应，避免对自身组织发起攻击。Treg细胞特异性表达Foxp3转录因子，并通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10和TGF-β）或直接与其他免疫细胞接触来抑制其活性【1】。Treg细胞在控制慢性炎症、预防自身免疫性疾病以及调节肿瘤微环境中都发挥着重要作用【2】。Treg细胞表达一系列表面受体，其中Lag3是一种类似于CD4的共受体，主要在活化的T细胞和Treg细胞中表达【3】。Lag3被认为是一种抑制性共受体，能够限制常规T细胞的增殖和IL-2的产生。有研究报道，Lag3缺陷的Treg细胞不能缓解自身免疫性脑脊髓炎，但是Lag3可能会限制自身免疫性糖尿病中Treg细胞的增殖和功能【4,5】。虽然Lag3对Treg细胞功能的调节已经被证实，但是Lag3调节Treg细胞的确切机制仍不清楚。近日，来自美国西北大学范伯格医学院的Booki Min课题组在Immunity上发表了研究论文Inhibitory co-receptor Lag3 supports Foxp3+ regulatory T cell function by restraining Myc-dependent metabolic programming。在本研究中，作者特异性突变Treg细胞的Lag3受体，揭示了Lag3通过PI3K-Akt通路抑制Myc的表达，从而支持Treg细胞免疫抑制功能的分子机制。为了探究Lag3在Treg细胞功能调节中具体作用，研究人员在Lag3基因位点引入了loxP位点，将Lag3基因的1-3号外显子进行flox处理，然后与Foxp3CreYFP小鼠进行交配，构建了在Treg细胞中特异性缺陷Lag3的突变（Treg△Lag3E1-3）小鼠。通过诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），研究发现相较于野生型小鼠，Treg△Lag3E1-3小鼠的疾病进展更快且症状更严重，表现为中枢神经系统（CNS）中Treg细胞和CD4 T细胞浸润增加，促炎细胞因子也显著增加。这些结果表明，Lag3缺失的Treg细胞功能异常，未能有效控制EAE的发展。同时，研究人员还进一步的验证了Lag3在免疫抑制和肿瘤生长调控中的作用。总的来说，Lag3在维持Treg细胞的抑制功能和调节免疫反应方面发挥重要作用，其缺失可能导致更严重的炎症反应和免疫失调。接下来，为了揭示Lag3调节Treg细胞功能的具体机制，研究人员先对CNS中分离的Treg细胞进行了RNA-seq分析。研究发现，代谢过程是Lag3缺失的Treg细胞中主要富集的途径。GSEA分析进一步确认，Lag3缺失的Treg细胞中上调的基因高度富集在细胞代谢途径中，包括Myc靶基因、氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸代谢途径。Myc是多种细胞代谢过程的关键调节因子，它直接激活几乎所有编码糖酵解酶的基因。在Lag3缺失的Treg细胞中，Myc表达高于对照组且与糖酵解相关的基因表达显著增加，与此相对应的是糖酵解活性增加。此外，在Lag3缺失的Treg细胞中敲低Myc的表达，糖酵解活性受到明显抑制，Treg细胞的免疫抑制功能得到恢复。研究人员还探究了Lag3抑制Myc表达的分子机制。他们发现Lag3胞质结构域缺失导致Myc及其代谢靶基因的过度表达，进而引发Treg细胞的代谢失调。这些结果表明，Lag3通过控制Myc的表达来调节Treg细胞的代谢和功能，Myc相关的代谢变化直接影响Treg细胞在体内的抑制功能。研究人员还探究了Lag3抑制Myc表达的分子机制。他们发现Lag3胞质结构域缺失导致Myc及其代谢靶基因的过度表达，进而引发Treg细胞的代谢失调。之前的研究表明，PI3K-Akt信号通路在调控Myc表达中起重要作用，并且Lag3缺失在其他T细胞中能增强Akt磷酸化。因此作者推测Lag3可能通过PI3K-Akt信号通路抑制了Treg细胞中Myc的表达。为了证实这个推测，研究人员分析了Lag3缺失的Treg细胞中PI3K信号的激活情况以及使用PI3K-Akt通路的相关抑制剂处理细胞。结果表明，Lag3突变导致的PTEN下调、Rictor上调和Akt的异常磷酸化共同作用，引发Treg细胞的代谢失调和抑制功能减弱。当抑制PI3K和Rictor可以有效降低Myc的表达，恢复Lag3缺失的Treg细胞正常代谢活动，并改善其免疫抑制功能。文章的最后，研究人员详细的分析了Lag3对Myc的调控是如何影响Treg细胞的代谢活动。前面介绍到Lag3的缺失会导致Treg细胞的糖酵解活性增强，一个显著特征是细胞外酸化率增加，而乳酸脱氢酶A（Ldha）是介导这种状况发生的关键基因，并且Ldha也是Myc的靶基因之一。因此，研究人员对Ldha的功能进行了分析。结果表明，Lag3缺失会导致Ldha的表达增加，这与Myc的表达升高相一致，乳酸分泌也随之增加。抑制Ldha的活性能够恢复Lag3缺失导致的Treg细胞功能障碍以及代谢异常，从而揭示了Myc-Ldha轴在Treg细胞功能中的关键作用。模式图（Credit: Immunity）总的来说，这篇文章揭示了Lag3共受体调节Treg细胞免疫抑制功能的具体机制，Lag3通过PI3K-Akt信号通路抑制Myc的表达，当Lag3缺失后Myc表达升高并激活下游代谢基因的表达，改写了Treg细胞的代谢进而影响了Treg细胞的抑制性功能。参考文献 1. Sakaguchi, S., Yamaguchi, T., Nomura, T., and Ono, M. (2008). Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133, 775–787. 2. Vignali, D.A.A., Collison, L.W., and Workman, C.J. (2008). How regulatory T cells work. Nat. Rev. Immunol. 8, 523–532. 3. Andrews, L.P., Marciscano, A.E., Drake, C.G., and Vignali, D.A.A. (2017). LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol. Rev. 276, 80–96. 4. Kim, D., Le, H.T., Nguyen, Q.T., Kim, S., Lee, J., and Min, B. (2019). Cutting Edge: IL-27 Attenuates Autoimmune Neuroinflammation via Regulatory T Cell/Lag3-Dependent but IL-10-Independent Mechanisms In Vivo. J. Immunol. 202, 1680–1685. 5. Zhang, Q., Chikina, M., Szymczak-Workman, A.L., Horne, W., Kolls, J.K., Vignali, K.M., Normolle, D., Bettini, M., Workman, C.J., and Vignali, D.A.A. (2017). LAG3 limits regulatory T cell proliferation and function in autoimmune diabetes. Sci. Immunol. 2, eaah4569. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.08.008 责编|探索君排版|探索君来源|BioArt End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

AACR会议临床结果临床1期免疫疗法临床终止

2024-10-31

·佰傲谷BioValley

更安全、更简便，君赛生物非病毒基因修饰TIL疗法受试者顺利出院

近日，君赛生物基因修饰型TIL疗法GC203在I期临床试验(KUNLUN-001)研究分中心重庆大学附属肿瘤医院完成首例受试者细胞回输，患者于10月25日顺利出院。受试患者与临床研究者对GC203的临床安全性、操作简便性给予高度评价。 GC203是全球首款非病毒载体基因修饰TIL疗法，于2024年4月28日经NMPA批准进入临床试验，是目前国内唯一一个正式开展注册临床试验的基因修饰TIL疗法。该产品针对常规TIL疗法依赖大剂量化疗清淋预处理，大剂量IL-2注射的临床痛点，采用独特的细胞培养工艺、基因修饰技术与基因结构设计，在安全性、有效性、可及性方面具有潜在优势，并通过亲历临床的受试者与研究者的实证。 1年半前，该受试者确诊为卵巢癌IVB期，经历2次手术和多次化疗、靶向治疗后，仍未阻止肿瘤复发和转移。面对疾病进展，备受煎熬。历经传统治疗的屡屡受挫，不得不将目光转向临床阶段的创新疗法。但面对临床试验的未知风险，尤其是获悉常规TIL疗法繁琐流程与清淋化疗、IL-2注射的不良反应，陷入犹豫迷茫。最终，GC203无需清淋级预处理、无需IL-2注射的临床方案部分打消了她的顾虑。并且，得悉能在普通病房接受治疗，可以时刻得到家人陪伴与鼓励，进一步缓解了紧张情绪并增强信心。在回输过程中，仅出现持续几小时的发热，对症处理后很快恢复；不良反应只有化验单上呈现的一过性血象降低，后自行恢复，出院时身体状态一切良好。出院前，欣喜地与医护合影留念，对疗效充满期待。（案例来自重肿临床研究，阅读原文请点击本链接）重庆大学附属肿瘤医院I期病房的主要研究者龚奕主任曾亲自管理过常规TIL项目，对清淋化疗与IL-2注射引发的不良反应拥有切身体验，对应急处理种种不良反应的场景印象深刻。龚主任表示：“新一代基因修饰型TIL GC203 较既往管理过的常规TIL项目在安全性上有巨大的提升，不良反应一直在可预知可控范围内，大幅度减轻了医生和护理团队的处理难度和心理压力，这和GC203 TIL仅需低强度预处理和无需IL-2注射有密切关系，期待在疗效评估时展示卓越的治疗成效。” 关于GC203 GC203依托君赛生物自主开发、全球领先的DeepTIL®细胞富集扩增与NovaGMP®基因修饰技术平台开发而成，通过非病毒载体介导的基因工程技术，使天然TIL细胞稳定表达膜结合型、可自发聚集的细胞因子IL-7。此前已斩获国家科技部“全国颠覆性技术创新大赛”最高奖项，并入选颠覆性技术储备库。无需IL-2注射、仅需低强度化疗预处理、普通病房内接受GC203回输治疗后，多例恶性程度高、多线治疗失败的妇科肿瘤患者肿瘤明显缩小，且长期缓解。其中，所有入组的宫颈癌患者，肿瘤均不同程度明显缩小；对铂类耐药的卵巢癌患者，可高比例客观缓解。3例患者肿瘤被完全清除，达到CR疗效。同时，接受TIL细胞回输并得到疾病控制的患者，未再行后续放化疗，生活质量得到明显改善。 GC203前期临床试验的数据已于2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布（详见君赛生物GC203摘要已公布于ASCO网站）。关于KUNLUN-001 临床试验 GC203 TIL-ST-I(KUNLUN-001)项目是一项I期、单臂、开放标签的临床试验，旨在评价GC203 TIL细胞疗法治疗晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性，以及初步有效性，并探索可能与疗效相关的生物标志物。主要入组标准： 1、18-75岁，男女不限； 2、确诊的宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等； 3、经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法； 4、至少2个病灶，身体可支持微创手术取材； 5、ECOG评分0-1分； 6、有足够的血液学和终末器官功能。主要排除标准： 1、有严重基础性疾病； 2、有重大传染性疾病； 3、脑转移且导致器质性精神障碍； 4、1年内接受过基因工程改造细胞治疗。联系方式：临床邮箱：clinicaltrials@juncell.com 联系电话：021-69990503 杨老师：18019732895（同微信）张老师：18001759113（同微信）温馨提示：为了提高研究者的审核效率，建议提前收集整理好如下材料： 1、近期影像报告(最好能动态查看)； 2、近期血常规、血生化报告； 3、近期重大传染病报告(乙肝、丙肝、梅毒、艾滋)； 4、治疗病史。

临床1期基因疗法

2024-10-31

·药精通Bio

22.5亿美元！诺华青睐的VAV1分子胶长啥样？市场前景如何？

IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2024会后报告资讯 2024 年 10 月 28 日，Monte Rosa Therapeutics宣布了一项全球独家开发和与诺华公司签订商业化许可协议，以推进 VAV1 MGD，包括 MRT-6160。MRT-6160 目前正在进行针对免疫介导疾病的 1 期单次递增剂量 (SAD)/多次递增剂量 (MAD) 健康志愿者研究。根据协议条款，诺华将获得 MRT-6160 和其他 VAV1 MGD 的开发、制造和商业化的全球独家权利，并将负责从 2 期临床研究开始的所有临床开发和商业化。Monte Rosa 仍负责完成正在进行的 MRT-6160 1 期临床研究。 MRT-6160 是一种有效的、高选择性的、口服生物可利用的研究性 VAV1 降解剂，VAV1 是 T 细胞和 B 细胞受体下游的关键信号蛋白。临床前研究表明，VAV1 深度降解，导致与免疫介导病症相关的细胞因子显著减少，而对其他蛋白质没有可检测到的影响。MRT-6160 在多种免疫介导疾病的临床前模型中显示出有希望的活性。根据协议条款，诺华同意向 Monte Rosa 预付 1.5 亿美元。从第二阶段研究开始，Monte Rosa 有资格获得高达 21 亿美元的开发、监管和销售里程碑，以及美国以外净销售额的分级特许权使用费。Monte Rosa 将共同资助任何 3 期临床开发，并将分享与 MRT-6160 在美国制造和商业化相关的任何利润和损失。目前MRT-6160的I期SAD/MAD研究正在进行中，临床数据预计于2025年第1季度获得。关于VAV1分子胶的相关背景信息本公众号早有介绍【研发前沿|分子胶的理性设计(2)——CDK2分子胶与Monte Rosa的野望】、【分子胶的理性设计(3)：Monte Rosa教你如何“调教”CRBN】，今年的分子胶行业总结报告中，也对此简要介绍过。不过一直未曾对此做过详尽报道，这里做个总结与补充。关于VAV1的生物学背景早在今年8月，Monte Rosa在Trends in Immunology上发文报道了VAV1的相关生物学背景（DOI: 10.1016/j.it.2024.06.004），表明转录因子VAV 1作为一种“undruggable”蛋白，是原代人CD4+和CD8+T细胞中T细胞受体（TCR）活化和细胞因子产生的关键正调节剂;数据表明VAV1的丧失/抑制调节自身免疫和炎症;以及来自T和T/B细胞介导的关节炎和结肠炎疾病模型的有希望的临床前数据，显示通过蛋白质降解的选择性VAV1靶向的有效性。 VAV 1在抗原受体信号转导中扮演着关键角色 VAV 1的核心鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）依赖性功能 VAV1 是经多次验证的T细胞和B细胞受体下游的关键支架蛋白和信号分子。VAV1敲除能阻断T细胞介导的B细胞活性(IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-2, TNF, sIgG)。 VAV1分子胶的商业价值近年来靶向治疗的出现为自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的治疗带来了突破，例如像炎症性肠病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎和银屑病等，但仍存在着许多未满足的临床需求。目前，针对自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的治疗策略主要包括生物制剂和口服小分子药物，然而，治疗失败、药物耐受性差、对糖皮质激素依赖以及缺乏针对某些疾病的靶向治疗等问题仍未得到解决。现有的治疗方案，例如生物制剂，在治疗某些疾病方面疗效显著，但它们通常为注射剂，且存在免疫原性等问题。而口服小分子药物尽管易于给药，但由于其靶点通常位于细胞内，限制了其作用范围。此外，现有的靶向治疗药物往往仅能抑制单一蛋白或信号通路，疗效并不理想。因此，研发更多针对自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的新型药物，尤其是那些能够靶向多个重要信号通路，并具有安全性和有效性的药物，依然是未来研究的重要方向。相比于上述疗法存在的缺陷，VAV1分子胶的优势主要体现在以下几个方面：靶向性强: VAV1 主要表达在造血细胞中，包括 T 细胞和 B 细胞，因此针对 VAV1 的分子胶可以更有效地抑制免疫反应，减少对其他器官和组织的损伤。多重作用机制: VAV1 作为一种双功能蛋白，同时具有 GEF 活性和支架蛋白功能。VAV1 分子胶通过降解 VAV1 蛋白，可以同时抑制其 GEF 活性和支架蛋白功能，从而阻断 T 细胞和 B 细胞的多种重要信号通路，更全面地抑制免疫反应。有效性高: 已有研究表明，VAV1 分子胶在多种自身免疫性疾病动物模型中展现出良好的治疗效果，例如在关节炎和结肠炎模型中，VAV1 分子胶能够显著减轻炎症反应，改善组织损伤。总之，VAV1 分子胶作为一种新型的靶向治疗药物，具有靶向性强、多重作用机制和有效性高三大优势，有望成为治疗自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的新希望。 Monte Rosa也在文章中列出了现有自免疗法的相关机制与药物发展态势，VAV1分子胶具有独特的机制，具有广泛的潜在应用潜力，可通过安全的口服治疗解决多种自身免疫性疾病。实验研究也表明了VAV1分子胶对于T细胞介导的B细胞活化具有更选择性且更为高效的阻断活性。至于VAV1体内药效： MRT-6160改善T细胞转移诱导的结肠炎优于标准疗法。 MRT-6160减少溃疡性结肠炎T细胞转移模型中炎症介导的结肠损伤和细胞因子产生 MRT-6160抑制风湿性关节炎疾病模型中的疾病进展、关节炎症和自身抗体产生，同样优于标准疗法 MRT-6160在T细胞介导的多发性硬化自身免疫疾病模型中引发剂量依赖性活性 Monte Rosa因此对这个项目具有很高的期望，认为其是多种自身免疫性疾病的口服替代疗法，有望对目前千亿美元的自免药物市场带来强有力的冲击。 MRT-6160长啥样到了最关键的环节，Monte Rosa的VAV1分子胶MRT-6160的具体结构长啥样？其实结合公开Poster信息与专利（WO2024151547A1），很容易便能猜到。首先是MRT-6160的降解活性：DC50 = 7 nM，Dmax = 97%。专利中是什么情况呢？这里偷懒借用之前报告中的内容，显而易见了，通过活性数据，简单的SAR分析，以及成药性判断，Cpd.185，极大概率便是MRT-6160的具体结构。后话此前也提到过，VAV1是与GSPT1的G-loop表面高度相似性的靶点。VAV1分子胶的发现依赖于Monte Rosa的QUEEN平台，基于AI+结构生物学所开发的，是真正的AIDD药物。更惊人的是大善人在GitHub上对这个项目做了开源，感兴趣的可以拿来跑一下，助力发现新的VAV1分子胶。第一次关注VAV1分子胶始于去年7月份，长久以来看好的项目终于通过诺华的这笔交易得到了初步证实，还是很让人欣慰的。期待将来的临床结果进一步证实这一点。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

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