NFAT x PD-1 x PDL1

关注小药说药，一起成长！ 前言 基于T细胞的免疫疗法的出现显著改变了癌症患者的治疗模式。尽管取得了成功，但目前批准的免疫治疗方案仍然存在局限性。因此，需要对T细胞活化和抑制的分子机制有更深入的了解，以合理地扩大改善免疫治疗的靶点和可能性。 免疫信号通路下游的蛋白质泛素化对于几乎所有免疫反应，特别是T细胞激活的正调节和负调节至关重要。大量研究表明，泛素化通过控制蛋白质的功能、定位和稳定性发挥多种细胞和分子作用，对泛素依赖性通路的调节可以显著改变T细胞的活化并增强抗肿瘤反应。因此，人们正在积极开发有选择性地利用泛素相关酶用于癌症治疗的技术，靶向泛素化为推进T细胞免疫治疗提供了巨大的可能性。 蛋白质泛素化 泛素化是一种翻译后修饰，泛素是一种由76个氨基酸组成的小蛋白质，通常由一条泛素链与底物蛋白质内的赖氨酸残基共价连接。泛素化通过各种方式影响蛋白质功能，例如通过影响蛋白质稳定性、周转率、细胞定位，以及诱导影响与其他蛋白质相互作用的构象变化。 该过程由E1泛素激活酶启动，该酶使用ATP激活，然后将泛素单体转移到E2泛素结合酶。泛素最终在E3泛素连接酶的作用下从E2转移到底物。 泛素化是多方面的，底物蛋白可以仅用一个泛素（单泛素化）、多个单泛素（多个单泛素化）或多泛素链（多泛素化）标记。由于泛素本身有七个赖氨酸（Lys6、Lys11、Lys27、Lys29、Lys33、Lys48和Lys63）和一个N端甲硫氨酸残基（M1），可以进行泛素化，因此可以形成几种结构不同的同质/同型、混合/异型和分支多泛素链。 泛素化除了是通过蛋白质体降解蛋白质的主要调节器外，实际上是几乎所有细胞信号级联的多功能调节器。泛素化蛋白质的命运取决于添加的泛素数量和形成泛素连接的泛素氨基酸。通过这种方式，并且由于拓扑结构不同链的多种可能性，泛素构成了一种高度通用的信号。 单泛素化和多泛素化参与膜受体的内吞作用，以及蛋白质降解、定位和蛋白质-蛋白质相互作用，这些类型的链也与TGF-β信号传导有关。在同型多泛素链中， Lys48和Lys63连接的链是最丰富，它们分别驱动蛋白酶体降解和调节多种细胞信号事件。Lys11连接链调节细胞周期和线粒体自噬，M1连接链对炎症固有反应至关重要，特别是调节NF-κB信号。 由Lys6-、Lys27-、Lys29-、Lys33泛素连接链调节的细胞过程仍然不太清楚。Lys27连接链似乎对调节先天免疫、细胞周期和线粒体功能非常重要。Lys6链似乎参与DNA修复和线粒体自噬，而Lys29链与Wnt信号以及蛋白毒性应激和细胞周期相关。Lys33链在高尔基体后转运和T细胞受体（TCR）调节中起着关键作用。 此外，非常重要的是，泛素在底物上的组装可以通过去泛素化酶（DUB）的作用逆转，去泛素化酶水解并从底物上去除泛素，使泛素化成为一种瞬时修饰，DUB对于维持生理性泛素平衡是必不可少的。这种平衡的失调与人类疾病的发病机制有关，特别是癌症、感染、神经退行性变和免疫紊乱，因此，DUB已开始作为基于抑制剂的治疗成为有吸引力的药物靶点。 TCR/CD3激活中的泛素途径 E3连接酶 E3泛素连接酶Casitas B系淋巴瘤（Cbl-B）是最具特征的E3连接酶，是T细胞活化的主要参与者。在T细胞激活时，它在免疫突触处被招募到TCR中，在TCR下游发挥多种抑制机制。 Cbl-b通过其多个蛋白质相互作用结构域与关键TCR信号体分子（如LCK、SLP76、ZAP70、Vav1、PKCθ和PI3K）相互作用。Cbl-b与E3连接酶Itch协同作用，能够介导TCR-ζ的Lys33连接的多泛素化，其不针对TCR受体进行降解或内吞，而是阻止其磷酸化并进一步与下游ZAP70激酶结合。通过这些相互作用，以及一些信号体成分的泛素化，Cbl-b强烈抑制T细胞活化。Cbl-b敲除小鼠具有过度活跃的T细胞，其激活不需要CD28，此外，Cbl-b基因敲除小鼠中从未描述过自身免疫损伤。因此，Cbl-b具有多个检查点抑制作用和极小的自身免疫毒性，是未来靶向癌症免疫治疗的有力候选。 与淋巴细胞无能相关的基因（GRAIL）是一种跨膜E3连接酶，定位于内体，也对T细胞活化起负调节作用。TCR介导的T细胞活化促进GRAIL的表达，而GRAIL反过来又阻碍T细胞活化。机制上，GRAIL通过非降解泛素链稳定和激活Rho-鸟嘌呤解离抑制剂（RhoGDI），导致细胞骨架重排和IL-2分泌缺陷。 NRDP1是另一种损害TCR信号的E3连接酶。T细胞激活后，NRDP1将Lys33多聚泛素非降解链添加到ZAP70激酶。Lys33连接的泛素链有助于招募Sts1和Sts2磷酸酶，最终使ZAP70去磷酸化和失活。 除了作用于近端信号体外，E3连接酶还通过进一步作用于下游抑制T细胞活化，控制导致T细胞活化转录因子核易位的关键转导事件。例如，在TCR/CD28连接后，E3连接酶Pellino1（PELI1）通过用Lys48多泛素链标记c-Rel来阻止NF-κB通路，导致其蛋白酶体降解。 DUBs 去泛素化酶A20和CYLD，在调节天然免疫细胞中的NF-κB信号中具有重要作用，也能显著改变T细胞功能。外周T细胞中A20的条件性缺失导致CD8+T细胞具有增强的NF-κB信号，即使在低抗原剂量下也能更有效地被激活，以产生更高水平的IL-2和IFN-γ。 CYLD可以通过NF-κB损害T细胞活化，它是通过将CBM复合物下游TAK1激酶的Lys63泛素链进行去泛素化。CYLD缺陷小鼠出现结肠炎，T细胞频率和活化增加。 使用类似的作用机制，去泛素酶USP18对TAK1的去泛素化抑制TCR。USP18的基因缺失导致T细胞中NF-κB和NFAT的过度激活和IL-2的过度产生。相反，去泛素酶USP9X和USP12通过从BCL10中去除抑制性泛素链来积极调节NF-κB通路，从而阻断CBM信号复合物的组装。因此，缺乏USP9X或USP12的T细胞在TCR激活时表现出较低水平的NF-κB激活，以及增殖和细胞因子生成减少。 TCR内化 TCR信号幅度和持续时间由细胞膜受体的内化、再循环和降解的平衡决定。在抗原刺激下，TCR/CD3复合物是泛素化的，而泛素化对于表面受体的内化至关重要。据报道，Cbl-b可单独或与E3连接酶c-Cbl联合促进TCR的内化，Cbl-b还干扰激活和聚集，从而破坏免疫突触的稳定性，进一步减弱TCR信号。 类似地，E3连接酶GRAIL可以通过蛋白酶体多泛素化和降解CD3ζ分子来下调表面TCR/CD3复合物的表达。最近的研究表明，用于CAR-T治疗的CAR受体的表面表达也受到泛素介导的内吞和降解的影响。注入患者体内的CAR-T细胞持续性差是这种肿瘤免疫疗法的主要限制。最近的一项研究能够通过对细胞质结构域的所有赖氨酸残基进行突变来提高CAR的稳定性，这有效地绕过了CARs的泛素化依赖性溶酶体降解，因此，这些CAR-T细胞改善了CAR的持久性和来自内体的信号传导，同时增强了效应器功能，从而在小鼠模型中产生持久的抗肿瘤免疫反应。 共刺激受体下游的泛素途径 CD28 E3连接酶Cbl-b是CD28介导的信号传导的主要抑制剂，从机制上讲，E3连接酶Cbl-b通过结合和泛素化PI3K的p85β亚单位来抑制CD28依赖的PI3K途径。 E3连接酶不仅能阻碍CD28信号传导，而且能促进CD28信号传导。例如，TCR/CD28激活NFAT涉及E3连接酶TRAF6。TRAF6被招募到免疫突触与支架蛋白LAT相互作用，并通过Lys63泛素化增强LAT磷酸化和TCR信号。 为了充分激活T细胞，CD28共受体必须克服Cbl-b抑制。CD28信号通过触发Cbl-b的翻译后修饰来阻断Cbl-b抑制途径，最终导致其蛋白酶体降解。其中E3连接酶NEDD4发挥着重要作用，据报道NEDD4在CD28共刺激下结合并泛素化Cbl-b进行蛋白酶体降解。 其他共刺激受体 与CD28类似，肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族成员的共刺激受体4-1BB、CD40L、OX40和GITR与TCR协同促进T细胞活化，尤其是增殖和细胞因子的产生。作为TNFRs，它们缺乏内在的酶功能，依赖于几种E3连接酶，包括TRAF（TRAF1/2/3）、cIAP1/2和LUBAC，在导致NF-κB活化的信号转导级联中引导大量Lys63、Lys48和线性泛素化事件。去泛素酶A20、CYLD和OTULIN可以清除这些泛素化事件以阻止NF-κB的活化。 抑制性受体下游泛素途径 CTLA-4 到目前为止，没有任何E3直接泛素化CTLA-4的报道，也没有CTLA-4中泛素化位点的记录。然而，CTLA-4缺陷型T细胞的泛素修饰总体上显著减少，这有力地表明了泛素化事件在CTLA-4途径中的重要性。此外，实验证据表明，主要CTLA-4抑制功能由关键的T细胞抑制性E3连接酶介导，该连接酶也调节T细胞活化，即Cbl-b、ITCH和GRAIL。 此外，Cbl-b、ITCH和GRAIL是T细胞无能的基本驱动因素，而且这三种E3连接酶还通过调节Treg的发育和功能发挥重要的免疫抑制作用。Cbl-b和ITCH参与TGF-β介导的Foxp3调节，缺乏这两种E3连接酶都会损害TGF-β诱导的Foxp3+Tregs（iTreg）的发育，导致iTreg低表达，功能缺陷。 PD-1 与CTLA-4不同，一些报告强调了泛素化在PD-1/PD-L1系统中的关键作用。对于T细胞上的PD-1受体，Cbl-b也作为PD-1抑制途径的关键介质显著参与，缺乏Cbl-b的T细胞对PD-1抑制具有抵抗力。没有Cbl-b，PD-1在抑制IFN-γ产生或诱导T细胞活化后的细胞死亡方面效率低下。 另一种Cbl E3连接酶c-Cbl也影响PD-1，但与Cbl-b相反，它是一种负性调节因子。c-Cbl与PD-1的胞质尾部结合，并作为E3连接酶，泛素化PD-1进行蛋白酶体降解。因此，c-Cbl减少提高了CD8+T细胞和巨噬细胞中PD-1的表达。 同样，E3连接酶FBXO38通过介导PD-1降解来控制T细胞抗肿瘤反应。从机理上讲，FBXO38通过在Lys233处添加Lys48多聚泛素链来标记PD-1进行降解。缺乏FBXO38的黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型具有更高的肿瘤负荷，这与肿瘤浸润性T细胞中PD-1的高表达有关。 PD-L1 PD-L1的肿瘤水平是肿瘤免疫的重要决定因素。几项研究已确定癌细胞利用EGFR信号稳定PD-L1表达以逃避T细胞免疫。E3连接酶识别并泛素标记PD-L1进行蛋白水解，主要依赖于糖原合成酶激酶3（GSK3α/β）。GSK3β磷酸化PD-L1的C端结构域，以招募E3连接酶β-TrCP用于PD-L1泛素依赖性降解。而EGFR信号通过诱导GSK3β磷酸化位点附近的PD-L1大量糖基化来对抗GSK3β/β-TrCP/PD-L1降解途径。 另一项研究进一步表明GSK3α/ARIH1是另一种诱导PD-L1蛋白水解的激酶/E3连接酶对。E3连接酶ARIH1识别S279/S283处PD-L1的GSK3α依赖性磷酸化，随后PD-L1 Lys48泛素化和降解。最近，还发现EGFR通过额外干扰膜结合MARCH8 E3连接酶增加PD-L1水平，该连接酶也以PD-L1为降解靶点。最后，c-Cbl过表达，单独或与Cbl-b联合，也可以降低STAT3/AKT/ERK磷酸化，从而下调PD-L1表达并增加抗肿瘤反应。 Cullin3 SPOP和TRIM21E3连接酶通过泛素化依赖性降解进一步破坏PD-L1的稳定性，它们的作用再次依赖于激酶，特别是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK5。然而，CDK4通过稳定Cullin3 SPOP协助PD-L1降解，而CDK5则消极干扰TRIM21对PD-L1的作用。 此外，PD-L1也因其他几种去泛素化酶而稳定，即OTUB1、USP9X、USP7。这些研究具有潜在的治疗意义，因为它们证明，抑制或清除这些DUB中的任何一种都可以重新激发小鼠的抗肿瘤反应，并使癌细胞对T细胞杀伤敏感。 泛素依赖途径肿瘤药物的开发 到目前为止，针对泛素依赖的途径主要是基于小分子抑制剂，这些小分子可以通过直接结合或变构作用阻断泛素相关酶的催化结构域，或阻止其与底物或其他调节蛋白结合。目前，已经开发了200多种化合物，其中许多化合物正在进行癌症治疗的临床前和临床试验。 大多数基于泛素的小分子化合物被设计成靶向癌细胞中必需的泛素途径。随着以T细胞为基础的肿瘤免疫治疗的出现，针对选择性E3和DUB的靶向抑制已有研究，其中关键的细胞内检查点T细胞抑制剂Cbl-b具有巨大的潜力。已有研究利用RNA干扰成功地下调了T细胞中的Cbl-b水平，这在不同的过继性T细胞转移肿瘤模型中产生了出色的体外和临床前结果，并且癌症患者对其耐受性良好，目前已进入临床试验（NCT02166255和NCT03087591）。此外，针对IAPs、MDM2和USP7的小分子已经进行了临床前试验，并证明单独使用或联合使用时，至少部分增强体内抗肿瘤免疫。 调节癌细胞中PD-L1降解的泛素化依赖途径也正在进行测试。例如，一种竞争性棕榈酰化抑制剂（CPP-S1），以防止PD-L1棕榈酰化，进而促进PD-L1泛素介导的降解。控制PD-L1泛素化和降解的EGFR信号通路也通过不同的方式在体内被有效阻断，包括EGFR小分子抑制剂、铜螯合剂和靶向CSN5的小分子，都显著增强T细胞抗肿瘤反应。 基于邻近性的治疗方法，包括PROTAC或分子胶技术，也正在迅速发展，以针对几种特定肿瘤蛋白质的蛋白酶体降解，目前有十几项临床试验正在验证这些基于泛素化技术的治疗潜力。 小结 数据表明，调节几种泛素依赖性途径，特别是所涉及的泛素依赖性酶，可以释放强烈、持久和靶向的抗肿瘤反应。目前，泛素领域也取得了巨大进展，开发出了多种新技术和新方法，可以专门针对几乎所有泛素依赖的酶，或者利用它们针对感兴趣的底物蛋白，包括肿瘤蛋白。展望未来，相信这些重要的泛素依赖途径的调节很快将成为改善靶向肿瘤免疫治疗的可行替代方案。 参考文献： 1.Ubiquitination in T-Cell Activation andCheckpoint Inhibition: New Avenues for Targeted Cancer Immunotherapy. Int J MolSci. 2021 Oct; 22(19): 10800. 公众号内回复“疫苗篇”或扫描下方图片中的二维码免费下载《小药说药疫苗篇》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

*仅供医学专业人士阅读参考作为人体内抗击癌症的主力军，理想状态下的CD8+T细胞应该是“闻战则喜”，见到癌细胞就化身虎狼之师开始杀伤才合理。但看了这么多年的科研，奇点糕只能说一句理想很丰满、现实超骨感了，更多时候的场面其实是癌细胞能把CD8+T细胞整“萎了”，而导致这种结果的调控机制当然也不止PD-1/L1通路，不然免疫检查点抑制剂们就不会时常碰壁了。近日，韩国研究者们在Science Immunology期刊发表的研究成果[1]，就揭示了癌细胞通过细胞接触反制理想状态下的又一重机制：人体内多种实体瘤都存在连接蛋白-4（CNTN-4）的过表达，它会与T细胞表面的淀粉样前体蛋白（APP）结合，抑制T细胞与癌细胞接合（conjugation）并下调T细胞激活状态，因此CNTN4-APP也是值得靶向的免疫抑制性通路。论文首页截图如果有读者对阿尔茨海默病（AD）比较熟悉，那应该不会对CNTN4和APP感到陌生，毕竟APP的全名就足够说明它和AD有着密切联系了，学界近年来对它们的研究也主要聚焦在神经科学领域[2]，这一下子跳到癌症还真是不小的跨界。但韩国研究者们的初步分析就显示，至少有13种实体瘤（共分析21种）组织的CNTN4强阳性（≥1+）率超过了50%。这么看来，该说是CNTN4在癌症领域被大家熟视无睹得太久了。研究者们随即敲除癌细胞的Cntn4或使其过表达，发现癌细胞增殖速率、迁移能力和侵袭性等关键特征并未显著改变，但过表达Cntn4会使癌细胞的凋亡通路和TNF-α等炎症应答通路显著下调；而用重组CNTN4蛋白处理激活T细胞，可直接抑制T细胞增殖和细胞因子分泌两大关键功能，效果甚至比重组PD-L1更强。CNTN4在多种实体瘤中存在过表达，且可抑制T细胞功能进一步的实验和染色质免疫沉淀（ChIP）分析显示，重组CNTN4抑制T细胞的机制主要是在T细胞激活时阻碍转录因子p65和NFATc1转位入核，结合到IFN-γ和TNF-α两大关键细胞因子的编码基因启动子部位，同时CNTN4还会通过抑制关键蛋白的磷酸化，干扰T细胞受体（TCR）信号级联，而研究者们专门开发的抗CNTN4单抗就可逆转上述过程。CNTN4抑制T细胞功能的罪行这就算实锤了，而实体瘤组织内过表达CNTN4的又是癌细胞，那T细胞表面肯定得有与CNTN4发生相互作用的受体，一个巴掌拍不响嘛。于是研究者们采用在人类质膜蛋白库中筛选的方法，找到了两种能与CNTN4结合的APP同源异构体（APP770/751），重组CNTN4与表达APP的T细胞结合，其实也就像PD-1/L1一样。而特异性敲除T细胞的App，就可显著增强T细胞对癌细胞的黏附能力、细胞毒性及T细胞本身的增殖能力，全方面上调抗肿瘤免疫应答，且APP和CNTN4在细胞外的相互作用可能对T细胞功能影响更明显；而以APP为靶标设计的单抗，也可以起到与抗CNTN4单抗相似的抑癌效果，这也和既有PD-1抑制剂、又有PD-L1抑制剂是同样的道理。抑制APP同样可增强抗肿瘤免疫应答最后，研究者们分析了胃癌、肺癌等常见实体瘤患者的数据，证实CNTN4表达水平与免疫激活标志物（GZMB、CXCL9/10等）及接受免疫治疗患者的生存预后大多呈负相关性，APP表达水平也与患者治疗应答有关，说明CNTN4-APP相互作用也有可能参与了当前免疫治疗的耐药，而抗CNTN4或抗APP单抗既可以与PD-1/L1抑制剂协同增效，也有望作为免疫后线治疗使用，特别是对CNTN4或APP高表达、当前预后可能较差的患者。CNTN4/APP表达水平当前的临床意义参考文献：[1]Jeon B N, Kim S, Kim Y, et al. Contactin-4 suppresses antitumor T cell responses by engaging amyloid precursor protein[J]. Science Immunology, 2024, 9(100): eadk7237.[2]Karuppan S J, Vogt A, Fischer Z, et al. Members of the vertebrate contactin and amyloid precursor protein families interact through a conserved interface[J]. Journal of Biological Chemistry, 2022, 298(2): 101541.本文作者丨谭硕

2024年3月，根据“热心肠因子”计算的25篇必读学术文献和10篇必看产业要闻。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 NEJM：结直肠癌筛查新方法——多靶点粪便DNA检测 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项前瞻性研究评估了新一代多靶点粪便DNA检测（包括DNA分子标志物和血红蛋白水平）用于结直肠癌筛查，发现其对结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性高于现有的粪便免疫化学试验（FIT），但特异性较低；② 纳入20276名参与者，其中98人患有结直肠癌，2144人患有晚期癌前病变，6973人患有非晚期腺瘤，10961人患有非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查结果；③ 新的检测技术对结直肠癌的敏感性为93.9%，晚期肿瘤的特异性为90.6%，对晚期癌前病变的敏感性为43.4%，非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查的特异性为92.7%；④ 使用FIT，结直肠癌的敏感性为67.3%，晚期癌前病变的敏感性为23.3%，特异性分别为94.8%和95.7%；⑤ 与FIT相比，新的检测技术在结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性更高，但对晚期肿瘤的特异性较低；⑥ 没有发生不良事件，表明该检测技术的安全性。 【原文信息】 Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening 2024-03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2310336 NEJM：结直肠癌筛查的新武器——基于血液的DNA无细胞检测 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项研究展示了一种基于血液的无细胞DNA（cfDNA）检测对结直肠癌筛查的有效性，为结直肠癌早期筛查提供了一种有效手段；② 在通过结肠镜检测出结直肠癌的参与者中，83.1%的人cfDNA检测呈阳性，16.9%呈阴性，这表明cfDNA检测对结直肠癌的检测敏感性为83.1%，而对于I、II或III期结直肠癌的敏感性为87.5%，对于晚期癌前病变的敏感性为13.2%；③ 在结肠镜检查中未发现任何晚期结直肠肿瘤（结直肠癌或晚期癌前病变）的参与者中，89.6%的人cfDNA血液检测呈阴性，而10.4%呈阳性，这表明对于任何晚期肿瘤的特异性为89.6%；④ 对于阴性结肠镜检查（无结直肠癌、晚期癌前病变或非晚期癌前病变）的特异性为89.9%。 【原文信息】 A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening 2024-03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2304714 BMJ：超加工食品吃得越多，健康风险越大（综述） British Medical Journal——[105.7] ① 这项研究通过系统性综述发现超加工食品摄入越多，多种不良健康结果的风险越高，特别是心脏代谢、常见心理障碍和死亡风险；② 纳入45项汇总分析，发现超加工食品摄入与32个健康参数（包括死亡率、癌症、心理、呼吸、心血管、胃肠和代谢健康）存在直接关联；③ 将证据的可信度进行分类，有力的（“I类”），高度暗示性的（“II类”），暗示性的（“III类”），弱的（“IV类”），或无证据的（“V类”），其中21个研究为III-IV类，13个为V类；④ 有I类证据支持，超加工食品摄入量增加与心血管疾病相关死亡、2型糖尿病以及焦虑和常见心理障碍风险增加相关；⑤ II类证据显示，高度加工食品摄入量增加与全因死亡、心脏病相关死亡、2型糖尿病、抑郁症状、不良睡眠相关结果、哮喘和肥胖风险增加相关；⑥ 使用GRADE框架来衡量证据的质量，发现22个汇总分析被评为低质量，19个为非常低质量，4个为中等质量。 【原文信息】 Ultra-processed food exposure and adverse health outcomes: umbrella review of epidemiological meta-analyses 2024-02-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-077310 Nature Reviews：肠道菌群的胆汁酸代谢（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 胃肠道胆汁酸微生物学，包括胆汁酸的合成与组成、肠道菌群的胆汁酸代谢、胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞的影响等研究，经历了七、八十年代的兴起，又一次进入了复兴，本文对此进行了综述；② 文章指出胆汁酸共代谢是宿主与微生物互作研究中涉及最多也是对人类健康最重要的课题，但仍然存在许多未知，如宿主胆汁酸A/B环反式异构体的合成；③ 非靶向代谢组学可以用于鉴定微生物结合胆汁酸，该类胆汁酸通过胆盐水解酶水解生成，并与核受体PXR和FXR等互作；④ 基于每个羟基在三个稳定位置之间的切换，胆汁酸羟基基团的氧化和环异构化极大地扩展了胆汁酸代谢物的多样性；⑤ 目前已知微生物胆汁酸7-脱羟基的生物化学和酶学，但C3-脱羟基和C12-脱羟基的研究还在进行中；⑥ 此外，次级胆汁酸环异构体正在成为肠道中Th17介导的炎症与Treg免疫抑制间平衡的强效调节剂，但是尚未进行有效测量。 【原文信息】 Another renaissance for bile acid gastrointestinal microbiology 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41575-024-00896-2 Nature Reviews：ILC3与肠道健康（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本综述介绍了3型固有淋巴细胞（ILC3）及其在肠道健康和疾病中的作用；② ILC3在一生中持续存在，包括cILC3、LTi样ILC3、炎症ILC3等亚群，分布和功能因肠道部位、生命阶段和疾病状态等而异；③ ILC3与肠道中的其他细胞密切互作，在肠道淋巴组织发育、屏障完整性、耐受菌群和饮食抗原等方面有关键作用；④ ILC3与适应性免疫反应之间的平衡对抵御肠道病原体和促进免疫调节至关重要，而ILC3失调可引发慢性肠道炎症；⑤ ILC3在疾病中的作用与适应性免疫的存在和疾病阶段有关，在炎症性肠病和结直肠癌中ILC3数量和功能均发生改变，保护性ILC3减少，向炎症表型转变的可塑性增强；⑥ 用菌群干预等方法调节ILC3的数量或功能，可通过限制炎症、促进粘膜愈合或支持抗肿瘤反应，改善肠道健康。 【原文信息】 Group 3 innate lymphoid cells in intestinal health and disease 2024-03-11 , doi: 10.1038/s41575-024-00906-3 Nature：菌丝特异性毒素帮念珠菌在肠内安家 Nature——[64.8] ① 白色念珠菌（Ca）可在酵母和菌丝两种形态间转换以适应环境，此前研究认为酵母形态利于定植，菌丝形态增强致病性而不利于定植，这项研究对这一范式提出了不同见解；② 在无菌或菌群耗竭（抗生素处理）的小鼠中，锁定于酵母形态的Ca（ efg1Δ/Δ ）有更强的定植适性，但在细菌丰富的肠道环境中，能在酵母和菌丝形态间转换的野生型Ca则有更强的定植适性；③ 野生型Ca的定植优势部分依赖于菌丝特异性因子，其中，念珠菌素（candidalysin，Ca产生的一种毒力因子，由 ECE1 基因编码）具有抗菌活性，能直接抑制某些细菌的生长和代谢，从而促进Ca的肠道定植；④ 适应性免疫在Ca定植的后期介入，肠道IgA优先选择性地靶向Ca菌丝形态，提示菌丝形态在肠道中受到正负两种选择压力；⑤ 研究者认为，Ca表达的念珠菌素等菌丝特异性因子，可在与细菌的竞争中充当“共生因子”，帮Ca在被细菌定植的肠道环境中站稳脚跟。 【原文信息】 The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism 2024-03-06 , doi: 10.1038/s41586-024-07142-4 Nature：肠菌色氨酸代谢物抵抗肠道病菌的新机制 Nature——[64.8] ① 这项研究揭示了一种针对肠道病原体的非经典的定植抵抗途径；② 色氨酸饮食可保护小鼠减少肠道病原体（鼠柠檬酸杆菌）感染，该作用依赖于肠道菌群，菌群色氨酸代谢物IEt、IPyA和I3A也有相同功效；③ 这些色氨酸代谢物是多巴胺受体D2（DRD2，一种神经递质受体）的配体，通过激活肠上皮细胞（IEC）表达的DRD2，减少肠道病原体的黏附和定植；④ 机制上，DRD2激活后，通过活化Gβγ-PLC-PKCθ信号通路，促进N-WASP（驱动肌动蛋白聚合的关键蛋白）的降解，从而减少病原体黏附IEC所需的肌动蛋白基座形成；⑤ 总之该研究表明，肠菌的色氨酸代谢物通过激活DRD2，调节IEC肌动蛋白细胞骨架，从而抑制肠道病原体感染，这些发现不仅揭示了DRD2在神经系统以外的非常规作用，也提示靶向DRD2的饮食或药物干预或可防治肠道病原体感染。 【原文信息】 Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites 2024-03-13 , doi: 10.1038/s41586-024-07179-5 Nature：新方法！大规模揭示人体与菌群的跨界互作连接 Nature——[64.8] ① 微生物可通过与宿主的外蛋白（指胞外蛋白和分泌蛋白）互作来促进定植和影响宿主生物学，本研究开发了一种新技术BASEHIT，首次在蛋白质组水平上大规模评估了人类外蛋白组与微生物组之间的相互作用；② 检测519个人类相关细菌菌株和3324种人类外蛋白之间的170多万种潜在互作，揭示了一个由383个菌株和600多种宿主蛋白组成的广泛互作网络，包括数千个新发现的宿主-微生物互作；③ 该网络中的特定结合模式暗示了潜在的生物学逻辑，例如同物种菌株表现出共享的外蛋白结合模式，而特定组织的分离菌株则与组织特异性外蛋白结合；④ 还发现了数十种独特的且多为菌株特异性的互作，在生态位定植、组织重塑和免疫调节中可能发挥作用，具有不同宿主互作特征的菌株在与宿主细胞的互作和对宿主免疫系统的影响上存在差异；⑤ 该研究揭示了一个之前未被探索的宿主-菌群分子层面互作景观，可能是菌群对人类健康和疾病产生因果效应的基础。 【原文信息】 A host-microbiota interactome reveals extensive transkingdom connectivity 2024-03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07162-0 Nature：促肠癌的具核梭杆菌亚种分支 Nature——[64.8] ① 具核梭杆菌（ Fn ）是一种口腔菌，但在结直肠癌（CRC）中富集并可促癌，这项研究对人类 Fn 菌株进行大规模比较基因组学分析，发现 Fn 动物亚种（ Fna ）中的1个分支 Fna C2 是促CRC的主要元凶；② 该研究生成了135个 Fn 菌株的完整基因组（包括无癌个体的口腔菌株和CRC患者的肿瘤菌株），鉴定出CRC中富集的483个遗传因子；③ 肿瘤菌株主要属于 Fna ， Fna 又可分为 Fna C1 和 Fna C2 两个分支，只有 Fna C2 在CRC肿瘤中富集；④ 确定了195个 Fna C2 相关遗传因子，可能赋予其更强的细胞侵袭性（如 fap2 ）、代谢能力（如 eut 和 pdu 操纵子）和胃肠道定植能力（如抵抗胃酸）；⑤ Fna C2 显著增加模型小鼠的肠道腺瘤数量，改变肠道代谢特征，增加氧化应激；⑥ CRC患者肿瘤组织和大队列粪便菌群分析，进一步证实了 Fna C2 与CRC的关系；⑦ 总之， Fna C2 是 Fn 的一个高毒性亚群，应成为CRC机理研究和药物研发的主要关注点。 【原文信息】 A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche 2024-03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07182-w Cell：深入解析人肠道菌群中的隐秘质粒pBI143 Cell——[64.5] ① 隐秘质粒是一类似乎不为宿主菌提供有益功能的质粒，Cell发表的这项最新研究对人肠道微生物组中的一种隐秘质粒pBI143进行了深入分析；② pBI143主要存在于人肠道菌群中，在工业化人群中尤为普遍，在肠道宏基因组读长中占比超过0.1%，是人肠道菌群中数量最多的染色体外可移动遗传元件；③ pBI143在人肠道中受负选择压力，其突变积累在特定位点，且在多数个体中为单克隆状态，可能是因为继承自母亲（垂直传递的优先效应）；④ pBI143仅2.7kb，编码2个基因，主要在拟杆菌目成员间转移，但pBI143可作为载体短暂携带其他基因，从而可能为宿主菌提供益处；⑤ 应激情况下（如炎症性肠病），pBI143数量增多；⑥ pBI143或可作为识别人类粪便污染和肠道炎症的标志物。 【原文信息】 A cryptic plasmid is among the most numerous genetic elements in the human gut 2024-02-29 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.039 王良静+陈淑洁Cell：肠菌代谢物调节T细胞干性，增强癌症免疫治疗 Cell——[64.5] ① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加 Tcf7 基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。 【原文信息】 Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022 Cell：超大数据资源库揭示胆汁酸多样性 Cell——[64.5] ① 胆汁酸和相关类固醇在动物生理中至关重要，参与营养元素的转运、细胞器功能、信息传导、免疫调节等等，也参与许多病理过程，但目前的研究对胆汁酸的识别、修饰及其功能的认识有限，这项研究对此提供了丰富的资源和信息；② 研究采用了近期研发的质谱查询语言MassQL，通过分析筛选12亿个公开的串联质谱(MS/MS) 中的胆汁酸选择性离子模式，创建了一个可重复使用的MS/MS图谱，进而发现了动物、人体和微生物培养物中分布的数千种胆汁酸修饰；③ 利用这一资源库，研究人员还发现了源自多胺生物合成途径的代谢物与胆汁酸的酰胺化产物，这些多胺胆汁酰胺在食肉动物中普遍存在，在人类中也存在；④ 而人类体内多胺胆汁酰胺的水平会随着其饮食类型从地中海转变为美国饮食而改变，揭示了胆汁酸修饰的巨大多样性，强调了胆汁酸在健康和疾病中作用的研究潜力。 【原文信息】 The underappreciated diversity of bile acid modifications 2024-03-06 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.019 国内团队Cell：发现调控胆固醇代谢的新肠道激素 Cell——[64.5] ① 清华大学王一国、南方医科大学南方医院张惠杰与团队研究发现了一种新肠道激素Cholesin（肠抑脂素），其具有抑制肝脏胆固醇合成、降低血液胆固醇水平的作用；② Cholesin由此前功能未知的基因编码（人类 C7orf50 ，小鼠 3110082I17Rik ）；③ 肠道的胆固醇吸收可诱导Cholesin生成，肠细胞中，NPC1L1介导的胆固醇摄取促进Cholesin分泌；④ SNP变异rs1007765（位于 Cholesin 基因3'端附近）能上调 Cholesin 表达，并与人类血浆胆固醇水平呈负相关；⑤ 机制上，Cholesin进入肝脏后，通过结合孤儿G蛋白偶联受体GPR146，抑制cAMP/PKA-ERK1/2信号通路，从而抑制肝脏中SREBP2控制的胆固醇合成，减少极低密度脂蛋白分泌，降低血浆胆固醇水平；⑥ Cholesin治疗可改善模型小鼠血脂和动脉粥样硬化，与他汀类药物联用效果更佳；⑦ 因此，肠道胆固醇吸收通过Cholesin-GPR146轴抑制肝脏胆固醇合成，为治疗相关疾病提供了新思路。 【原文信息】 A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.024 Science：降解纤维素的人类肠菌 Science——[56.9] ① 肠道菌群可以消化纤维素（植物纤维的主要成分），但目前对分解纤维素的人类肠菌所知有限，这项研究对此进行了深入探索；② 鉴定出3种瘤胃球菌属的降解纤维素的人类肠菌， R. primaciens （ Rp ）、 R. hominiciens （ Rh ）、 R. ruminiciens （ Rr ），都含有功能性的、能降解结晶纤维素的多酶纤维素体系统；③ 这些菌在类人猿和其他非人灵长类动物（NHP）、古人类、狩猎采集者和农村人群中广泛存在，但在工业化人群中很少见，且有不同的宿主偏好，其中 Rh 主要与人类和类人猿相关， Rp 主要与NHP和古人类相关， Rr 比较罕见；④ 系统发育分析显示，人类的 Rp 和 Rr 可能分别源自NHP和反刍动物，或许是处于过渡适应阶段的菌株，而 Rh 可能来自反刍动物肠道，在动物被驯化的过程中转移给人类并持续演化出多个菌株；⑤ 这些菌通过从其他肠道微生物获取基因来适应宿主肠道和饮食，人类相关菌株能降解人类饮食中的主要植物纤维，而NHP相关菌株则显示出降解昆虫外骨骼中几丁质的潜力。 【原文信息】 Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans 2024-03-15 , doi: 10.1126/science.adj9223 Science：非抗生素药物的独特抗菌机制，及其与抗生素耐药的关系 Science——[56.9] ① 许多非抗生素药物具有很强的抗菌活性，可对人体微生物组产生不利影响，但其毒性机理很大程度上仍然未知；② 该研究对大肠杆菌基因敲除突变体进行高通量筛选，研究了186种药物的抗菌活性，分析了200万个基因-药物相互作用，揭示药物特异性毒性的机制；③ 非抗生素药物的抗菌机制与常规抗生素有很大不同，网络分析显示，抗生素按其已知类别的作用模式聚集成模块，而大多数非抗生素不与这些模块相连，半数非抗生素聚集成独立模块，揭示了潜在的新抗菌靶点，如细菌翻译起始因子IF2；④ 细菌的外排系统对抗生素和非抗生素都有影响，敲除相关基因可增加细菌对大多数药物的敏感性；⑤ 对3种非抗生素药物的实验室演化实验表明，细菌对非抗生素演化出的耐药性（如改变药物外排）可最终导致广泛的抗生素交叉耐药性。 【原文信息】 Antibacterial activity of nonantibiotics is orthogonal to standard antibiotics 2024-03-14 , doi: 10.1126/science.adk7368 Nature子刊：菌株水平的肠菌特征，助力癌症免疫治疗 Nature Medicine——[82.9] ① 对106名接受免疫检查点阻断（ICB）组合治疗（抗PD-1+抗CTLA-4）的罕见癌患者的肠道微生物进行深度测序分析，发现菌株水平的肠菌丰度特征比菌种水平的特征能更好地预测治疗效果；② 识别出22个与治疗反应相关的关键菌株，大部分属于厚壁菌门，7个与疗效正相关的菌株中有4个来自粪杆菌属（ Faecalibacterium ）；③ 对6项可比研究的数据进行荟萃分析（n=364），发现上述菌群特征在使用相同治疗方案的队列中具有较好的泛化性（跨癌症、跨国家），但不能推广到抗PD-1单药队列，提示肠道菌群特征对不同的ICB治疗方案具有特异性；④ 本研究强调了在开发基于肠道微生物的诊疗方法时，或应根据ICB治疗方案而非癌症类型进行定制，并强调了菌株分辨率在开发微生物组生物标志物中的重要性。 【原文信息】 A gut microbial signature for combination immune checkpoint blockade across cancer types 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41591-024-02823-z 及时治疗幽门螺杆菌感染或可预防结肠癌 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 纳入812736名接受幽门螺杆菌检测的美国退伍军人，进行大型回顾性队列研究，评估幽门螺杆菌感染和治疗对结直肠癌（CRC）发病率和死亡率的影响；② 其中205178人（25.2%）呈阳性；③ 与幽门螺杆菌阴性相比，幽门螺杆菌阳性与更高的CRC发病率和死亡率相关，且分别高出18%和12%；④ 随访15年，与接受治疗的与幽门螺杆菌感染者相比，未经治疗者与更高的CRC发病率和死亡率相关，且分别高出23%和40%；⑤ 非血清学检测个体的分析中，结果更加显著；⑥ 本研究表明及时治疗幽门螺杆菌感染在预防CRC方面的重要性。 【原文信息】 Impact of Helicobacter pylori Infection and Treatment on Colorectal Cancer in a Large, Nationwide Cohort 2024-03-01 , doi: 10.1200/JCO.23.00703 朱书+潘文等Cell子刊：肠菌胆汁酸代谢可影响抗肿瘤免疫，促肠癌 Immunity——[32.4] ① 中国科学技术大学朱书、潘文与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢物脱氧胆酸（DCA）通过抑制CD8+ T细胞功能促进结直肠癌（CRC）的机制，为防治CRC提供新的思路和靶点；② 该研究对肠道菌群代谢物文库进行筛选，发现次级胆汁酸DCA可抑制CD8+ T细胞效应功能，削弱其介导的抗肿瘤免疫，促进小鼠CRC生长；③ 机制上，DCA可结合质膜钙ATP酶（PMCA，钙离子外排泵）并增强其活性，以减少胞内钙离子积累，进而抑制钙离子-活化T细胞核因子2（NFAT2）信号通路，减少NFAT2入核和转录活性，从而削弱CD8+ T细胞功能；④ CRC患者中，DCA浓度及其细菌合成基因 baiF 表达水平，与CD8+ T细胞效应功能负相关；⑤ 携带DCA合成基因、能生成DCA的肠菌可抑制CD8+ T细胞效应功能，促进小鼠肿瘤生长，这种作用可通过靶向肠菌DCA代谢（胆汁酸螯合、敲除细菌DCA合成途径、噬菌体干预）来消除。 【原文信息】 Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8+ T cell effector functions 2024-03-06 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.02.014 Cell子刊：系统性揭示人体菌群的长期动态和与宿主的相互作用 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 斯坦福大学周欣和申小涛作为共同一作发表研究，系统性地分析了86名成人6年期间的4个身体部位的菌群动态及其与宿主（血液多组学和临床特征）的互作关联，涉及5432个生物样本和近1.2亿个分析物；② 菌群与季节和饮食等环境因素的关联、生态学属性、稳定性和个体化程度，因身体部位而异，且很大程度受宿主影响，肠道和口腔的菌群比皮肤和鼻腔的更稳定，有更多核心微生物；③ 肠道菌群在所有部位中最为个体化，且个体化程度高的菌属比普遍携带的菌属有更高的稳定性；④ 不同身体部位的菌群动态是相关联的，反映了全身性的宿主-微生物-环境互作；⑤ 分析菌群与免疫因子和代谢物等宿主分子的互作表明，营养供给和免疫反应可能是调控菌群组成的关键机制；⑥ 胰岛素抵抗者的菌群稳定性降低，宿主-微生物互作减少，肠道菌群多样性降低、产丁酸菌减少，皮肤菌群对病原体的抵抗性受损。 【原文信息】 Longitudinal profiling of the microbiome at four body sites reveals core stability and individualized dynamics during health and disease 2024-03-08 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.012 AGA指南：在特定胃肠疾病中使用基于粪便菌群的疗法 Gastroenterology——[29.4] ① 美国胃肠病学会（AGA）发布最新临床实践指南，该指南采用GRADE框架制定，为在成人中使用基于粪便微生物群的疗法（如传统粪菌移植和相关活体生物药）提供指导建议；② 对于免疫功能正常的复发性艰难梭菌感染成人患者，在完成标准抗生素治疗后，AGA建议选择性使用基于粪便微生物群的疗法以预防复发；③ 对于轻度或中度免疫功能受损的复发性艰难梭菌感染成人患者，AGA建议选择性使用传统粪菌移植；④ 对于免疫功能严重受损的成人，AGA建议不要使用任何基于粪便微生物群的疗法去预防复发性艰难梭菌感染；⑤ 对于对标准抗生素治疗无效的严重或暴发性艰难梭菌感染住院成人，AGA建议选择性使用常规粪菌移植；⑥ AGA建议不要将传统的粪菌移植用作治疗炎症性肠病或肠易激综合征，除非在临床试验中。 【原文信息】 AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases 2024-03-01 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.008 Nature子刊：肠菌胆汁酸代谢改变，促进T细胞驱动的炎症 Nature Microbiology——[28.3] ① 本研究揭示了在移植物抗宿主病（GVHD）过程中，微生物胆汁酸代谢的改变可加剧T细胞驱动的炎症；② T细胞驱动的炎症可降低菌群编码的胆盐水解酶（BSH）基因的丰度，并减少非结合态和微生物衍生的胆汁酸水平；③ 几种微生物来源的胆汁酸可减弱法尼醇X受体（FXR）的激活，即炎症期间这些代谢物的缺失可能增加FXR活性并加剧疾病进程；④ 在GVHD小鼠模型中，通过药物激活FXR导致小鼠死亡率增加，而供体T细胞中敲除FXR则降低死亡率；⑤ 经异基因造血干细胞移植后患有GVHD的患者具有类似的BSH缺失以及未结合态和微生物衍生的胆汁酸减少；⑥ FXR拮抗剂熊去氧胆酸可减少人类T细胞的增殖，并与患者GVHD相关死亡风险降低相关。 【原文信息】 Altered microbial bile acid metabolism exacerbates T cell-driven inflammation during graft-versus-host disease 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41564-024-01617-w 以食为药：营养健康与医疗保健（综述） Journal of the American College of Cardiology——[24] ① “以食为药”（FIM）策略通过将基于食物的干预措施整合到医疗保健中，对于特定健康状况和社会需求的患者展现出积极效果，包括改善食物安全、饮食质量、血糖控制、高血压、体重管理、疾病自我管理以及身心健康感知等，并显示出成本效益；② FIM旨在解决营养不良和食物不安全问题，重点是增加健康食品的获取、供应、可负担性和消费，以健康公平为基础，关注弱势群体的护理和福祉，并解决其营养和健康方面的一些结构性障碍；③ 个体患者的FIM治疗方案在强度和支持水平上各不相同，通常为患有多种复杂合并症和日常生活活动受限的患者提供更有力的靶向治疗，例如医疗定制膳食（MTM）可减少就诊、住院、专业护理机构入院和总医疗支出；④ FIM对健康大有益处，但最初的大部分计划重点和证据都集中在心脏代谢健康上，且大都是准实验或干预前后对比，需要更大规模、更长期的随机试验为FIM策略提供更充分证据；⑤ 新的国家和地方项目及政策正快速推动FIM在医疗保健中的应用，成功整合FIM将需要多方合作伙伴评估、优化并扩大这些有希望的治疗方法，以推进健康和健康平等。 【原文信息】 "Food Is Medicine" Strategies for Nutrition Security and Cardiometabolic Health Equity: JACC State-of-the-Art Review 2024-02-19 , doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.023 Nature子刊：人是铁，饭是钢，7天不吃会怎样？ Nature Metabolism——[20.8] ① 对12名参与者进行为期7天的禁食（绝对热量限制和自由饮水），在禁食前2天、禁食期间每天以及停止禁食后的3天收集空腹血样，并对117个样本进行高通量蛋白质组学分析；② 参与者平均减重5.7公斤，自禁食第三天起，通过对约3000种血浆蛋白监测，识别到九种不同的蛋白质反应模式；③ 禁食会引起的多器官响应在参与者间高度一致，超1000种蛋白质显著响应，特别是脑特异性细胞外基质蛋白质tenascin-R的极端变化，显示禁食不仅仅是能量适应，还包括深刻的非代谢性适应；④ 通过评估禁食期间变化的212种蛋白质对约500种结果的健康影响，识别出潜在的有益（如SWAP70与类风湿性关节炎，HYOU1与心脏病）及不利效应。 【原文信息】 Systemic proteome adaptions to 7-day complete caloric restriction in humans 2024-03-01 , doi: 10.1038/s42255-024-01008-9 Cell子刊：饮食、微生物及其代谢物相互作用调节IBD Cell Host and Microbe——[30.3] ① 缺乏膳食纤维的肠道微生物群能在IL10-/-小鼠中诱发致命性结肠炎，这一过程首先由天然杀伤细胞的扩增和某些细菌的免疫球蛋白A涂层的改变触发；② 黏液降解细菌的活性增加，导致黏液变薄的区域首先发炎，随后由Th1免疫反应推动致命性结肠炎的发展；③ 缺乏膳食纤维的全肠内营养（EEN）饮食虽然也会导致黏液减少，但通过增加抗炎细菌代谢物异丁酸，发挥了抗炎作用；④ 本研究揭示了在遗传易感宿主中，饮食、微生物组及代谢物通过不同机制共同调控炎症性肠病（IBD）的过程。 【原文信息】 Opposing diet, microbiome, and metabolite mechanisms regulate inflammatory bowel disease in a genetically susceptible host 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.chom.2024.03.001 陈豪燕/张有为/黄永瀚/洪洁Cell子刊：癌症免疫治疗对老年人更有效？与肠道菌群有关 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、洪洁团队联合徐州医科大学张有为、香港大学黄永瀚团队揭示了老年癌症患者中特定肠道菌群类型可提高免疫检查点阻断治疗（ICB）的反应性，为个性化癌症免疫治疗提供了新的途径；② 对25项小中型ICB试验进行荟萃分析，发现老年人对ICB治疗的反应性更强；③ 单细胞测序发现老年患者肿瘤微环境中耗竭和细胞毒性T细胞标记物显著上调；④ 鉴定发现一种与老年患者免疫治疗结果改善相关的衰老富集肠型，且小鼠粪菌移植实验进一步证实其增强治疗敏感性和重塑肿瘤微环境的潜力；⑤ 本研究突出了在为癌症患者制定免疫治疗策略时考虑与年龄相关的免疫变化和肠道菌群组成的重要性。 【原文信息】 A specific enterotype derived from gut microbiome of older individuals enables favorable responses to immune checkpoint blockade therapy 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.chom.2024.03.002 伊利递交活菌冰淇淋食品安全企业标准 ① 3月13日，呼和浩特市卫生健康委员会对内蒙古伊利报送的活菌冰淇淋食品安全企业标准进行登记受理，对企业递交的食品安全企业标准文本进行公示；② 根据文件显示，冰淇淋中的乳酸菌数应超过1×103CFU/g（mL)，检验方法依据GB 4789.35；③ 此活菌冰淇淋企业标准将于4月1日起实施。 【原文信息】 关于对内蒙古伊利实业集团股份有限公司食品安全企业标准备案公示 2024-03-13 , 呼和浩特市卫生健康委员会 活菌药SK08 3期临床首例入组，受试者启动招募 ① 3月16日，知易生物的SK08活菌散完成了3期临床的首例受试者入组，该试验针对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）；② 本次试验由中山大学附属第一医院陈旻湖教授/肖英莲教授牵头，在全国50余家研究中心开展；③ SK08活菌散是中国首个进入临床、首个进入3期的采用新一代益生菌开发的活体生物药，其成分为脆弱拟杆菌；④ 知易生物是中国活体生物药的领跑者，已完成多轮融资，投资机构包括深创投、国投创业等国内外知名机构。 【原文信息】 SK08 Ⅲ期临床首例入组，受试者启动招募 2024-03-16 , 知易生物 3期临床失败，工程菌明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 ① 2月12日，Synlogic公司宣布，终止SYNB1934治疗苯丙酮尿症（PKU）的3期临床试验Synpheny-3；② 该决定是基于独立数据监测委员会（DMC）评估之前的内部审查结果，评估结果表明该试验不太可能达到其主要终点，并非基于对安全性或耐受性的担忧；③ 基于此，Synlogic将停止运营，并减少90%以上的员工，只保留某些员工来协助战略审查和协助终止研究；④ 受此消息影响，Synlogic股价腰斩，目前市值仅剩1600万美元；⑤ Synlogic公司董事会计划对战略选择进行评估，以提高股东价值，其中包括但不限于收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、解散或其他战略交易。 【原文信息】 3期临床失败，卢冠达创立的合成生物明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 2024-02-12 , 生物世界 长双歧杆菌婴儿亚种M-63等3种新食品原料公开征求意见 ① 3月1日，国家食品安全风险评估中心对海岸松树皮提取物、长双歧杆菌婴儿亚种M-63、N-乙酰氨基葡萄糖3种新食品原料进行公开征求意见；② 意见反馈截止日期为2024年4月1日；③ 其中，长双歧杆菌婴儿亚种M-63已被列入中国《可用于食品的菌种名单》和欧洲QPS名单，美国将其视为“一般认为安全的物质（GRAS）”管理，可用于婴幼儿食品；④ 长双歧杆菌婴儿亚种M-63已通过安全性评估，批准列入《可用于婴幼儿食品的菌种名单》；⑤ 该菌株的生产和使用需符合食品安全法规和《食品安全国家标准 食品加工用菌种制剂》的要求，同时克罗诺杆菌属不得检出（/100g）。 【原文信息】 新食品原料或再添新成员：海岸松树皮提取物、长双歧杆菌婴儿亚种 M-63、N-乙酰氨基葡萄糖公开征求意见 2024-03-07 , 庶正康讯 功能成分上新，国家卫健委发布23种“三新食品”公告 ① 3月13日，国家卫健委食品安全标准与监测评估司发布了石斛原球茎等23种“三新食品”的公告，包括新食品原料、食品添加剂新品种和食品相关产品新品种；② 专家对上述品种的安全性评估材料进行了审查并予以通过；③ 本次批准6种新食品原料分别是石斛原球茎、(3R,3'S)-二羟基-β-胡萝卜素、克鲁维毕赤酵母、枯草芽孢杆菌DE111、L-α-甘磷酸胆碱和假肠膜明串珠菌；④ 2种营养强化剂新品种分别是2’-岩藻糖基乳糖和d-核糖。 【原文信息】 关于石斛原球茎等23种“三新食品”的公告 2024-03-13 , 食品安全标准与监测评估司 新版GB2760发布，食品安全国标目录更新至1610项 ① 3月12日，国家卫健委发布了《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760-2024）等47项食品安全国家标准和6项修改单，同时发布了更新后的《食品安全国家标准目录》；② GB2760-2024更新了已批准使用的食品添加剂品种和使用规定；增加了修订了部分食品添加剂品种和/或使用规定；修订了食品用香料、香精的使用原则等；③ 新发布的《乳粉及调制乳粉》（GB 19644-2024 ）根据乳品行业发展和消费者需求，进一步规范调制乳粉产品要求，纳入骆驼乳等多种特色乳畜的乳粉要求，维护促进消费者食品安全和营养健康；④ 《食品安全国家标准目录》更新至1610项，包括，5项通用标准、72项食品产品标准、10项特殊膳食食品标准、18项食品相关产品标准、36项生产经营规范标准、256项理化检验方法标准、45项微生物检验方法标准、29项毒理学检验方法与规程标准、120项农药残留检测方法标准、95项兽药残留检测方法标准和190项被替代（拟替代）和已废止（待废止）标准等。 【原文信息】 新版GB2760发布！食品安全国标目录更新至1610项！ 2024-03-14 , 庶正康讯 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市，治疗短肠综合征 ① 2月23日，武田中国宣布，消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者；② 替度格鲁肽是中国首个治疗SBS的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物；③ SBS患者因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或生长需求；④ 几乎所有SBS都需要肠外营养支持（PN）治疗以维持和改善营养需求；⑤ 替度格鲁肽通过增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应，有助于降低PN用量，甚至摆脱对PN的依赖；⑥ 本次获批基于针对成人和儿童SBS患者的全球及日本3期临床研究结果。 【原文信息】 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市 2024-02-23 , 医药观澜 罗氏「奥马珠单抗」新适应证获批，治疗多种食物过敏 ① 2月16日，罗氏宣布奥马珠单抗（Xolair）的补充生物制剂许可申请（sBLA）获FDA批准；② 可用于成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生IgE介导的过敏反应，推荐剂量为75mg至600mg，每2或4周一次；③ 该药物是FDA批准的首款也是唯一一款用于减少一种或多种食物过敏反应的药物；④ 此次获批是基于3期OUtMATCH的阳性研究结果，结果显示，奥马珠单抗治疗可显著提高患者对花生和其他常见食物的过敏阈值；⑤ 奥马珠单抗是一款采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的人IgE人源化单克隆抗体。 【原文信息】 首款！奥马珠单抗新适应症获批，治疗多种食物过敏 2024-02-17 , 医药魔方Info 武田口服小分子疗法Eohilia治疗EoE获美国FDA批准 ① 2月13日，武田（Takeda）公司宣布，美国FDA批准Eohilia（布地奈德口服混悬液）上市，治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者；② 这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法，有望解决患者的显著未竟需求；③ FDA的批准是基于两项为期12周的随机双盲、含安慰剂对照的临床试验，在这两项试验中，参与者接受每日两次Eohilia或安慰剂的治疗；④ 试验结果显示，Eohilia组患者达到组织学缓解（histologic remission）的比例在研究1中达到53.1%，显著高于安慰剂组（1%），在研究2中，Eohilia组这一数值为38%，安慰剂组为2.4%；⑤ Eohilia是布地奈德的一种新型口服粘性制剂，它能够局部粘附在粘膜上，从而在食道部位产生活性，是针对EoE特别设计的配方。 【原文信息】 速递 | 首款！武田口服小分子疗法获美国FDA批准 2024-02-13 , 药明康德 一线治疗胃癌，基石药业抗PD-L1单抗新适应证获批上市 ① 3月15日，基石药业宣布其抗PD-L1单抗舒格利单抗新适应证获得中国国家药监局批准；② 新适应证为联合合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于治疗表达PD-L1（综合阳性评分[CPS] ≥5）的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗；③ 舒格利单抗是基石药业开发的抗PD-L1单克隆抗体，此次批准为其在中国获得的第五项适应证；④ 此次批准基于多中心、随机、安慰剂对照的3期注册性临床研究GEMSTONE-303的结果，该研究显示舒格利单抗联合化疗明显改善了患者的无进展生存期和总生存期；⑤ 基石药业已与辉瑞达成战略合作，其中包括基石药业与辉瑞投资就舒格利单抗在中国大陆地区的开发和商业化等。 【原文信息】 一线治疗胃癌！基石药业抗PD-L1单抗新适应症获批上市​ 2024-03-15 , 医药观澜 感谢本期日报的审核者：章台柳，好雨，mildbreeze，NL，圆圈儿，九卿臣，RZN，注册营养师陈彬林，617，Richard，Alex Zhang，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣