HPV E6 x HPV E7

点击蓝字 关注我们引用本文：李明珠，赵超，魏丽惠．人乳头瘤病毒疫苗应用与宫颈癌筛查分流进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2025，11（2）：152-157．据统计，2022年全球宫颈癌新发病例约66.2万例，死亡病例约34.9万例，占全球女性癌症发病和死亡总数的6.8%和8.1%，宫颈癌是女性发病率和死亡率第4大常见癌症[1]。我国同样面临着严峻的宫颈癌疾病负担，2022年我国宫颈癌新发病例约15.1万，死亡病例约5.6万，占全球发病和死亡总数的22.8%和16.0%，且近20年来我国发病率和死亡率呈现上升趋势，到2022年世标发病率和世标死亡率分别为13.83/10万和4.54/10万[2]。同时，发病年龄呈年轻化趋势，2000—2014年宫颈癌发病率的峰值年龄段由＞70岁逐渐降为40～49岁，农村地区标化平均发病年龄下降5.18岁，降幅明显大于城市地区[3]。以上数据表明，我国仍需付出巨大努力来消除宫颈癌。目前，我国在宫颈癌防治上的进展主要集中在人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗应用和宫颈癌筛查分流2个方面。1预防性人乳头瘤病毒疫苗接种进展现状1.1推动适龄女性接种预防性HPV疫苗我国高度重视宫颈癌防治工作，《“健康中国2030”规划纲要》《中国妇女发展纲要（2021―2030年）》等重大规划纲要均将宫颈癌防治工作作为重要内容，明确目标为进一步完善宫颈癌防治服务体系，提高综合防治能力，构建社会支持环境，努力遏制宫颈癌发病率和死亡率上升趋势，减轻宫颈癌社会疾病负担。2023年1月，国家卫生健康委员会等10部门联合发布的《加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030年）》[4]，提出了我国2025、2030年消除宫颈癌主要目标：到2025年，试点推广适龄女生HPV疫苗接种服务，适龄女性宫颈癌筛查率达到50%，宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%；到2030年，持续推进适龄女性HPV疫苗接种试点工作，适龄女性宫颈癌筛查率达到70%，宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出《加快消除宫颈癌全球战略》，其中明确提出到2030年，全球90%的9～14岁女孩应完成HPV疫苗接种。截至2025年2月4日，全球已有146个国家和地区（约占75%）将预防性 HPV疫苗纳入国家免疫接种计划[5]。我国HPV疫苗的覆盖率也相对较低，虽然全国首剂HPV疫苗覆盖率已从2017年的0提升至2022年的10.15%，但3剂次全程接种率仅为6.21%。9～14岁女孩群体的首剂覆盖率仅为4%，3剂次覆盖率更低，仅0.31%。15～19岁女性的首剂覆盖率为4.66%，3剂次覆盖率同样仅0.31%[6]。相比全球的HPV疫苗覆盖率（根据WHO发布的数据，全球9～14岁女孩接种第1剂HPV疫苗的覆盖率从2022年的20%上升至2023年的27%）[7]，我国的接种水平仍存在较大差距。近年来，我国在推动健康城市建设的过程中，大力推进HPV疫苗的接种工作。自2017年中国正式启动适龄女性HPV疫苗接种以来，每年的接种剂量和覆盖率均呈持续增长趋势。自2021年以来，广东省、海南省、福建省、江苏省、江西省、重庆市、西藏自治区、浙江省、山东省、湖北省和广西壮族自治区已为本地区13～14岁的适龄女孩提供免费的HPV疫苗接种服务。截至2024年10月，HPV疫苗免费接种这一政策已经覆盖了全国约40%的适龄女孩，已有500万适龄女孩接种了HPV疫苗[8]。1.2扩大HPV疫苗接种年龄和男性接种HPV疫苗1.2.1 在9～14岁女孩接种2剂次HPV疫苗2024年，国家药品监督管理局依据国内临床研究数据，批准了HPV四价疫苗在9～14岁女孩接种2剂次[9]。自此，我国现有的5种HPV疫苗，在9～14岁女孩均可以接种2剂次。对于小年龄组采用2剂次的免疫接种计划，从促进适龄女性疫苗接种的普及，到卫生经济学的效益考量，均将极大地推动我国HPV疫苗接种工作的进程，为更多女性的健康提供坚实保障。1.2.2 男性HPV感染现状及HPV疫苗接种相关问题1.2.2.1 男性HPV感染情况男性HPV感染趋势与女性不同。在女性中，HPV感染率在第1次性行为后会达到顶峰，并随着年龄的增长而不断下降。一项纳入全球65项研究，涵盖35个国家共44769名≥15岁男性的Meta分析显示，全球男性任意型别HPV的总体感染率为31%，高危HPV的感染率为21%。HPV感染率在25～29岁年轻成年男性中达到峰值，任意型别HPV、高危型HPV和HPV 16的感染率分别为35%、24%和5%，且在整个成年期均居高不下，甚至延续至50岁。此外，15～19岁的青少年中HPV感染率同样较高，任意型别HPV和高危型HPV的感染率分别为28%和20%，且男性整个生命周期内感染HPV的风险均较高[10]。我国男性普通人群HPV感染率为8.0%～16.9%，其中高危型HPV感染率为5.5%～9.4%[11]。1.2.2.2 男-男性行为者（men who have sex with men，MSM）HPV感染情况一项Meta分析发现，HPV感染在MSM人群中非常普遍，肛门、阴茎、尿道和口腔的HPV感染率分别为78.4%、36.2%、15.4%和17.3%；人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性MSM人群中各部位HPV感染率均高于HIV阴性MSM人群[12]。一项纳入64项研究共29900名男性肛门HPV感染率的Meta分析显示，HIV阴性和HIV阳性MSM人群中高危型HPV感染率分别为41.2%和74.3%，其中HPV 16感染率分别为13.7%和28.5%[12]。MSM人群不同部位感染由高至低依次为肛门、阴茎和尿道；各部位常见HPV高危型别也不同，肛门最常见高危型分别为HPV 16、51、18、52、58、39型[13]。我国MSM人群中肛门HPV感染率为85.1%（HIV阳性）、53.6%（HIV阴性）和59.2%（未知HIV状态）。最常见感染型别为HPV 6、11、16、18、52、58。HIV阳性MSM人群多重感染率高于HIV阴性MSM（52.1%比21.9%）；高危型HPV在我国北方更常见（41.2%），而低危型HPV在我国南方更常见（35.7%）。在HIV阴性MSM人群中，HPV的流行随着年龄的增长而增加[13]。1.2.2.3 男性HPV疫苗接种根据我国临床研究数据，国家药品监督管理局于2025年1月8日正式批准 9～26岁男性接种四价HPV疫苗。2025年4月14日我国九价疫苗也被批准用于16～26岁男性[14]。1.3关于HPV疫苗1剂次接种进展和我国策略当前的HPV疫苗接种方案建议适龄女性完成3剂次接种，而9～14岁女性可选择2剂次接种。然而，随着研究的深入，单剂接种方案的有效性逐步得到认可。2022年4月，WHO免疫战略咨询专家组（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）召开相关评估会议后指出，单剂HPV疫苗可提供可靠保护，与2剂或3剂接种方案效果相当，并建议将其作为9～20岁年轻女性的可选接种方案之一[15]。2022年12月，WHO基于SAGE建议正式更新立场文件，指出单剂HPV疫苗可以提供与2剂方案相当的持久保护。目前，单剂HPV疫苗在9～14岁女孩、成年女性及男性中的长期免疫原性、保护效力及有效性仍是研究重点，需进一步积累证据。研究表明，单剂HPV疫苗可有效诱导免疫反应，提供对初始及持续性HPV感染的保护，单剂接种者的血清抗体阳转率并不低于2剂或多剂接种者，9～14岁女孩接种单剂HPV二价疫苗后12个月和24个月，HPV 16和HPV 18抗体血清阳转率高达98.6%～99.32%[16]，且在接种后11年内抗体水平保持稳定，无明显下降趋势[17]。单剂四价HPV疫苗接种后第10年，97.8%的受试者仍可检测到HPV 16中和抗体，且抗体水平保持稳定，无明显衰减[18]。单剂九价疫苗接种12个月和24个月后，HPV 16和HPV 18抗体血清阳转率为96.3%～100%，9～14岁女孩接种单剂九价HPV疫苗可产生长达2年的强烈免疫应答[15]。在我国，由于尚缺乏单剂次接种的研究数据，目前仍按照国家药品监督管理局批准的说明书推荐HPV疫苗3剂次接种方案，9～14岁女孩可采用2剂次接种方案。2治疗性人乳头瘤病毒疫苗研究进展治疗性HPV疫苗通过抗原呈递细胞激活特异性细胞免疫[19]。其机制是打破慢性感染者体内的免疫耐受，重建或增强患者的免疫应答机制，消除病原体和癌变细胞，阻断癌细胞的扩散与转移。与预防性HPV疫苗主要依赖体液免疫（中和抗体）不同，治疗性HPV疫苗旨在诱导特异性细胞免疫。根据抗原递送形式，治疗性HPV疫苗分为多肽疫苗、蛋白疫苗、细菌载体疫苗、病毒载体疫苗、细胞疫苗和核酸疫苗（包括DNA和RNA疫苗）。2024年WHO制定了《治疗性HPV疫苗的优选产品特性》（PPCs）[20]，旨在加快治疗性HPV疫苗的研发，为疫苗产品特征提供指导，该文件明确提出了用于清除HPV感染和用于逆转癌前病变2类优选产品特性。目前治疗性HPV疫苗仍处于临床研究阶段，部分候选疫苗（如VGX-3100）已取得一定进展。WHO提出，治疗性HPV疫苗可作为HPV感染及癌前病变的潜在治疗手段，并建议其适应证扩大至更广泛的人群，为全球消除宫颈癌提供创新策略。针对HPV感染和宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）1的治疗性候选疫苗，旨在清除特异性高危型HPV亚型感染，并预防其向CIN 2/3甚至宫颈癌的进展。其主要临床终点包括以下内容。①HPV清除率或CIN 1消退率 ：≥2次HPV检测阴性，或者CIN 1逆转。②疾病进展率：检测HPV感染是否进展至CIN 2/3。③次要临床终点：包括再感染率、CIN 1复发率、非疫苗HPV亚型的清除率及非宫颈部位（口咽、肛门、外阴、阴道等）的清除率。根据美国临床试验数据库（https://www.clinicaltrials.gov）统计，截至2024年2月21日（目前暂无更新），全球已完成或正在进行的治疗性HPV疫苗临床试验超过90项，涉及30余种候选疫苗。目前，全球尚无治疗性HPV疫苗被批准上市。目前全球已有7种候选治疗性HPV DNA疫苗进入临床试验，其中以HPV 16/18 E6/E7抗原为主要靶点进行研究[21]。我国也已开始治疗性HPV疫苗临床试验。未来，治疗性HPV疫苗的研发与推广将成为预防性HPV疫苗的重要补充，有望填补HPV感染治疗的空白，助力消除宫颈癌。3完善宫颈癌筛查及筛查异常分流的管理策略2024年11月，在已发布的《中国子宫颈癌筛查指南（一）》[22]的基础上，结合国内外最新研究证据和临床实践经验，由中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会、中华医学会妇科肿瘤学分会等7个学（协）会的专家共同制定了《中国子宫颈癌筛查指南（二）》[23]。该指南通过规范子宫颈癌筛查异常的分流策略，实现精细化管理，旨在避免过度诊断和治疗，同时降低对子宫颈高级别病变及早期子宫颈癌的漏诊。该指南介绍了当前几种新的筛查分流方法，以优化筛查流程并提高检测的精准性。3.1p16/Ki-67细胞学双染检测分流方法根据美国IMPACT前瞻性多中心临床研究结果，p16/Ki-67细胞学双染检测（以下简称双染）在HPV阳性个体的分流管理中优于传统细胞学分流。2024年3月，美国阴道镜与宫颈病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）推荐双染检测用于高危型HPV初筛或联合筛查中HPV阳性人群的分流管理[24]。结合国际研究数据和我国临床实践，该指南提出以下分流策略。①HPV不分型初筛：对高危型HPV阳性女性采用双重染色检测进行分流。②HPV分型初筛：HPV16/18阳性者直接转诊阴道镜，其他12种高危型HPV阳性（HPV 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68）者进行双重染色分流。③联合筛查：无论HPV不分型阳性或12种高危型阳性，若细胞学结果正常或低度病变，可采用双重染色进行分流。需使用经国内外权威机构认可和临床试验验证可用于高危型HPV阳性人群分流的p16/Ki-67双染试剂。3.2DNA甲基化检测DNA甲基化是一种表观遗传学改变，涉及关键基因启动子区域CpG岛的甲基化，从而导致抑癌基因转录失活或基因组去甲基化，引发肿瘤[25]。已有研究证实，多种基因的高甲基化水平与子宫颈高级别CIN 2/3和子宫颈癌密切相关[26-27]。目前我国推荐在高危型HPV初筛后，采用DNA甲基化检测对其他12种高危型HPV阳性个体进行分流，以降低不必要的阴道镜的转诊率，但需选择经国内外权威机构认可和经临床试验证实可用于高危型HPV分流管理的甲基化检测试剂。3.3HPV基因整合检测HPV基因整合是指HPV感染宿主后，其致病基因E6/E7片段嵌入到子宫颈上皮细胞基因组DNA的过程，是HPV持续感染导致子宫颈癌的关键分子事件[28-29]。华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士团队开发的HPV基因整合检测技术，通过液相捕获技术富集HPV基因及其整合位点，并结合高通量测序技术精确识别整合状态。在一项纳入1.2万例人群的前瞻性队列研究中，完成5年随访的4611例数据显示，与传统细胞学分流相比，HPV基因整合检测对CIN 3检出的敏感度和阴性预测值相似，但特异度更高，且可降低阴道镜转诊率[30]。另一项包含1393例HPV感染的医院筛查队列研究中，HPV基因整合检测相比传统细胞学检查，CIN 3检出的敏感度相当，但特异度更高[31]。对于HPV基因整合阳性者，尤其对于HPV 16/18阳性个体，应视为高风险人群，必要时行诊断性宫颈锥切术。整合阴性者建议1年后随访，且需选择经国内外权威机构认可和临床试验验证可用于高危型HPV阳性人群分流的基因整合试剂。3.4HPV拓展分型检测HPV拓展分型检测是在HPV 16和HPV 18分型检测外，对其他高危型HPV型别进行单一型别或相关型别分组检测。国际癌症研究机构根据HPV型别在子宫颈癌中的占比及CIN 3+的9年累积风险（Onclarity HPV临床试验数据），将高危型HPV分为最高风险（HPV 16）、高风险（HPV 18/45）、中风险（HPV 33/31/52/58/35）和较低风险（HPV 39/51/59/56/68）四组[32-33]。2025年1月ASCCP发布了关于HPV基因分型的永久指南，提出以下分流策略：①高风险（HPV 16/18），推荐直接转诊阴道镜。②中风险（HPV 45/33/58/31/52/35/39/68/51），需进一步分流，决定是否转诊阴道镜。③低风险（HPV 56/59/66），建议1年后随访。拓展分型检测的意义在于精准识别不同风险水平的HPV感染者，避免“一刀切”式的阴道镜转诊，从而减少过度诊断与治疗。4总结与展望WHO已将加速消除宫颈癌作为全球战略，中国作为人口大国，在推进HPV疫苗接种和研发的同时，需不断完善宫颈癌筛查体系，探索适合国情的防控策略。2024年，我国在优化宫颈癌筛查分流体系的基础上，进一步推动了HPV疫苗接种覆盖率的提升和筛查技术的规范化应用，双管齐下，提高了宫颈癌的早期预防和精准筛查能力，为尽早实现消除宫颈癌的目标奠定了坚实基础。参考文献[1] 王裕新， 潘凯枫， 李文庆．2022全球癌症统计报告解读[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（3）：1-16．[2] HAN B, ZHENG R, ZENG H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. J Natl Cancer Cent, 2024, 4(1):47-53.[3] LI X, ZHENG R, LI X, et al. Trends of incidence rate and age at diagnosis for cervical cancer in China, from 2000 to 2014[J]. Chin J Cancer Res, 2017, 29(6):477-486.[4] 国家卫生健康委，教育部，民政部，等．关于印发加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030年）的通知[EB/OL]．（2023-01-05）[20243-12-12]. https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2023-01/21/content_5738364.htm.[5] World Health Organization. Immunization, vaccines and biologicals[EB/OL]. (2024-11-26)[2024-12-12]. https://www.who.int/health-topics/vaccines-and-immunization/#tab.[6] World Health Organization. Human papillomavirus (HPV) vaccination coverage(2025-01-21)[2025-02-11]. https://immunizationdata.who.int/global/wiise-detail-page/human-papillomavirus-(hpv)-vaccination-coverage?CODE=Global&ANTIGEN=HPV_FEM&YEAR=.[7] CHEN J, ZHANG Z, PAN W, et al. Estimated human papillomavirus vaccine coverage among females 9-45 years of age-China, 2017-2022[J]. China CDC Wkly, 2024, 6(19):413-417.[8] 央视网．国家卫健委：HPV疫苗免费接种政策已覆盖全国约40%适龄女孩[EB/OL]．（2024-10-18）[2024-12-12]．https://m.toutiao.com/article/7427028790305440295/?upstream_biz=doubao&show_loading=0&webview_progress_bar=1.[9] 丁香园用药助手．四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）说明书[EB/OL]．[2024-12-12]．https://drugs.dxy.cn/business/drug/ 153304.htm.[10] BRUNI L, ALBERO G, ROWLEY J, et al. Global and regional estimates of genital human papillomavirus prevalence among men: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Glob Health, 2023, 11(9):e1345-e1362.[11] 靳大川，武淑芳，郭师，等．我国男性HPV流行病学特征的描述性评价[J]．医学研究杂志，2018，47（6）：104-108．[12] WEI F, GAISA M M, D'SOUZA G, et al. Epidemiology of anal human papillomavirus infection and high-grade squamous intraepithelial lesions in 29 900 men according to HIV status, sexuality, and age: a collaborative pooled analysis of 64 studies[J]. Lancet HIV, 2021, 8(9):e531-e543.[13] FARAHMAND M, MONAVARI S H, TAVAKOLI A. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection in different anatomical sites among men who have sex with men: a systematic review and meta-analysis[J]. Rev Med Virol, 2021, 31(6):e2219.[14] 默沙东（中国）投资有限公司官网．默沙东九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）在华获批上市男性适应证佳达修®9成为中国境内首个且目前唯一、可供适龄男性女性接种的九价HPV疫苗[EB/OL]．（2025-04-14）[2025-04-15]． https://www.msdchina.com.cn/2025/04/14/company_news_04-14/.[15] World Health Organization. Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE)-April 2022. (2022-04-07)[2024-12-12]. https://www.who.int/news-room/events/detail/2022/04/04/default-calendar/sage_meeting_april_2022.[16] WATSON-JONES D, CHANGALUCHA J, WHITWORTH H, et al. Immunogenicity and safety of one-dose human papillomavirus vaccine compared with two or three doses in Tanzanian girls (DoRIS): an open-label, randomised, non-inferiority trial[J]. Lancet Glob Health, 2022, 10(10): e1473-e1484.[17] KREIMER A R, SAMPSON J N, PORRAS C, et al. Evaluation of durability of a single dose of the bivalent HPV vaccine: the CVT trial[J]. J Natl Cancer Inst, 2020, 112(10):1038-1046.[18] JOSHI S, ANANTHARAMAN D, MUWONGE R, et al. Evaluation of immune response to single dose of quadrivalent HPV vaccine at 10-year post-vaccination[J]. Vaccine, 2023, 41(1):236-245.[19] MORSE M A, GWIN W R, MITCHELL D A. Vaccine therapies for cancer: then and now[J]. Target Oncol, 2021, 16(2):121-152.[20] World Health Organization. WHO preferred product characteristics for therapeutic HPV vaccines[EB/OL]. (2024-07-04) [2024-12-12]. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/reproductive-health/cervical-cancer/who-ppc-therapeutic-hpvvaccines-public-comment.pdf?sfvrsn=dccee58_3.[21] 张秀军，赵超，魏丽惠．治疗性HPV疫苗的研发和临床应用展望[J]．中国医药导刊，2024，26（8）：743-747．[22] 中国优生科学协会阴道镜和子宫颈病理学分会，中华医学会妇科肿瘤学分会，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，等．中国子宫颈癌筛查指南(一)[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2023，9（3）：41-48．[23] 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会，中华医学会妇科肿瘤学分会，中国抗癌协会宫颈癌专业委员会，等．中国子宫颈癌筛查指南（二）[J]．现代妇产科进展，2025，34（1）：1-9．[24] CLARKE M A, WENTZENSEN N, PERKINS R B, et al. Recomm endations for use of p16/Ki67 dual stain for management of individuals testing positive for human papillomavirus[J]. J Low Genit Tract Dis, 2024, 28(2):124-130.[25] SCHLESINGER Y, STRAUSSMAN R, KESHET I, et al. Polycomb-mediated methylation on Lys27 of histone H3 premarks genes for de novo methylation in cancer[J]. Nat Genet,2007, 39(2):232-236.[26] SU P H, LAI H C, HUANG R L, et al. Paired box-1 (PAX1) activates multiple phosphatases and inhibits kinase cascades in cervical cancer[J]. Sci Rep, 2019, 9(1):9195.[27] WENTZENSEN N, SHERMAN M E, SCHIFFMAN M, et al. Utility of methylation markers in cervical cancer early detection: appraisal of the state-of-the-science[J]. Gynecol Oncol, 2009, 112(2):293-299.[28] ZHOU L, QIU Q, ZHOU Q, et al. Long-read sequencing unveils high-resolution HPV integration and its oncogenic progression in cervical cancer[J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 2563.[29] CAO C, XU Q, ZHU Z, et al. Three-dimensional chromatin analysis reveals Sp1 as a mediator to program and reprogram HPV-host epigenetic architecture in cervical cancer[J]. Cancer Lett, 2024, 588:216809.[30] TIAN X, WENG D, CHEN Y, et al. Risk assessment and triage strategy of cervical cancer primary screening on HPV integration status: 5-year follow-up of a prospective cohort study[J]. J Natl Cancer Cent, 2024, 4(4):311-317.[31] HU T, LI K, HE L, et al. Testing for viral DNA integration among HPV-positive women to detect cervical precancer: an observational cohort study[J]. BJOG, 2024, 131(3):309-318.[32] IARC. Cervical cancer screening[EB/OL]. (2022-08-26)[2024-12-12]. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Iarc-HandbooksOf-Cancer-Prevention/Cervical-Cancer-Screening-2022.[33] PERKINS R B, WENTZENSEN N, GUIDO R S, et al. Cervical cancer screening: a review[J]. JAMA, 2023, 330(6):547-558.推荐阅读●   指南 | 预防性人乳头瘤病毒疫苗中国临床应用指南（2025 版）●   国际HPV知晓日 | 解码HPV疫苗的科学力量声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：lagertha审核：南星

摘要：人乳头瘤病毒（HPV）感染是导致宫颈癌的主要原因，尽管预防性 HPV 疫苗的出现使 HPV 感染率和宫颈癌发病率有所下降，但宫颈癌仍是全球女性中常见的癌症 。本文回顾了宫颈癌疫苗的发展历程，介绍了 HPV 的特性、现有疫苗和治疗方法，以及新型疫苗的研究进展，包括 Accum™技术疫苗、DNA 疫苗、口服疫苗和 mRNA 疫苗等。同时指出，虽然宫颈癌疫苗研究取得了一定成果，但仍需进一步研究优化，以更好地治疗宫颈癌 。一、引言HPV 感染是一种常见的性传播疾病，全球每年有大量新增感染病例 。大多数 HPV 感染可在两年内自行清除，但持续感染可能引发多种疾病，其中约 90% 的宫颈癌由 HPV 感染导致 。自 2006 年预防性 HPV 疫苗在美国上市后，HPV 感染率和宫颈癌诊断率虽有所下降，但宫颈癌仍是全球女性第四大常见癌症 。在低收入和中等收入国家，由于 HPV 疫苗接种和宫颈癌筛查的可及性不足，宫颈癌发病率较高 。因此，持续研究和改进宫颈癌治疗方法至关重要 。二、HPV 的特性目前已发现 200 多种 HPV 毒株，大多数为低风险型，而高危型 HPV-16 和 HPV-18 是导致 70% 宫颈癌的主要原因 。HPV 病毒由环状双链 DNA 构成，分为早期区域（E）、晚期区域（L）和非编码长调控区域（LCR） 。早期区域的 E6 和 E7 基因在致癌过程中起关键作用，E6 抑制肿瘤抑制因子 p53，E7 抑制肿瘤抑制因子 Rb，使感染细胞逃避凋亡并发展为癌细胞 （原文 Figure 1，展示 E6 和 E7 基因抑制肿瘤抑制因子，促使细胞癌变的过程，辅助读者理解 HPV 致癌机制）。此外，HPV 感染细胞可通过上调免疫检查点蛋白（如 PD-L1），形成免疫逃逸微环境，阻碍 T 细胞等免疫细胞发挥作用 。肿瘤形成后，还会招募调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），进一步改变肿瘤微环境，促进肿瘤的免疫逃逸和转移 。三、HPV 疫苗现状目前，全球有六种预防性 HPV 疫苗获批使用，其中 GARDASIL® 和 Cervarix® 较为知名 （原文 Table 1，呈现不同 HPV 疫苗的目标毒株、 efficacy 和 FDA 批准情况，便于读者对比）。GARDASIL® 是四价疫苗，可预防 HPV-6、HPV-11、HPV-16 和 HPV-18 感染；Cervarix® 是二价疫苗，针对 HPV-16 和 HPV-18 。这些疫苗利用 HPV 的 L1 蛋白诱导机体产生特异性抗体，预防感染，效果显著，可降低特定 HPV 毒株感染率达 90% 。然而，它们仅能预防特定毒株，无法提供完全免疫，且需在感染前接种，推荐接种年龄通常为 11 - 12 岁，18 岁后接种效果会明显下降 。因此，即便有了预防性疫苗，宫颈癌的防治仍面临挑战，需要探索更多治疗方案 。四、当前宫颈癌的治疗手段宫颈癌的治疗方法取决于癌症的分期 。早期宫颈癌通常采用手术治疗，但手术可能导致患者生育能力丧失等不良后果 。对于晚期宫颈癌，化疗或放化疗联合是常用的治疗方式 。顺铂是治疗宫颈癌最常用的化疗药物，但化疗会带来脱发、疲劳、恶心呕吐和感染风险增加等副作用 。虽然现有治疗方法取得了一定进展，但仍存在诸多不足，如转移性宫颈癌患者的五年相对生存率仅为 19% 。因此，急需探索更有效的治疗策略 。近年来，免疫治疗药物 pembrolizumab 获批与化疗联合用于宫颈癌治疗，它是一种抗 PD1 抗体，可使 T 细胞绕过 PD-L1 免疫检查点，增强对肿瘤组织的免疫反应，改善治疗效果 。五、疫苗作为治疗手段的合理性鉴于当前宫颈癌治疗的不足，免疫疗法和疫苗治疗为攻克这一难题带来了希望 。HPV 能够抑制肿瘤抑制因子并营造免疫逃逸环境，而疫苗治疗有望针对这些特性发挥作用 。pembrolizumab 的成功应用，以及众多新的和正在进行的研究，为开发新型宫颈癌治疗方法提供了思路，让人们看到了疫苗作为治疗手段的潜力 。六、Accum™技术疫苗癌细胞会将抗体 - 药物结合物隔离在内涵体中并排出细胞，降低治疗效果 。而 Accum™技术通过胆酸和核定位信号，实现内涵体逃逸和核靶向，增加目标物质在细胞内的积累 。Bikorimana 等人研究了基于 Accum-E7（aE7）的蛋白疫苗 。在预防性研究中，给小鼠分别接种 aE7 疫苗、E7 疫苗（无 Accum™技术）和生理盐水作为对照，同时使用 Montanide™ISA720 佐剂 。结果显示，aE7 疫苗组的小鼠未出现肿瘤，而 E7 疫苗组和对照组小鼠的肿瘤持续生长，且 aE7 疫苗组在后续多次癌细胞攻击下仍能保持无瘤状态 ，表明 aE7 疫苗能引发有效的免疫反应预防宫颈癌 。在治疗性研究中，先让小鼠接种宫颈癌细胞系，待出现可触及肿瘤后，再分别用 aE7、E7 和生理盐水进行治疗，部分小鼠还同时注射抗 PD-1、抗 CTLA4 和抗 CD47 等免疫检查点抑制剂 。结果发现，aE7 能抑制肿瘤细胞生长，与抗 CD47 联合使用时效果更显著 ，且联合治疗组小鼠的生存率更高 。第三方的 GLP 研究表明，该疫苗无论剂量和性别差异，都不会引起小鼠体重变化和明显病理变化 。这一系列研究表明，Accum™技术在宫颈癌的预防和治疗方面具有很大的潜力，但还需进一步研究其对其他宫颈癌细胞系的效果以及与更多免疫检查点抑制剂联合使用的情况 。七、DNA 疫苗和腺病毒载体DNA 疫苗通过引入病毒基因组的部分改变氨基酸序列的安全抗原，引发免疫系统的保护性反应 。Han 等人设计了一种编码突变型 HPV-16 E7 的腺病毒载体（Ad-E7） 。由于人体免疫系统对某些腺病毒株（如腺病毒血清型 5）能产生大量中和抗体，使得腺病毒成为递送治疗性疫苗的理想载体 。实验中使用的突变型 HPV-16 E7 缺失了 21 - 24 位氨基酸，降低了 HPV 抑制 Rb 肿瘤抑制因子的能力 。研究人员给接种了宫颈癌细胞系的小鼠分组进行不同处理，包括对照组、Ad-E7 疫苗组、免疫检查点抑制剂（PD-1 或 PD-L1 抗体）组以及 Ad-E7 疫苗与免疫检查点抑制剂联合治疗组 。结果显示，单独使用免疫检查点抑制剂对抑制肿瘤生长没有效果，而 Ad-E7 疫苗能抑制肿瘤生长，联合免疫检查点抑制剂使用时，肿瘤缩小更为明显 。进一步对小鼠的脾脏淋巴细胞和肿瘤组织进行分析发现，Ad-E7 疫苗联合免疫检查点抑制剂能增加 CD8 T 细胞和干扰素 γ 水平，同时降低 Treg 和 MDSC 水平 。对肿瘤组织的 H&E 染色结果表明，该联合治疗还能增加肿瘤包膜厚度，降低毛细血管密度，从而抑制肿瘤生长和转移 。这一研究为 DNA 疫苗用于宫颈癌治疗提供了有力的证据，但还需研究其对其他 HPV 毒株的治疗效果 。八、宫颈癌前疫苗联合治疗DNA 疫苗 GX-188E（tirvalimogene teraplasmid）编码 HPV-16 和 HPV-18 的 E6 和 E7 蛋白，用于治疗宫颈癌前病变 。研究表明，接种该疫苗可使宫颈癌前病变患者受益，可能是因为它能增强 HPV 特异性干扰素 γ 反应 。Youn 等人研究了 GX-188E 疫苗与免疫检查点抑制剂 pembrolizumab 联合治疗复发或晚期宫颈癌的效果 。患者在第 1、2、4、7、13 和 19 周接受 GX-188E 肌肉注射，pembrolizumab 则每三周静脉注射一次，持续两年 。在第 24 周的中期评估中，42% 的患者至少有部分缓解，15% 的患者完全缓解 。虽然这只是中期评估结果且未经过集中审查，但该研究为晚期宫颈癌的治疗提供了新的方向，表明宫颈癌前疫苗联合治疗可能具有良好的应用前景 。九、乳酸杆菌口服疫苗大多数 HPV 治疗性疫苗采用肌肉注射方式，而 Kawana 等人探索了一种表达 HPV-16 E7 的乳酸杆菌口服疫苗 IGMKK16E7 。在双盲、安慰剂对照的随机试验中，选取 HPV-16 阳性的高级别宫颈上皮内瘤变 2 和 3 级的患者，分为安慰剂组、低剂量、中剂量和高剂量 IGMKK16E7 治疗组 ，在第 1、2、4、8 周给予口服治疗。结果显示，高剂量组的组织病理学恢复正常的比例比安慰剂组高 19% ，仅感染 HPV-16 的患者中，高剂量组恢复正常的比例比安慰剂组高 28% ，且恢复正常的比例呈剂量依赖性。此外，恢复较好的患者外周血中产生干扰素 γ 的细胞水平更高，而高剂量组和安慰剂组的不良事件发生率相同 。该研究表明，口服疫苗治疗宫颈癌前病变具有一定的可行性，IGMKK16E7 是首个显示出抗肿瘤效果的口服免疫治疗疫苗，为宫颈癌治疗开辟了新方向，不过相关研究还处于初步阶段，需要进一步探索 。十、mRNA 疫苗mRNA 疫苗在抗击新冠疫情中备受关注 （原文 Figure 2，展示 mRNA 疫苗进入细胞后，经核糖体翻译为蛋白，再通过 MHC 系统引发免疫反应的过程，帮助读者理解其作用机制）。此前，由于未保护的 mRNA 注入体内后易被免疫系统识别和破坏，其应用受到限制 。脂质纳米颗粒技术的出现解决了这一问题，它可以包裹和保护 mRNA，增强其向抗原呈递细胞的递送 。mRNA 疫苗具有高效、开发速度快和安全性良好等优点 。目前，虽然将 mRNA 疫苗用于癌症治疗的研究还处于初步阶段，但多项正在进行的研究显示出了一定的前景，因此有必要进一步探索其在宫颈癌治疗中的应用 。十一、需要持续推进的研究方向宫颈癌疫苗研究虽取得一定进展，但仍有许多方面需要进一步研究（原文 Table 2，总结不同疫苗策略的独特优势，为后续研究方向的讨论做铺垫）。Accum™技术作为疫苗递送工具，需要研究其对其他疫苗配方和 HPV 毒株的适用性，以充分发挥其潜力 。对于 DNA 疫苗，应进一步寻找最有效的突变氨基酸序列，提高癌症治疗效果 。目前针对 HPV 感染和宫颈癌前病变的治疗方法，作为联合治疗方案，需要探究其对晚期宫颈癌的疗效 。口服和基于细菌的疫苗研究处于起步阶段，但已展现出潜力，需要更多研究来深入挖掘 。免疫检查点抑制剂可提高宫颈癌疫苗疗效，但目前 FDA 仅批准 pembrolizumab 用于宫颈癌治疗，且并非所有宫颈癌都依赖 PD-L1 作为免疫检查点，因此需要开发针对其他免疫检查点的抑制剂 。此外，mRNA 疫苗在宫颈癌治疗中的作用也有待充分研究 。十二、结论HPV 疫苗和筛查计划的推行使宫颈癌发病率显著下降，但疫苗仍存在完善空间，且全球部分地区尚未有效实施相关计划 。只要 HPV 未被彻底消除，就需要不断改进宫颈癌的治疗方法 。鉴于 HPV 对宫颈组织的影响，疫苗治疗是一种理想的手段 。新型疫苗研究取得了一定进展，如 Accum™技术、腺病毒载体、口服疫苗和 mRNA 疫苗等，但要充分发挥宫颈癌疫苗的治疗潜力，仍需大量研究工作 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

近期，创新肿瘤疫苗企业诺未生物获未来产业（无锡）天使基金合伙企业（有限合伙）投资，资金将用于支持企业自研管线的临床推进和创新平台建设。诺未生物技术（无锡）有限公司成立于2023年，是一家专注于肿瘤早期治疗领域的生物创新药企业，依托联合共建的STARi（超强靶向激活T细胞免疫反应）核酸药物开发平台，研发新一代肿瘤治疗性疫苗。目前，公司主要布局宫颈癌前病变、肝癌术后复发等临床未被满足的细分赛道，已有多款一类新药进入临床开发阶段。NWRD08是诺未生物依托STARi平台自主研发的宫颈癌前病变治疗性疫苗，利用独特的趋化因子-目的蛋白融合策略，直接针对HPV致癌基因E6/E7，快速诱导机体产生特异性细胞免疫，达到清除受HPV16/18感染细胞的目的，直击临床痛点。NWRD08已目前正在北京协和医院开展I期注册临床研究。截至2025年2月，NWRD08已完成低、中、高三个剂量组的全部给药工作，临床数据积极。预计在2025年下半年进入临床二期。NWRD06是利用独特趋化因子通过linker连接目标抗原GPC3形成的重组融合质粒DNA药物，通过肌肉注射给药后立即以电转导的方式促进递送，进入肌肉细胞后表达的融合蛋白，可靶向APC，促进目标抗原GPC3的加工提呈，促进GPC3特异性T细胞的增殖分化，进而杀伤清除GPC3阳性的肝癌细胞。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！