Uterine Cervical Dysplasia

p16/Ki-67 双染检测用于子宫颈癌筛查异常人群分流的专家共识中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会 中华医学会妇科肿瘤学分会基金项目：浙江省尖兵领雁重点研发计划（2023C03169）；国家自然科学基金（82373260，52311530769）通信作者：汪 辉 Email: wang71hui@zju.edu.cn；孔北华 Email: kongbeihua@yahoo.com.cn；马 丁 Email: dma@tjh.tjmu.edu.cn；魏丽惠 Email: weilhpku@163.com【摘要】p16/Ki-67 双重染色检测（双染）作为一种相对客观的检测方法，已在多个国家获批应用于临床。本共识基于循证医学证据，对双染样本的取材与制备、检测流程、结果判读及报告规范达成共识，并推荐双染可用于高危人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus, HR-HPV）初筛不分型阳性或部分分型其他 12 种（HR 12）阳性人群的分流；也可用于联合筛查时 HR-HPV 不分型阳性或部分分型 HR 12 阳性，且细胞学正常或轻度异常时的人群分流；还可用于筛查结果异常（HR-HPV 检测或 HR-HPV 联合细胞学检测）后随访人群的分流。通过本共识的制定，旨在规范双染检测技术的临床应用，实施子宫颈癌精准筛查。【关键词】子宫颈癌筛查；高危人乳头瘤病毒；p16/Ki-67 双重染色检测；分流01一、背景子宫颈癌防控是全球面临的重大公共卫生健康问题为此 2020年世界卫生组织（World health organization, WHO）提出了加速消除子宫颈癌全球战略 [1]。子宫颈癌筛查是子宫颈癌防控重要且不可替代的手段，高危人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus, HR-HPV）初筛策略已在全球广泛采用 [2]。但是 HR-HPV 初筛在提高疾病诊断敏感性的同时，发现大量一过性 HR-HPV 感染，给女性带来的负担和相应的过度诊疗不容忽视，而应用细胞学分流策略仍存在敏感性较低的问题，因此有必要探索新的分流策略来实现精准筛查。子宫颈癌筛查和分流策略不仅要尽可能多的识别癌前病变，还应尽量减少阴道镜转诊的数量。p16/Ki-67 双重染色检测，简称双染（dual stain, DS），是一种基于免疫细胞化学的检测方法。细胞周期调控蛋白 p16 通过阻断 S 期抑制细胞增殖，但 HPV E7 癌基因过度表达可导致其异常增加；细胞增殖标志物 Ki-67 是一种与有丝分裂密切相关的增殖细胞核抗原。同一细胞中同时检测到 p16 和 Ki-67 时，与高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL）及以上（HSIL+ ）相关 [3]。双染结果的判断，主要依靠颜色判别，不仅相对客观，还能有效弥补 HR-HPV 检测特异性低和细胞学检查敏感性低的不足。首个 DS 试剂盒 2010 年在欧洲被批准用于辅助识别HSIL，2015 年开始 DS 技术被我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准用于子宫颈癌筛查辅助诊断，2020 年美国国家药品监督管理局批准其用于 HR-HPV 初筛阳性和联合筛查中 HR-HPV阳性检测结果的分流 [4-6]。2024 年， 美 国 阴 道 镜 病 理 协会（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP）[3] 和 WHO 先后发布《双染用于 HPV 阳性女性分流的指南》[7]，随后中华医学会病理学分会细胞病理学组也发布了《子宫颈细胞学 p16/Ki-67 免疫细胞化学双染检测专家共识》[8]。我国已有一些医院在子宫颈癌机会性筛查中开展 DS，但目前仍缺乏如何规范化开展 DS 检测和用于临床管理等方面的共识，为此，我们依据循证医学证据 [9-18]，结合中国专家经验和临床实际，经过委员会成员充分讨论，形成本共识推荐意见。02二、DS 检测规范1. 检测标本取材及制备规范：严格按照细胞学取样标准操作，推荐使用液基细胞学制片，选择经过临床性能验证 [11-14]，与 DS 试剂适配的液基保存液，确保细胞形态完整、抗原蛋白得到良好的固定，以达到蛋白表达的最佳效果。2. 检测流程规范：为减少人为因素误差，首选推荐使用即用型试剂、全自动免疫细胞化学染片机进行检测，确保实验操作流程标准化。若为人工操作，技术人员需经专门培训，熟练掌握标本制备、抗原修复、抗体的选择、复染及显色等免疫细胞化学染色步骤。3. 检测结果判读及报告规范：检测结果的判读独立于子宫颈细胞学形态标准，由有资质的病理医生经过培训和考核后，在光学显微镜下对染色进行判断。报告主要包括标本质量评估、判读结果（若 DS 检测结果不能判读需要解释原因）、染色方式（免疫细胞化学自动染色 / 人工染色）、检测试剂盒名称等信息。不同试剂盒显色可能不同，常见显色包括 p16 棕染、Ki-67 红染（本文以此为例），或p16 红染、Ki-67 棕染等。其中 p16 定位在细胞质和或细胞核，而 Ki-67 定位在细胞核（图 1）。3.1 标本质量评估：参考子宫颈细胞学报告系统（the Bethesda system, TBS）[19] 进行标本满意度评估。若标本评估 TBS 为不满意标本，且无 DS 阳性细胞，视为标本不满足判读条件，建议尽可能在 4 个月内重新取样再次进行 DS检测 [20]；若不满意标本中至少存在一个 DS 阳性细胞，可以判读为 DS 阳性，该标本视为满意标本。3.2 标本结果判读（1）阴性判读标准：① 仅有呈蓝色的上皮细胞；② 仅有细胞质和 / 或细胞核棕染（p16）的上皮细胞；③ 仅有细胞核红染（Ki-67）的上皮细胞。（2）阳性（弱阳性到强阳性）判读标准：棕染细胞质（p16）与红染细胞核（Ki-67）必须位于同一显微聚焦平面，即 p16/Ki-67 免疫细胞化学染色在同一个细胞内同时着色，判读为 DS 阳性。① 单个、散在的细胞：细胞内棕染细胞质 p16 与红染细胞核 Ki-67 位于同一显微聚焦平面内，符合上述阳性判读标准，报告判读为阳性。② 细胞簇：弥漫性棕染的细胞簇，在同一显微聚焦平面内伴有红染的细胞核，判读为 DS 阳性；非弥漫性棕染的细胞簇，细胞密集的团簇中不容易辨别棕染细胞质与红染细胞核是否在同一显微聚焦平面，若在细胞簇边缘观察到上述标准的双染阳性细胞，报告判读为阳性。如果双染玻片中可被观察的鳞状上皮细胞少于满意标本的要求，但存在至少一个双染阳性细胞，无论细胞学信息是否充分，均判读为阳性。说明：p16/Ki-67 双染阳性提示可能与子宫颈高级别及以上病变相关，包括 HSIL[ 子宫颈上皮内瘤变 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN）2，3]、原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）以及 HR-HPV 感染相关性浸润癌。03三、纳入共识的研究证据及推荐意见1. DS 用于 HR-HPV 初筛阳性人群的分流1.1 HR-HPV（不分型）阳性时的分流纳入的研究数据主要来源于以下几个前瞻性研究结果：（1）美国北加州凯撒医疗集团（KPNC）2012 年筛查队列 [11-12]：该队列基线入组 2 363 例 HR-HPV 阳性女性，结果显示：在既往细胞学结果未见上皮内病变或恶性细胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM） 的1 509 例 HR-HPV（不 分 型） 阳 性 女 性 中，DS（+） 者CIN2+/CIN3+ 风险高于细胞学≥ 未明确意义的不典型鳞状 细 胞（atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US），其检出 CIN2+ 分别是 21.0% 和 16.6%，CIN3 分别是 12.4% 和 10.3%，也高于该队列设定的阴道镜转诊阈值，即 HR-HPV 阳 性 /ASC-US 时 CIN2+/CIN3+ 风 险（10.2%、5.2%）和 ASCCP2019 持久指南建议的转诊阴道镜 CIN3+风险阈值（4%, 下文简称 ASCCP 转诊阈值）；DS（-）时CIN2+/CIN3+ 风险低于该队列设定的 1 年随访阈值，即细胞学 NILM 者（CIN2+: 3.6% vs 5.8%; CIN3+: 1.6% vs. 2.3%）。（2）KPNC2015 年队列 [13]：该队列基线入组 3 225 例HR-HPV 阳性女性，结果显示当不考虑既往筛查史时，HR-HPV 阳性（不分型）女性中DS（+）者 CIN2+/CIN3+风险显著高于≥ASC-US 者（CIN2+: 24.3% vs. 20.1%，CIN3+: 13.0% vs. 10.4%)，也高于该队列设定的阴道镜转诊阈值 CIN2+/CIN3+（12.8%、5.7%）和 ASCCP 转诊阈值；而 DS（-） 者 CIN2+/CIN3+ 风险为 5.0%、1.7%，均显著低于 NILM 者（CIN2+: 5.0 vs. 6.8%; CIN3+: 1.7% vs. 2.8%），低于该队列研究设定的 1 年随访阈值 CIN2+/CIN3+（6.8%、2.8%）和 ASCCP 转诊阈值。当将人群分层为无（2 066 例）和有异常筛查史女性时，结果相似。（3）美国 IMPACT 队列 [14]：该队列入组 4 927 例 无既往筛查和分型信息的 HR-HPV 阳性女性，结果显示在HR-HPV 阳性（不分型）女性中，DS（+）者 CIN2+/CIN3+ 风险与≥ASC-US 相近（CIN2+: 24.4% vs. 24.0%; CIN3+: 10.9% vs. 11.5%），均高于该队列设定的阴道镜转诊阈值（14.2%、4.8%）和 ASCCP 转诊阈值；DS（-）者CIN2+/CIN3+ 风险显著低于 NILM 者（CIN2+: 3.6% vs. 7.5%, CIN3+: 1.2% vs. 2.5%）；1 年随访结果相似。（4）其他研究：意大利的 NTCC2 队列和 Umbria队列研究、英国的 PaVDaG 队列研究均提示 DS 在 HRHPV 阳性女性中有良好的风险分层能力 [15-17]。我国一项横断面研究基于子宫颈癌组织性筛查人群和来自 5 家医院的机会性筛查人群（4 364 例），分别入组 2 465 例和1 899 例，结果发现 DS 分 流 CIN2/3 特异性达 88.09%，提示 DS 对女性子宫颈上皮内病变的检测效果较好，适用于 HR-HPV 阳性女性的分流 [18]。以上研究结果表明，无论前次筛查结果如何，DS 均比细胞学具有更好的风险分层能力。推荐意见：DS 可用于 HR-HPV 初筛（不分型）阳性女性的分流，若 DS（+）建议转诊阴道 镜检查，DS（-）建议 1 年复查，见图 2 和表 1。1.2 HR-HPV 部分分型阳性时的分流HR-HPV 部分分型指区分 HPV 16 和（或）HPV 18，其他 12 种高危 HPV 不分型（简称 HR 12）。在 KPNC2015年队列研究中，当不考虑既往筛查结果，或仅纳入有异常筛查史的女性时，HPV 16/18 阳性 /DS（+）、HPV16/18 阳性 /DS（-）、HR 12 阳 性 /DS（+）的即刻 CIN3+ 风 险（27%、4.3%、8.1%）与用细胞学分流相当，符合阴道镜转诊阈值；而 HR12 阳性 /DS（-）的即刻 CIN2+/CIN3+风险（3.9%、1.3%），低于转诊阴道镜阈值，与 HR 12 阳性经细胞学分流为 NILM 者效能相当。在无筛查异常史女性 中 HPV16/18 阳 性 /DS（-） 的 CIN3+ 风 险（1.5%），低于阴道镜转诊阈值。IMPACT 队列研究数据显示，HPV 16/18 阳性 /DS（+）者 CIN2+/CIN3+ 风险与≥ASC-US 相 当（CIN2+: 35.1% vs. 37.9%; CIN3+: 21.2% vs. 23.5%），均符合 ASCCP 转诊阈值；HPV16/18 阳性 /DS（-）者 CIN2+/CIN3+ 风险（3.5%、1.9%），低于该队列设定的 1 年随访阈值，且优于 HPV 16/18阳性细胞学 NILM 分流效能（7.9%、4.2%）。对于 HR12 阳性女性，DS（+）者 CIN2+/CIN3+ 风险与≥ASC-US 相当（CIN2+: 19.6% vs. 17.8%; CIN3+: 6.2% vs. 6.1%），均符合阴道镜转诊阈值；DS（-）者 CIN2+/CIN3+ 风险（3.6/0.9%）显著低于该队列设定的 1 年随访阈值（7.5%、2.5%），且优于 HR12 阳性细胞学 NILM 分流效能（7.4%、1.8%）。一年随访结果相似。以上研究结果提示，DS 对 HPV 16/18 阳性有一定的分流作用，但因缺少大样本以癌症为研究终点的大样本循证医学证据，结合 HPV16/18 的致癌高风险，不建议采用 DS分流。DS 对 HR12 阳性女性的分流作用优于细胞学，且不受既往子宫颈癌筛查史的影响。推荐意见：HPV 16/18 初筛阳性女性建议直接转诊阴道镜。DS 可用于 HPV 初筛 HR 12 阳性女性分流，若 DS（+）建议转诊阴道镜检查，DS（-）建议 1 年复查，见图 2 和表 1。2. 用于联合筛查时 HR-HPV 阳性，细胞学 NILM/ASC-US/ 低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）人群分流2.1 HR-HPV（不分型）阳性时的分流（1）当 HR-HPV（不分型）阳性/细胞学 NILM 时：KPNC2012、2015 和 IMPACT 队列发现，无论既往筛查史如何，HPV 阳性 / 细胞学 NILM 女性中，DS（+）者患病风险高于阴道镜转诊阈值；DS（-）者低于该研究队列设定的 1 年随访阈值。以上结果提示 DS 可对 HR-HPV（不分型）阳性 /NILM 女性进一步风险分层。（2）当 HR-HPV（不分型）阳性 / 细胞学 ASC-US 时：KPNC2012、2015 和 IMPACT 队 列 均 发 现， 既 往 细 胞 学筛查正常、不考虑既往筛查结果或既往结果未知的 HPV阳 性 /ASC-US 女 性 中，DS（+）时患病风险进一步升高，而 DS（-）时低于该研究队列设定的 1 年随访阈值。但既往联合筛查结果异常时 HPV 阳性 /ASC-US 女性中，DS（+）时患病风险进一步升高，但 DS（-）CIN2+/CIN3+ 风险为 6.7%、4.7%，高于阴道镜转诊阈值。以上结果提示 DS 可以对既往筛查情况未知或无异常筛查史的HR-HPV（不分型）阳性 /ASC-US 女性进行风险分层，而对有筛查异常者需要谨慎处理。（3）当 HR-HPV（不 分 型） 阳 性 / 细胞学 LSIL 时：KPNC2012、2015 和 IMPACT 队列发现，无论既往筛查结果如何，HR-HPV 阳性 / 低级别鳞状上皮内病变（LSIL）女性 DS（+）时患病风险进一步升高，而 DS（-）时低于该研究队列设定的 1 年随访阈值。以上结果提示 DS 可对 HR-HPV（不分型）阳性 /LSIL 女性进一步风险分层。推荐意见：联合筛查 HPV 不分型阳性时，DS 可用于 NILM 或 LSIL 女性、以及既往筛查未知或无异常筛查史 ASC-US 女 性 分 流，DS（+） 建 议 转 诊 阴 道 镜 检 查，DS（-）建议 1 年复查，见图 3 和表 1。2.2 HR-HPV（部分分型）阳性时的分流（1）当 HR-HPV 部分分型阳性 / 细胞学 NILM 时：KPNC2015 研究提示，当不考虑既往筛查史时，HPV16/18阳 性 /NILM 女性中 DS（-） 者 CIN2+/CIN3+ 风险也高达 14.0% 和 5.6%；而 HR 12 阳 性 /NILM 女性中 DS（+）者 CIN2+/CIN3+ 风险进一步升高，DS（-）者风险仅为2.7% 和 0.8%。IMPACT 研究提示，既往筛查情况未知的HPV16/18 阳性 /NILM 和 HR12 阳性 /NILM 女性中 DS（+）者 CIN2+/CIN3+ 风险均进一步升高，而 DS（-）者低于该研究队列设定的 1 年随访阈值。DS 可以用于 HR 12 阳性 /NILM 女性的风险分层，但不建议用于 HPV 16/18 阳性 /NILM 女性分流。（2）当 HR-HPV 部分分型阳性 / 细胞学 ASC-US 时：KPNC2015 研究提示，当不考虑既往筛查史时，HPV 16/18阳 性 /ASC-US 女 性 中，DS（-） 者 CIN2+/CIN3+ 风 险（12.5%、4.2%）仍高于 ASCCP 转诊阈值，而在 HR 12 阳性 /ASC-US 女性中 DS（+）者 CIN2+/CIN3+ 风险进一步升高，DS（-）者风险低于该队列设定的 1 年随访阈值，当既往联合筛查结果异常时，HPV 16/18 阳性 /ASC-US 和 HR 12 阳 性 /ASC-US 女性中 DS（-） 者 CIN2+/CIN3+ 风 险均高于该队列设定的阴道镜转诊阈值。IMPACT 研究提示，对既往筛查情况未知的 HPV 16/18 阳性 /ASC-US 女性和 HR 12 阳性 /ASC-US 女性，DS（+）者 CIN2+/CIN3+ 风险均进一步增加，而 DS（-）者均低于该队列设定的 1 年随访阈值。因此，DS 可用于在既往联合筛查正常时和筛查结果未知的 HR12 阳性 /ASC-US 女性的风险分层。（3）当 HR-HPV 部分分型阳性 / 细胞学 LSIL 时：KPNC2015 研究表明当不考虑既往筛查史时，HPV 16/18阳 性 /LSIL 或 HR 12 阳 性 /LSIL 女性中 DS（+） 者CIN2 + /CIN3 + 风险进一步增加，而 DS（-）者低于该研究队列设定的 1 年随访阈值；当将人群分层为有或无异常筛查史女性时，结果相似。IMPACT 研究提示 DS在 HR12 阳性 /LSIL 女性中也有相似风险分层效果，但是 HPV16/18 阳 性 /LSIL 女 性 中，DS（-） 者 CIN2 + /CIN3 + 风险仍高达 18.2%/4.5%。因此，DS 可用于 HR12阳性 /LSIL 女性的分流。推荐意见：HR-HPV 部分分型 HPV 16/18 阳性女性建议直接转诊阴道镜；对于联合筛查 HR12 阳性女性，DS 可以用于 NILM 或 LSIL 女性、以及既往筛查情况未知或无异常筛查史 ASC-US 女性的分流，DS（+）建议转诊阴道镜检查，DS（-）建议 1 年复查，见图 3。3. DS 用于筛查异常后随访人群的分流KPNC2015 数据表明，既往筛查史对于 DS 结果准确性的影响明显小于细胞学，提示 DS 在筛查异常随访中也能发挥分流作用。KPNC2012 队列 5 年随访结果提示，在既往细胞学 NILM 的 HR-HPV 阳性女性中，DS（+）者 1~5 年累计 CIN2+/CIN3+ 风险均高于≥ASC-US 者和转诊阴道镜阈值；而 DS（-）者 1~5 年累计 CIN2+/CIN3+ 风险均低于 NILM 者，并且到第 3 年累计 CIN2+/CIN3+ 风险高于该研究队列设定的 1 年随访阈值，第 4 年才达到 ASCCP 转诊阈值，且各年累计风险均小于队列设定的阴道镜转诊阈值。以上结果提示 DS 比细胞学具有更好的远期风险分层能力，但持续 HPV 阳性的患病风险将逐年增加，不推荐延长HPV 持续阳性、DS（-）女性的复查间隔时限。推荐意见：既往筛查史异常时，DS 用于随访筛查结果异常（HR-HPV 检测或 HR-HPV 联合细胞学检测阳性）的分流也是可接受的，即 DS（+）建议转诊阴道镜检查，而 DS（-）建议 1 年复查。DS 结果不改变现有指南推荐的随访间隔，并且当 HR-HPV 持续阳性 /DS（-）时建议结合病史，谨慎选择 1 年复查或直接转诊阴道镜检查。04四、小结目前我国虽然已有大量 DS 检测试剂盒获批用于子宫颈癌筛查辅助诊断，但均未开展以具体临床用途为指征的临床试验。随着越来越多的国内临床研究证实多种DS 检测试剂盒在子宫颈癌筛查异常时的分流效能优于细胞学分流 [18, 21-23]，建议临床使用时谨慎选择获得 NMPA批准用于分流预期用途、且有循证医学证据支持的产品，严格按照规范进行操作，并按照分流策略和推荐流程进行临床管理。由于现有的循证医学证据均来源于 HR-HPV 初筛或联合筛查人群，因此不建议将 DS 直接用于子宫颈癌初筛和细胞学初筛人群，也不支持用于 HR-HPV 阴性女性的管理。值得注意的是，DS 在多个研究中展现出对细胞学初筛 ASC-US/LSIL、HPV 16/18 阳性、以及转化区 3 型等的风险分层价值 [24-26]，可能是未来研究的方向。执笔专家：李晓（浙江大学医学院附属妇产科医院）、汪辉（浙江大学医学院附属妇产科医院）、李静然（北京大学人民医院）、李明珠（北京大学人民医院）、王新宇（浙江大学医学院附属第一医院）、孔北华（山东大学齐鲁医院）、魏丽惠（北京大学人民医院）、马丁（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、孔令华（北京协和医院）、沈丹华（北京大学人民医院）参与本共识制定与讨论的专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：毕蕙（北京大学 第一医院）、 陈飞（北京协和医院）、陈良（宁波大学附属妇女儿童医院）、狄文（上海交通大学医学院附属仁济医院）、耿力（北京大学第三医院）、李双（华中科 技大学同济医学院附属同济医院）、李长忠（北京大学深圳医院）、梁志清（重庆医科大学附属妇女儿童医院）、刘爱军（解放军总医院第七医学中心）、梅平（广东省人民医院）、孟元光（解放军总医院第七医学中心）、任琛琛（郑州大学第三附属医院）、宋坤（山东大学齐鲁医院）、隋龙（复旦大学附属妇产科医院）、孙蓬明（福建省妇幼保 健院）、王建六（北京大学人民医院）、王临虹（中国疾病预防控制中心）、吴丹（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）、吴琪俊（中国医科大学盛京医院）、向阳（北京协和医院）、徐海苗（浙江省肿瘤医院）、尤志学（南京医科大学第一附属医院）、余楠（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、张静（空军军医大学西京医院）、张瑜（中南大学湘雅医院）、张国楠（四川省肿瘤医院）、张梦真（郑州大学第一附属医院）、张韶凯（河南省肿瘤医院）、张友忠（山东大学齐鲁医院）、张智慧（中国医学科学院肿瘤医院）、赵超（北京大学人民医院）、赵昀（北京大学人民医院）、赵方辉（中国医学科学院肿瘤医院）致谢：感谢各学（协）会专家给予的大力支持。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献略文章来源：中国妇产科临床杂志 2025 年 3 月 第 26 卷 第 2 期，转载请标注来源。

摘要：人乳头瘤病毒（HPV）与多种癌症相关，如宫颈癌、阴茎癌、肛门癌等 。目前市面上的 HPV 疫苗以 L1 蛋白组装的病毒样颗粒为基础，共有 6 种获批的预防性疫苗。这些疫苗在预防 HPV 感染和相关疾病方面效果显著，但全球疫苗接种情况并不理想。不同剂量的疫苗接种方案正在研究中，性别中性接种、对 HPV 相关疾病患者的接种以及 HIV 感染者的接种也各有特点和需要关注的问题。HPV 疫苗在防控 HPV 相关疾病上意义重大，但仍有许多方面需要进一步研究和改进 。一、HPV 与癌症的关联HPV 是引发多种癌症的重要因素，约 5% 的癌症与它有关 。其中，宫颈癌受 HPV 影响最为显著，超过 95% 的宫颈癌病例都和 HPV 感染相关，2018 年全球有大量新增病例和死亡病例，且低收入和中等收入国家的负担更重。HPV 在口咽癌中的作用也不容忽视，在欧美地区，口咽癌的发病率持续上升，在美国，口咽癌已成为最常见的 HPV 相关癌症 。此外，HPV 还与肛门癌、食道癌等存在关联 。（原文 Figure 1，展示全球宫颈癌年龄标准化发病率估计图，直观呈现宫颈癌在全球的分布情况，让读者更清晰地了解 HPV 相关癌症的地域差异）二、HPV 的结构与分型HPV 病毒颗粒直径约 60nm，由 72 个五聚体衣壳粒包裹着环状双链 DNA 基因组 。其基因组编码调节区域、两种结构蛋白（L1 和 L2）以及多个早期蛋白。L1 蛋白是主要的衣壳蛋白，能自我组装成病毒样颗粒，是现有 HPV 疫苗的基础。HPV 属于乳头瘤病毒科，根据 L1 基因序列可分为不同的属、类型、亚型和变体 。目前官方认定的 HPV 类型有 221 种，还有数据库中未克隆的病毒序列，使得 HPV 类型总数超过 800 种 。三、致癌及引发湿疣的 HPV 类型特定类型的 HPV 具有致癌性，其中 HPV - 16 最为突出，在致癌 HPV 类型中占主导地位 。HPV - 18、31、33 等多种类型也会引发宫颈癌 。HPV - 16 和 18 是全球约 70% 癌症的致病因素，这也是疫苗研发重点关注的类型 。另外，超过 90% 的生殖器疣由 HPV - 6 和 HPV - 11 引起 。（若有相关数据图表，可插入展示不同 HPV 类型在癌症和生殖器疣中的分布情况，帮助读者理解各类 HPV 的危害）四、HPV 疫苗概述现有 6 种获批的预防性 HPV 疫苗，包括 3 种二价、2 种四价和 1 种九价疫苗 。这些疫苗均基于 HPV L1 蛋白组装的病毒样颗粒研发，能诱导产生 HPV 型特异性中和抗体 。早期动物实验证明了基于 L1 VLP 疫苗的有效性，随后的人体试验也验证了其预防 HPV 感染和相关疾病的效果 。不同疫苗的免疫原性存在差异，接种后抗体水平会随时间下降，但仍有保护作用 。（原文 Table 1，展示 6 种 HPV 疫苗的特点，包括价数、VLP 类型、制造商、许可日期、佐剂、表达系统和接种程序等，方便读者对比不同疫苗）五、全球 HPV 疫苗接种情况世界卫生组织（WHO）提出到 2030 年，90% 的 15 岁以下女孩完成 HPV 疫苗全程接种的目标，以降低宫颈癌发病率 。然而截至 2022 年 11 月，许多国家，尤其是宫颈癌高发国家，仍未将 HPV 疫苗纳入国家免疫计划 。低收入和中等收入国家多采用二价或四价疫苗，而九价疫苗主要在高收入国家使用 。新冠疫情对低收入和中等收入国家的 HPV 疫苗接种产生了重大影响 。（原文 Figure 2，展示全球 HPV 疫苗引入情况，使读者直观了解各国的疫苗接种覆盖现状）六、疫苗接种剂量的研究减少 HPV 疫苗接种剂量的研究正在进行中 。多项试验表明，两剂或单剂疫苗对部分人群可能有效 。例如，Cervarix® 疫苗在哥斯达黎加的试验中，两剂和单剂对 HPV - 16/18 感染的预防效果与三剂相近；在印度的研究中，单剂 GARDASIL® 疫苗对 HPV - 16 和 18 的持续感染预防效果与两剂或三剂相似 。不过，目前缺乏单剂疫苗对男孩有效性的证据 。WHO 也根据研究结果更新了疫苗接种建议 。七、补种 HPV 疫苗的意义补种 HPV 疫苗可以提高疫苗覆盖率 。即使人们已经感染了 HPV，也可能未感染疫苗所针对的所有类型，补种能为他们提供额外保护 。在英国、美国和意大利等地的研究都证实了补种疫苗的有效性，它不仅能降低 HPV 感染率，还能减少相关疾病的发生，在一些人群中还具有成本效益 。八、HPV 疫苗对相关疾病患者的作用虽然 HPV 疫苗主要用于预防，但对正在接受 HPV 相关病变治疗的患者也有益处 。例如，对患有宫颈上皮内瘤变、生殖器疣、肛门肿瘤和复发性呼吸道乳头状瘤病的患者，疫苗可以抑制疾病的进一步发展 。不过，还需要更多随机对照试验来确定其作为标准治疗方案的可行性 。九、男性接种 HPV 疫苗的重要性性别中性接种 HPV 疫苗对提高群体免疫力和预防男性 HPV 相关疾病意义重大 。HPV 主要通过性传播，保护男性免受感染可以减少其传播给伴侣的风险 。男性感染 HPV 后，不仅会引发生殖器疣，还可能导致口咽癌和肛门癌等，且这些癌症往往发现较晚，治疗难度大 。在许多高收入国家，性别中性接种已被证明具有成本效益 。十、HIV 感染者接种 HPV 疫苗的情况HIV 感染者更容易发生持续性 HPV 感染，患肛门癌和宫颈癌等相关癌症的风险更高 。WHO 建议 HIV 感染者接种至少两剂，最好是三剂 HPV 疫苗 。但目前关于 HPV 疫苗对 HIV 感染者的长期效果研究不足，例如疫苗接种在 HIV 感染前和感染后的效果差异，以及改变接种剂量的影响等，都有待进一步研究 。十一、结论HPV 疫苗在预防特定类型的 HPV 感染和相关疾病方面效果显著，尤其是对宫颈癌的防控 。全球应加大对年轻人的 HPV 疫苗接种力度，特别是在宫颈癌筛查项目不完善的地区 。同时，要重视补种疫苗的推广，让更多人受益。性别中性接种、针对 HIV 感染者的疫苗接种等方面还有很多研究空间，未来需要进一步探索，以更好地利用 HPV 疫苗预防相关疾病 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

默沙东九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）在华获批上市男性适应证佳达修®9成为中国境内首个且目前唯一、可供适龄男性女性接种的九价HPV疫苗中国上海，2025年4月14日——默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）宣布，佳达修®91[九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）]（后称“九价HPV疫苗”）多项新适应证已获得国家药品监督管理局的上市批准，适用于16~26岁男性接种。这一获批使佳达修®9成为中国境内首个且目前唯一获批、可适用于适龄男性女性接种的九价HPV疫苗，标志着中国正式进入了“男女共防HPV相关癌症及疾病”的新阶段。佳达修®9覆盖6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 型，共九种HPV型别1。此次获批的男性适应证可预防HPV16、18引起的肛门癌，HPV6和11引起的生殖器疣（尖锐湿疣），由HPV6、11、16、18引起的以下癌前病变或不典型病变：1级、2级、3级肛门上皮内瘤样病变（AIN）。田安娜默沙东全球高级副总裁、默沙东中国总裁“我们非常开心再迎来九价HPV疫苗男性适应证的获批；自2018年九价HPV疫苗在中国境内获批首个适应证以来，我们一直致力于为中国大众提供更多健康防护措施，并陆续迎来9-45岁扩龄、9-14岁二剂次接种方案以及本次男性适应证的获批。这无疑体现出了政府在加速消除宫颈癌、扩大疫苗可及性以及为广大中国大众提供多元化健康选择等各方面的持续加码与不懈努力。HPV疫苗是目前全球唯一能够有效预防癌症的疫苗。截至2024年底，全球佳达修®9累计接种数量已超3亿剂次；在中国，佳达修®9也已为超3,300万的适龄女性提供了保护。但其实HPV感染不分性别，我们深知推行男女共防HPV事业的紧迫性，希望通过全新适应证的获批，能够在保护广大女性的同时，惠及更多男性，造福家庭、社区乃至全社会，致力于携手共筑一个没有HPV相关疾病的未来。”HPV感染是威胁人类健康的重要公共卫生问题之一2。HPV感染较为普遍3，世界卫生组织表明，约80%男人和女人一生中会感染至少一种HPV型别4。HPV对外界的抵抗力相对较强5；性行为是感染HPV的主要途径，但不是唯一途径，HPV的感染还可通过母婴传播以及直接接触传播，如皮肤黏膜接触5。大多数HPV感染通常无症状4，且大多可通过人体免疫机制自然清除，但少数感染者也有可能进一步发展为持续感染，并最终发展为癌前病变和浸润性癌5。世界卫生组织披露，截至2019年，全球约69万新发癌症与HPV感染直接相关6,7。同时，相关研究显示，2007-2015年 ，中国HPV相关癌症发病数和发病率逐年增加8。相关研究显示，HPV6/11/16是中国男性常见的感染型别9。某些型别HPV持续感染可引发多种癌症，包括肛门癌3,5，世界卫生组织数据预测，2022年至2050年全球范围内的肛门癌新发病例和死亡病例都将逐年上升10。相关数据显示，88%肛门癌归因于HPV持续感染11。低危型HPV可致生殖器疣5，又称尖锐湿疣，容易复发，且约90%与低危型HPV6和HPV11感染有关12。乔友林北京协和医学院群医学与公共卫生学院特聘教授、研究员“HPV疫苗接种是预防HPV相关疾病及癌症的有效方法之一，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施之一13。预防HPV感染不仅能够降低癌症负担，还能够减轻公共卫生和医疗系统压力。 HPV感染不分性别，男性感染后自然清除率低于女性14，男性也可能因HPV持续感染发展为肛门癌及生殖器疣等疾病15。男女共同接种HPV疫苗一方面有助于实现群体免疫，另一方面能够预防男性HPV相关疾病16，还能进一步响应WHO《加速消除宫颈癌全球战略》的号召，加速实现“90-70-90”的阶段性目标7，助力最终实现消除HPV相关癌症及疾病的全球目标17。”李正卿 博士默沙东全球高级副总裁默沙东中国研发中心总裁“九价HPV疫苗男性适应证的获批上市是基于默沙东临床试验和长期随访研究的科学数据，是默沙东响应健康中国2030的又一重要里程碑。新适应证的获批不仅为广大适龄男性人群预防HPV相关疾病提供多元选择，也为加速中国消除HPV相关癌症及疾病迈出了坚实的一步。作为全球首家推出九价HPV疫苗的公司，默沙东将继续投入研发，不断发掘HPV疫苗在不同人群中预防相关疾病的潜力。截至目前，佳达修®9是目前唯一在男性人群获得临床研究数据，且历经10年海外真实世界接种检验的九价HPV疫苗。默沙东目前在国内正在开展多项HPV疫苗的临床研究，希望获得更多中国研究成果，惠及更多有需要的人群。”参考文献：[1] 此前，佳达修®9在境内所获批适应证适用于9~45岁女性的预防接种，本品适用于预防由本品所含的HPV型别引起的下列疾病：HPV16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的宫颈癌。以及由HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的下列癌前病变或不典型病变：宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2/3级，以及宫颈原位腺癌（AIS）。宫颈上皮内瘤样病变（CIN）1级。以及HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的持续感染。[2] 朱孔鑫,等. HPV疫苗有效性的真实世界研究.中华微生物学和免疫学杂志, 2023, 43(3)  230-238.[3] HPV and Cancer - NCI[4] WHO-Questions and Answers about HPV[5] 子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识. 中华预防医学杂志. 2019;53(8)761-803[6] Global burden of cancer attributable to infections: the critical role of implementation science，The Lancet Global Health, Volume 8, Issue 2, February 2020, Pages e153-e154[7] WHO - Human papillomavirus and cancer[8] Duan R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022 ;31(5):1130-1136.[9]  Liu Y, et al. J Infect Public Health. 2023,16(7):989-995. [10] IACR Cancer Tomorrow, 2024[11] 元玫雯, 等. 中华流行病学杂志. 2022, 43(5): 702-708.[12] 中华医学会皮肤性病学分会等.中国皮肤性病学杂志.2021;35(4)359-374[13] 中华医学会妇科肿瘤学分会,中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会,马丁,等. 人乳头瘤病毒疫苗临床应用，中国专家共识[J]. 协和医学杂志,2021,12(2):189-201.[14] Malagón T et al. Epidemiology. 2021;32(3)368–377.[15] Irene Man, Damien Georges, Rengaswamy Sankaranarayanan, Partha Basu, Iacopo Baussano. Building resilient cervical cancer prevention through gender-neutral HPV vaccination. eLife. 2023;12. doi:10.7554/eLife.85735[16] Williamson AL. Viruses. 2023 Jun 26;15(7) 1440.[17] 艾滋病毒、病毒性肝炎和性传播感染2022-2030年全球卫生部门战略若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士04-2025-CN-GSL-02661关于默沙东在默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号），我们齐心协力追求共同的目标：我们发挥前沿科学的力量，在全球范围内拯救生命、改善生活。130多年来，我们通过研发重要药物和疫苗，为全人类带来希望。我们致力成为顶尖的研究密集型生物制药公司——当下，我们正处于研发前线，推出创新解决方案，以推进人类和动物疾病的预防和治疗。我们建立了一个多元、包容的全球员工体系，以负责的态度经营每一天，确保所有人、所有社区都能有一个安全、可持续和健康的未来。更多信息，请访问www.msd.com，并在X（前身为Twitter）、LinkedIn和Youtube平台关注我们。关于默沙东中国中国是默沙东全球增长战略中至关重要的一部分。默沙东中国总部设在上海，同时在北京设有研发中心、分别在杭州、宁波和天津设有工厂，实现了研发、制造和商业运营三擎合一。我们全心全意，向中国大众提供高质量的创新药品、疫苗和服务，造福中国社会。更多信息，敬请访问默沙东中国官网，或关注默沙东中国在微信上的官方社交媒体账号。默沙东前瞻性声明默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号（下称“公司”）。本新闻稿包含根据《1995 年美国私人证券诉讼改革法案》之安全条款而做出的“前瞻性声明”。本文内容基于公司管理层当前的看法和预期，并且受制于可能出现的重大风险和不确定因素。默沙东不保证在研产品能获得所需的监管部门批准或取得商业成功。如果相关假设与现实有所出入、出现风险，或发生不确定情况，实际结果可与前瞻性声明中的预期有实质上的差异。风险和不确定因素包括但不仅限于一般行业情况与竞争、一般经济因素（包括利率与汇率浮动）、美国及其他国家制药行业监管以及医疗政策的影响、全球范围内控制医疗成本的趋势、技术发展、竞争对手获得的新产品与专利、新产品开发固有的挑战（包括获得监管部门批准）、默沙东对未来市场形势做出准确预测的能力、生产上的困难或迟延、国际经济金融状况不稳定与主权风险、对默沙东专利和其它创新产品保护的有效性的依赖程度，以及公司面临专利诉讼和/或监管行动的风险。默沙东没有义务就新信息、未来事件或其它原因对任何前瞻性声明进行公开的更新。尚有其它因素可能导致实际结果与前瞻性声明存在实质性差异，请参见默沙东2024年年报10-K报表以及公司在美国证券交易所备案的其它文件（可在美国证券交易所网站www.sec.gov上查阅）。