TET2

作者：Shasha Bian（卞莎莎） 导读： 脑肿瘤一直是治疗上的难题。其中恶性胶质瘤（Malignant glioma）占所有原发性脑肿瘤的60%，其中位生存期仅约为14个月。 近日，复旦大学基础医学院药理学系、教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室、上海市病原微生物与感染前沿科学研究基地束敏峰团队在国际权威期刊 PNAS（美国科学院院刊） 上发表了题为“NSUN5/TET2-directed chromatin-associated RNA modification of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine governs glioma immune evasion” 的研究论文。 该研究发现了NSUN5/TET2/RBFOX2轴调控染色质相关RNA代谢的普适规律，揭示了胶质瘤免疫逃逸的新机制，并提出靶向NSUN5是胶质瘤免疫治疗的潜在策略。在此基础上，进一步筛选到逆转胶质瘤免疫逃逸的小分子药物。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38547058/ 研究背景 01 脑肿瘤一直是治疗上的难题。其中恶性胶质瘤（Malignant glioma）是成人中最常见和最恶性的原发性脑肿瘤，占所有原发性脑肿瘤的60%。手术难以完全切除，放疗可能会对患者的神经中枢造成损伤，导致放射性痴呆等后遗症。此外，98%的化疗药物和几乎所有蛋白类药物都未能显示出疗效。该病具有极易复发、极易耐药和预后极差等三大特点，严重威胁着人类的生命健康。 近年来，虽然肿瘤免疫治疗对多种类型的肿瘤显示出了令人期待的治疗效果，但胶质瘤对免疫治疗的应答率较低。其根本原因在于胶质瘤处于复杂的肿瘤免疫抑制微环境，即“冷”肿瘤。胶质瘤免疫微环境（TME）与其他实体瘤不同之处在于，其主要由髓系来源的免疫细胞构成，其中最具代表性的是肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 束敏峰团队在前期研究中系统揭示了胶质瘤相关中性粒细胞炎性死亡（NETosis）促进胶质瘤免疫逃逸和导致溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV-1）治疗耐药的机制 （详见Nature Communications，2024 Jan 2;15(1):131.）。在本项研究中，研究者将目光转向另一种髓系来源的免疫细胞TAMs。TAMs能够调控肿瘤生长、血管生成、免疫调节和化疗的耐药性，在胶质瘤的发生和发展中发挥关键作用。胶质瘤细胞容易发生免疫逃逸，其特征是肿瘤细胞表面高水平表达一种免疫抑制信号分子CD47。CD47与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）结合，启动抑制性信号通路，导致胶质瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用。因此，针对CD47信号通路的治疗策略可以促进胶质瘤内巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，为抗肿瘤治疗提供了可行的免疫靶点（Veillette & Chen, 2018）。 异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变被认为是胶质瘤发病早期发生的重要事件，可用于判断胶质瘤手术切除范围和患者的预后。柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变常见于2级或3级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中（Sesanto et al., 2021）。大多数IDH突变发生在IDH1精氨酸132（R132）残基或IDH2精氨酸172（R172）残基上。当IDH1和IDH2催化异柠檬酸盐氧化脱羧形成α-酮戊二酸（α-KG）时，IDH1和IDH2突变将α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG）。肿瘤代谢产物2-HG的积累会引起表观遗传层面上的改变，导致基因组呈现高度甲基化水平，从而抑制α-KG依赖性酶的活性（Rahme et al., 2023）。IDH1突变的神经胶质瘤患者对免疫治疗表现出更高的抵抗力。因此，临床迫切需要一种针对IDH1突变的胶质瘤患者的靶向抑制剂，结合免疫治疗，以更有效地激活胶质瘤的“冷”微环境，从而发挥肿瘤杀伤作用。 研究进展 02 在这项研究中，研究人员首先利用单细胞测序数据分析发现，恶性肿瘤细胞中NSUN5的表达水平较低。为了进一步探究NSUN5对胶质瘤细胞生长的影响，研究人员建立了三种过表达NSUN5的胶质瘤细胞系与巨噬细胞的体外共培养模型，并通过体内外实验共同证实了TAMs在NSUN5介导的肿瘤生长调节中的作用（图1）。 图1：NSUN5促进了TAMs的吞噬作用 为了进一步探究NSUN5促进巨噬细胞吞噬的机制，研究人员进行了mRNA测序分析，并将目标基因锚定在Wnt信号通路的关键分子CTNNB1上。通过Aza-IP测序、RIP以及核质分离等一系列实验证明了NSUN5与CTNNB1新生的染色质相关RNA（caRNA）之间的直接相互作用。他们发现了NSUN5除了经典的28SrRNA甲基转移酶功能外的新功能，即在CTNNB1的caRNA上引入m5C修饰。进一步发现，NSUN5诱导TET2在染色质上的募集，将m5C转化为5hmc。综合质谱分析结果显示，RNA结合蛋白RBFOX2是5hmc的识别蛋白，它识别5hmc并介导其降解。作为CTNNB1的经典下游效应分子，CD47也被相应抑制，从而增强TAMs的吞噬作用，抑制胶质瘤的发展（图2）。 图2：m5c的动态修饰 针对IDH1突变胶质瘤治疗的挑战，研究人员采用CD47抑制剂RRx-001与IDH1-R132H靶向抑制剂Ivosidenib联合治疗。通过体外细胞水平和小鼠原位胶质瘤模型验证了其抗肿瘤效果。这两种药物的联合使用显示出协同增效的作用，为临床上治疗胶质瘤提供了新的思路（图3）。 图3：NSUN5在CTNNB1 caRNA降解和TAM介导的神经胶质瘤细胞吞噬作用中的作用模型。 研究结论 03 综上，这项研究揭示了RNA中m5c的动态修饰过程，发现了NSUN5蛋白的新功能，即在caRNA上进行m5c修饰，生成的m5c被TET2氧化为5hmc，随后被RBFOX2识别并降解。此外，以CTNNB1作为关键分子，提出通过调控NSUN5，减少CD47诱导的胶质瘤细胞免疫逃逸，促进巨噬细胞吞噬，重塑胶质瘤免疫微环境的新策略。 这为克服神经胶质瘤对免疫治疗的耐药性提供了新的方向。 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38547058/ 1. Veillette A & Chen J (2018) SIRPalpha-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy. Trends Immunol39(3):173-184. 2. Sesanto R, Kuehn JF, Barber DL, & White KA (2021) Low pH Facilitates Heterodimerization of Mutant Isocitrate Dehydrogenase IDH1-R132H and Promotes Production of 2-Hydroxyglutarate. Biochemistry60(25):1983-1994 3. Rahme GJ, Javed NM, Puorro KL, Xin S, Hovestadt V, Johnstone SE, Bernstein BE. Modeling epigenetic lesions that cause gliomas. Cell. 2023 Aug 17;186(17) 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

关注并星标CPHI制药在线FLT3是急性髓系白血病（AML）中经常出现的突变基因。当AML患者的FLT3基因发生突变时，他们的疾病预后往往较差，且更容易复发。因此，及时识别FLT3基因的突变情况，并选择恰当的治疗策略，对AML患者的治疗效果具有重要意义。       Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）在细胞信号传递路径中起着关键作用，作为一种受体酪氨酸激酶。实际上，AML中出现的最常见的基因突变，其中一个就是在FLT3。这一基因的突变在成人AML患者中约占了30%的比例。其突变形式主要有两种，即FLT3的内部串联重复序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变。在这些突变中，FLT3-ITD是最常见的，其在AML中的检出率达到了25% [1]。       FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的临床特点通常为年纪偏大、白细胞与血小板计数偏高，以及骨髓原始细胞比例偏高。尽管这些患者的缓解率较低，且治疗后容易复发，但常规化疗的复发率也相对较高，且往往伴随着其他基因突变。特别值得关注的是，一些最常见的共存基因突变包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1以及PTPN11。对于FLT3-TKD突变，其预后仍然存在争议；相比之下，FLT3-ITD突变具有较强的异质性，预后受其等位基因比率（AR）、插入位点、ITD长度、核型以及其他伴随基因突变如NPM1、DNMT3A、WT1、RUNX1的影响而有所不同。值得关注的是，与NPM1突变同时出现的FLT3-ITD AML的预后相对较好，然而，当与IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变同时出现，或者同时合并NPM1和DNMT3A突变时，FLT3-ITD AML的预后则较差。随着对FLT3突变AML发病机制的深入了解、新的检测技术的出现以及FLT3抑制剂的广泛应用，其预后已得到显著改善。因此，根据欧洲白血病网（ELN 2022）的最新指南，所有FLT3-ITD AML现已被归类为中危。       FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）发挥治疗作用。根据FLT3抑制剂与FLT3结合的程度，可将FLT3抑制剂分为第一代和第二代抑制剂和新型FLT3抑制剂。       一代FLT3抑制剂       索拉非尼       索拉非尼是一种能够同时抑制RAF、VEGFR、KIT和FLT3等多个靶点的小分子药物。南方医科大学血液病研究院的刘启发教授领导的研究团队进行了一项临床研究[7]，他们评估了将索拉非尼与维奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（简称VAH方案）联合使用，在患有FLT3-ITD阳性的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中的治疗效果和患者的耐受程度。研究数据表明，患者接受这一治疗方案后的总缓解率高达82.4%。中位随访期为17.7个月，研究尚未观察到中位复合完全缓解（CRc）的持续时间。这些患者的总生存期（OS）平均为18.1个月，无事件生存期（EFS）平均为11.4个月。在接受治疗的患者中，出现3-4级不良事件（AE）的情况包括中性粒细胞减少症、血小板减少导致的贫血、发热性 中性粒细胞减少症、肺炎和脓毒症等。其中，有2名患者因治疗相关原因不幸去世。       米哚妥林欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）共同批准了米哚妥林与标准化疗相结合，作为针对FLT3突变成年急性髓系白血病（AML）患者的首选治疗策略。除此之外，对于经历过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，米哚妥林在维持治疗方面也表现出显著效果，它不仅能够优化患者的预后，而且其安全性也得到了充分验证[8]。这些进展为患有急性髓系白血病（AML）的患者提供了新的治疗选择和更好的康复机会。       二代FLT3抑制剂       吉瑞替尼（Gilteritinib）       2018年11月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准吉瑞替尼作为治疗FLT3突变型复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者的药物。随后，在2021年，吉瑞替尼获得中国批准并上市，用以治疗患有复发或难治性FLT3突变型AML的患者[9]。       由中国医学科学院血液病医院王健祥教授率领的团队，联合多个国家包括中国、俄罗斯、新加坡、泰国和马来西亚等，开展了一项名为COMMODORE的III期开放、多中心临床试验，对比了吉瑞替尼与挽救性化疗（SC）在治疗FLT3突变复发难治AML患者上的疗效[10]。研究显示，吉瑞替尼组（包含116名患者）的完全缓解（CR）率达到了16.4%，这一数据超过了挽救性化疗（SC）组（包含118名患者，CR率为10.2%）。此外，吉瑞替尼组患者的1年中位总生存期（mOS）也显著长于挽救性化疗（SC）组，分别为9个月和4.7个月（P=0.001 26）。这一研究成果再次确立了吉瑞替尼在针对FLT3突变复发难治AML治疗上的显著优势。       奎扎替尼（Quizartinib）       2023年7月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了奎扎替尼联合标准阿糖胞苷、蒽环类药物的诱导治疗与阿糖胞苷巩固治疗，以及在巩固化疗后单独使用奎扎替尼作为维持治疗，这一治疗方案针对的是新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）成年患者。这项医疗进展意味着对白血病治疗的一个重要突破，可以为这些患者提供更好的治疗效果和生存率。       QuANTUM-First（NCT02668653）试验是一项双盲随机、安慰剂对照的研究，共纳入了539名新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者。通过对奎扎替尼组与安慰剂组之间的对比分析，结果显示，奎扎替尼组在总生存期（OS）上具有显著的统计学意义改善[风险比（HR）0.78，95%置信区间（CI）0.62-0.98，两组比较p=0.0324]。这一数据进一步证明了奎扎替尼在治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性，为这一病症的治疗提供了新的选择。       Crenolanib       Richard M. Stone教授的研究团队，隶属于美国丹娜法伯癌症研究所，进行了一项关键性的II期研究[7]，旨在评估在新发现的FLT3突变急性髓系白血病（AML）病患中结合使用Crenolanib的治疗成效。       该研究涉及了44名患者（男性占22名），他们的中位数年龄是57岁（年龄范围：19-75岁）。结果显示，总体复合完全缓解（CRc）率高达73%（32/44）。特别是在经过两个周期的治疗后，总CRc率跃升至86%（38/44）。年轻患者的总体缓解率表现尤为突出，达到了90%，且其MRD阴性率高达89%。相较之下，尽管年长患者的总体缓解率为80%，但他们的MRD阴性率相对较低，为45%。此外，值得注意的是，超过70%的年轻患者在接受治疗后的三年时间里仍然存活。       这项研究的结果为FLT3突变急性髓系白血病的治疗提供了新的方向，尤其是对于那些年轻的患者，Crenolanib联合治疗方案展现出了显著的效果。       新型FLT3抑制剂       Tuspetinib       Tuspetinib，这是一种新兴的可口服FLT3抑制剂，凭借其强大的能力，被公认为一种高效的髓系激酶抑制药物。它的作用机制在于能够抑制导致AML细胞增殖异常的多种激酶，这当中就包括了SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突变型KIT和TAK1-TAB1激酶等。       一项涉及I/II期的研究[13]对Tuspetinib单独使用（TUS）和与维奈克拉联合使用（VEN/TUS）治疗复发性或难治性AML（R/R AML）的安全性和疗效进行了评估，并确定了II期推荐剂量（RP2D）。该研究的结果表明，Tuspetinib单药治疗的安全性较高，总体完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）的比率为36%。对于FLT3突变型AML患者，这一比率高达50%，而对于FLT3野生型AML患者，这一比率则为25%。这些结果为Tuspetinib在AML治疗中的潜在应用提供了重要的临床依据。       EmavusertibEmavusertib作为一种创新型的FLT3抑制剂，其独特之处在于可以口服使用，为治疗提供了便利。它能够精确地针对IRAK4和FLT3进行作用，表现出令人满意且可管理的安全性。目前，TakeAim Leukemia试验正在深入研究Emavusertib在治疗复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）方面的安全性、临床疗效以及潜在的生物标志物，为未来的治疗策略提供更为坚实的科学依据。       EP0042       EP0042是一款口服型的药物，它能够有效抑制FLT3和Aurora激酶。研究表明，Aurora激酶在急性髓系白血病（AML）的发病过程中扮演着关键角色，并与FLT3抑制剂耐药性的产生密切相关。因此，EP0042通过同时针对FLT3和Aurora激酶，有望克服对选择性FLT3抑制所产生的获得性耐药性。为了探索EP0042的最 佳给药方案，一项I/IIa期研究采用了标准的3+3剂量递增设计，并纳入了复发/难治性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）的患者进行临床试验[15]。       总结       FLT3抑制剂的研发成功，为那些罹患FLT3突变急性髓性白血病（AML）的患者提供了全新治疗策略。在临床应用中，目前已有一线和二线的FLT3抑制剂可供选用。不仅如此，新型的FLT3抑制剂，如Tuspetinib、Emavusertib和EP0042，也正在接受临床试验的检验，其初步成果显示出了良好的治疗潜力。随着对FLT3突变机制的深入研究以及药物研发的持续进步，我们有理由期待更多高效、精准的靶向治疗药物的出现。这些药物的问世，将为AML患者带来更加显著的治疗效果，帮助他们更好地战胜疾病。       参考文献：       [1] 邱林，马军. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022,31(4):197-203. 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Tuspetinib Myeloid Kinase Inhibitor Safety and Efficacy As Monotherapy and Combined with Venetoclax in Phase 1/2 Trial of Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML). 2023 ASH. Abstract #162.[9] Eric S Winer, et al. Preliminary Safety and Efficacy of Emavusertib (CA-4948) in Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3 Mutation. 2023 ASH. Abstract #2924.[10] David Taussig, et al. EP0042, a Dual FLT3 and Aurora Kinase Inhibitor: Results from an Ongoing Phase I/IIa Dose-Finding/Dose Optimization Study in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. 2023 ASH. Abstract #4285.       [6] Zhao J , Agarwal S , Ahmad H ,et al.A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia[J].Blood reviews, 2021:100905.       [7] 张钰, 邵若洋, 刘启发. FLT3突变急性髓系白血病的全程管理[J].临床血液学杂志,2023,36(5):303-308       [8] DöhnerH, WeiAH, Appelbaum FR, et al. 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*仅供医学专业人士阅读参考为了活命或转移，癌细胞已经成了模仿或伪装大师。它不仅能模仿正常细胞表达免疫检查点，抑制各类免疫细胞的攻击；还能伪装成比正常细胞更健康的细胞，加速周围正常细胞的汰掉；甚至还可以伪装成免疫细胞，四处转移，畅通无阻。“师夷长技以制夷”。既然癌细胞都懂这个道理，那么免疫细胞是不是也可以“偷师”癌细胞的技能，然后战胜癌症呢？前不久，由美国西北大学Jaehyuk Choi和加州大学旧金山分校Kole T. Roybal领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果[1]，让免疫细胞成功“偷师”并制服癌细胞。他们大规模研究了T细胞淋巴瘤的潜在驱动基因变异，发现其中的一对基因的融合变异，竟然可以将T细胞抗实体肿瘤的能力提升百倍，而且没有任何毒性迹象。简单来说，他们发现了T细胞淋巴瘤的超能力，在将它移植给正常T细胞之后，正常T细胞就拥有了超级抗癌能力。真是天道好轮回啊！论文首页截图T细胞免疫疗法，虽然彻底改变了血液肿瘤治疗范式，但在占成人癌症90%的实体瘤中表现差强人意，直到上个月FDA才批准了第一款治疗实体瘤的T细胞疗法lifileucel[2]。与血液肿瘤相比，实体瘤之所以难以突破，主要是因为受到多种因素的限制，例如T细胞在体内持久性差、实体瘤的肿瘤微环境存在强烈的免疫抑制，以及T细胞耗竭等等问题。简单来说，要想让T细胞搞定实体瘤，就得进一步提升T细胞的实力。Choi和Roybal团队注意到，在预临床研究中提升T细胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其实就是T细胞淋巴瘤中发现的突变。那既然如此，是不是可以从T细胞淋巴瘤找到解决上述问题的基因突变呢？为了回答这个问题，Choi和Roybal团队选取了T细胞淋巴瘤的71个潜在驱动基因变异，包括分布在40个不同基因中的61个点突变，以及10个基因融合变异。然后在特殊的报告细胞系中研究不同的基因变异对T细胞功能的影响。研究过程经过层层筛选，最终CARD11和PIK3R3的融合胜出。与其他的变异相比，CARD11-PIK3R3融合能显著增强NF-κB和AP-1信号，以及IL-2的生成，而不增加NFAT或PD1。之前已经有研究表明，NF-κB和AP-1信号的增强而不是NFAT信号的增强有助于对抗T细胞功能障碍；能产生高水平IL-2的CD8阳性T细胞亚群能更好地维持记忆表型和效应功能。显然，在CD4阳性皮肤T细胞淋巴瘤患者身上发现的CARD11-PIK3R3融合值得进行进一步研究。CARD11-PIK3R3融合表现最佳随后，Choi和Roybal团队在两种不同的CAR T细胞中检验了CARD11-PIK3R3融合对CAR T细胞抗癌活性的影响。他们发现，补充IL-2与否会影响普通CAR T细胞的抗癌效果，而不影响CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞抗癌效果（无论是否使用IL-2，都会清除几乎所有癌细胞）。要知道，上个月获批的全球首个实体瘤T细胞疗法就需要同时使用IL-2[2]。无论是否使用IL-2，CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞都会清除几乎所有癌细胞在7×106个CAR T细胞的较高剂量下，Choi和Roybal团队发现，对照组的普通CAR T细胞只能控制住43%的肿瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞的肿瘤控制率为100%。值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T细胞没有抗肿瘤作用，这表明CARD11-PIK3R3融合增强的抗肿瘤活性需要抗原刺激。这也意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞没有自主增殖的风险。此外，即使在高剂量处理下，CARD11-PIK3R3融合T细胞也表现出了良好的安全性。即使在回输后的第418天，也没有致淋巴瘤的迹象。CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞展现出强大的抗肿瘤活性虽然以上的研究都是在血液肿瘤小鼠模型中开展的，但是后续在间皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均发现CARD11-PIK3R3融合可以增强T细胞（CAR T细胞或TCR T细胞）的抗肿瘤效果。在黑色素瘤的研究中，Choi和Roybal团队吃惊地发现，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的数量仅有普通CAR T细胞的百分之一，它也能控制住肿瘤，而普通CAR T却做不到。这意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的抗肿瘤活性提升了100倍以上。CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的抗肿瘤活性提升了100倍以上尤其值得一提的是，Choi和Roybal团队还发现，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞治疗甚至不需要清髓就能发挥良好的抗实体瘤效果。要知道，清髓已被证明能显著改善CAR T细胞的移植和疗效，以及具有诱变性、并增加继发性恶性肿瘤的风险；而CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞却不需要这一步。这一方面说明，它的疗效确实更强了，另一方面可以避免不良事件的发生。总的来说，Choi和Roybal团队这招“师夷长技以制夷”，让T细胞成功获得了百倍功力，让其具备了强大的抗实体瘤能力，还进一步降低了CAR T细胞治疗的风险。据了解，Choi和Roybal团队已经组建了一家新公司Moonlight Bio，正在将这项新发现转化为抗癌新疗法。参考文献：[1].Garcia J, Daniels J, Lee Y, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature. 2024;626(7999):626-634. doi:10.1038/s41586-024-07018-7[2].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma本文作者丨BioTalker