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国酒茅台，玉液之冠。茅台可谓是中国的“国酒”，春节期间要是能开瓶茅台，定会收到亲朋好友“崇拜”的目光。与此同时，茅台还跨界与咖啡、冰淇淋、巧克力等联名，将其热度推上了新台阶，收获了一批年轻粉丝。有意思的是，2020年6月，Food Science & Nutrition上刊登的研究发现，“饮用茅台酒可能存在一定的健康益处”——茅台能通过靶向NFκB途径来改善酒精诱导的肝纤维化。然而！在2023年10月31日，该文章经过期刊主编Y. Martin Lo和Wiley Periodicals LLC协议撤回，主要原因是：担心数据重复，从而影响数据呈现和结果的解读。https://doi.org/10.1002/fsn3.1716这篇被撤回的文章讲了啥？“通过靶向NFκB途径，茅台酒能改善酒精性肝纤维化”的结论是如何得到的？“喝酒伤肝”，并非新闻。长期饮酒会导致肝细胞受损，进而诱导肝星状细胞（HSC）活化，并在肝脏中产生胶原蛋白和细胞外基质（ECM），最终走向酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，甚至肝癌。众所周知，中国白酒是一种传统的发酵酒精饮料，与啤酒、葡萄酒、其他洋酒等有着较大的差异。而“国酒”茅台属于酱香型白酒，乙醇含量在53%，因其独特的酿造工艺和地理条件，酒中含有的多种微生物，或能产生大量维生素、氨基酸以和多种人体必需的微量元素。先前实验表明，相比于其他酒，茅台酒的肝毒性较小。贵州医科大学研究团队开展的流行病学调查显示，在近20年饮用茅台酒的人群里，没有人死于肝病；此外，坚持10年每日饮用150g茅台的98名参与者中，肝脏针刺活检没有发现明显的肝纤维化或肝硬化。更有意思的是，上述研究还发现，饮用茅台酒会增加体内金属硫蛋白的表达，抑制HSC活化和胶原蛋白的产生，同时改善血清中的抗氧化状态。于是，茅台酒与肝纤维化之间的“爱恨情仇”引起了研究者的好奇，在小鼠中观测了茅台酒对肝脏的潜在影响。其中，小鼠被随机分为3组：茅台组以每天5mg/kg的剂量胃内注射茅台酒，乙醇组以每天5mg/kg的剂量灌胃53%乙醇，对照组口服蒸馏水。在连续注射8周后，研究者收集了小鼠的肝脏和血液样本，进行血清生化和组织病理学分析。结果显示，在连续8周的酒精或茅台灌胃后，苏木精-伊红（HE）染色法显示，小鼠肝细胞中出现了明显的球形脂滴，细胞油红O染色结果和HE染色结果一致。相比之下，对照组的肝脏切片正常，即肝细胞大小相似，细胞质呈粉红色，细胞核圆形，结构干净且没有杂质或脂滴。也就是说，以连续8周每天5mg/kg的剂量给药，无论是53%乙醇还是茅台酒，都会加剧小鼠的肝脏脂肪变性的发展。不同染色法下，肝细胞内部结构差异然而，有趣的现象出现了：与53%乙醇组相比，喝茅台的小鼠的肝纤维化明显减轻。具体来说，53%乙醇组的肝纤维化评分从0.23±0.11%升高至3.62±0.35%，而茅台组的肝纤维化评分仅为1.07±0.39%。除此之外，茅台组的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和肝脏丙二醛（MDA）水平均有所下降，而肝组织中的超氧化物歧化酶（SOD）水平有所升高。不同组间血清ALT、AST和肝脏MDA区别由此可见，与其他酒精类似，茅台同样会加剧肝脏脂肪变性的发生以及发展；但茅台的优势在于，能够预防小鼠酒精性肝纤维化的发生。而茅台酒究竟是如何实现这一过程的呢？事实上，在肝纤维化的发展中，HSC起到了关键作用；相反，HSC的凋亡则可以减缓肝纤维化的产生。考虑到以上特点，研究者采用流式细胞仪检测了饮用普通酒或茅台酒后的HSCs凋亡率，以评估茅台酒发挥“预防肝纤维化”的潜在机制。结果显示，茅台酒显著诱导了HSCs的早期凋亡。具体来说，茅台酒组的早期HSC细胞凋亡比例为13.4%±0.37%，明显高于53%乙醇组的4.1%±0.31%。进一步的Hoechst染色显示，茅台酒处理后的HSCs的DNA明显凝集和核碎裂，可见喝茅台确实能够诱导HSCs的早期凋亡，而该机制与线粒体依赖性细胞凋亡信号通路息息相关。饮用茅台增加了HSCs细胞凋亡不仅如此，茅台酒还能够抑制酒精诱导的HSC收缩，包括减少HSCs收缩率、改善细胞形态变化以及降低纤维化标志物的表达。胶原凝集收缩实验显示，53%乙醇处理会显著增加HSC的细胞收缩率；但相反，茅台酒的处理则中和了上述酒精影响，使得HSC的收缩率减少到62.70%±6.59%。而进一步的扫描电子显微镜观察发现，对照组中的HSCs呈椭圆形，而53%乙醇处理后HSCs的形态出现了明显扩张，但茅台酒的处理则抑制了这一影响。Western印迹检测显示，与对照组相比，53%乙醇处理后的COL1A1和α-SMA的表达水平明显升高，而这两者正是纤维化标志物。相反，茅台的处理明显降低了纤维化标志物的表达。不同处理下细胞形态的差异研究者更进一步探讨了茅台酒与HSC的激活之间关联，并找到了最为关键的途径——NFκB信号通路。具体来说，在53%乙醇的处理下，细胞核中NFκB信号通路显著上调了437%，而细胞质中NFκB下降了87%。其中，NFκB活化并转移至细胞核中能够激活Kupffer细胞，而Kupffer细胞在HSC活化中发挥着关键作用，即饮酒后激活了NFκB途径并活化HSC，导致肝纤维化的发生。然而，有意思的是，茅台酒竟能抑制上述作用。在茅台酒的作用下，原本酒精介导的NFκB途径的破坏性影响被显著削弱了97%，同时使得细胞质中NFκB表达上调了253%。上述发现均与IκB磷酸化的调节有关。与对照组相比，乙醇组和茅台组的IκB磷酸化上调了92%；但与乙醇组相比，饮用茅台使得IκB磷酸化减少了57%。研究者表示，NFκB途径的激活还会增加促炎细胞因子，比如：53%乙醇处理使得TNF-α和IL1β蛋白表达分别增加了148%和94%。但是相反，茅台酒的处理能减轻酒精引起的这些变化。53%乙醇和茅台调节NFκB信号传导和促炎细胞因子的表达看到这儿，是不是觉得“国酒”茅台不愧为“国酒”，竟能缓解酒精导致的肝纤维化？！但研究者也提醒到，虽然茅台酒确实可以减弱Kupffer细胞和HSC的激活，但依然会诱发小鼠肝脏的脂质代谢异常，包括mTORC1、PPARα、S6K1和Lipin1的表达量明显下降，以及SREBP-1表达上升。因此，想要喝茅台“养生”？还是免了（更重要的是喝不起啊）。茅台酒仍会诱导小鼠肝脏的脂质代谢异常综上所述，该研究是首个探究茅台酒的抗肝纤维生成和抗炎作用的潜在机制的实验室研究。该研究发现，饮用茅台酒能够诱导HSC凋亡并抑制胶原蛋白的沉积，减缓酒精性肝纤维化的发生，而背后深层原因在于抑制了NFκB信号通路从而阻碍Kupffer细胞和HSC的激活。但不管如何，目前这篇文章因“担心数据重复”的原因被撤回。因此，“茅台酒到底具不具备文章中提到的健康益处”，还需要打一个问号。毕竟，茅台再香也是酒啊！参考资料：[1]Yang T, Feng Y, Zhang Y, Wang W, Zhang S, Yang S, Hong M. Kweichow Moutai ameliorates alcohol-induced liver fibrosis in mice by targeting the NFκB pathway. Food Sci Nutr. 2020 Jun 15;8(8):4214-4222. doi: 10.1002/fsn3.1716. Retraction in: Food Sci Nutr. 2023 Oct 31;11(11):7442. PMID: 32884702; PMCID: PMC7455936.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Zongjiang Zhou 导读： 超级增强子作为基因表达调控的关键顺式作用元件，在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。近年来，随着肿瘤代谢重编程研究的深入，人们逐渐认识到超级增强子在调控肿瘤代谢模式中的重要性。这些超级增强子可以影响肿瘤的糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢。 这篇由湘雅医学院Wang Junpu教授发表在Molecular Therapy（IF 12.4）上，题为“Metabolic reprogramming directed by super-enhancers in tumors: An emerging landscape”的文章，首次描述了肿瘤内超级增强子与代谢重编程的关系，并对超级增强子在肿瘤代谢重编程中的机制进行阐述。 https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(24)00072-8 ## 01超级增强子（Super-Enhancer, SE） 01 SE是基因组中高度活跃的顺式调控元件，聚集大量转录因子和共激活因子，形成增强子域。它能够聚合多种分子，如转录因子、染色质调节因子、辅因子和RNA聚合酶等，通过相分离形成无膜细胞器样结构。SE调控着肿瘤发展中的重要基因，如与肿瘤转移和免疫逃避相关的基因。它通过与关键基因的启动子区域相互作用，促进基因的高表达，对肿瘤代谢的重编程具有重要作用。 ## 02肿瘤代谢重编程 02 肿瘤细胞通过代谢重编程来满足其快速生长的需要，包括糖酵解增强、脂质代谢失调、氨基酸代谢异常等。糖酵解增强表现为肿瘤细胞在有氧条件下通过糖酵解获得更多能量，而不完全依赖于线粒体有氧呼吸。脂质代谢失调包括脂质合成增加和脂肪酸氧化减少，为肿瘤细胞提供能量。氨基酸代谢异常表现为肿瘤细胞大量摄取和利用氨基酸，以合成蛋白质和关键酶。 ## 03超级增强子与致癌信号通路 03 激活的致癌信号通路通过上调代谢相关基因的转录，启动肿瘤代谢重编程过程。例如，PI3K-Akt-mTOR通路通过调控关键代谢酶的活性，促进葡萄糖、氨基酸、脂质等营养物质的摄取和利用。KRAS通过上调糖酵解酶的转录，部分介导肿瘤细胞代谢的重编程。c-Myc通过与多种代谢酶基因的启动子区域相互作用，调节肿瘤细胞的代谢模式。 ## 04超级增强子与糖代谢重编程 04 超级增强子通过上调糖酵解相关酶的转录，促进糖酵解增强。例如，MYC的过表达可以增加葡萄糖通量和糖酵解酶的表达。另外，超级增强子还可以通过上调关键酶基因的转录，如己糖激酶2，参与有氧糖酵解过程。超级增强子调控糖酵解酶基因的转录，影响肿瘤细胞的糖代谢模式。 ## 05超级增强子与脂代谢重编程 05 超级增强子通过调控脂质代谢相关基因的转录，促进脂质合成。例如，激活的KLF6可以促进下游基因SREBF1和SREBF2的转录，激活脂质代谢重编程。另外，超级增强子还可以调控肿瘤细胞脂质代谢相关的转录因子，如AR，促进脂质合成相关基因的表达。此外，超级增强子还可以驱动脂质合成相关基因的转录，如FTO，从而促进脂质生成。 ## 06超级增强子与氨基酸代谢重编程 06 超级增强子通过调控氨基酸代谢相关基因的转录，促进氨基酸的摄取和利用。例如，激活的HSF1可以促进LINC00857的转录，提高肿瘤细胞的氨基酸摄取。另外，超级增强子还可以驱动与氨基酸代谢相关的基因的转录，如COL1A2，参与胶原蛋白的合成。此外，超级增强子还可以驱动与蛋白质合成效率相关的基因的转录，如XBP1，提高肿瘤细胞的蛋白质合成效率。 ## 07展望、前景 07 超级增强子与肿瘤代谢的关系尚需深入研究，有望为肿瘤防治提供新的思路。未来可探索超级增强子在脂质代谢和氨基酸代谢中的作用，以及其调控的代谢酶和分子在不同类型肿瘤中的差异。超级增强子相关抑制剂也为肿瘤治疗提供了新的靶点。 参考资料： https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(24)00072-8 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是一种由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10% - 30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。 2020年，NASH全球药物市场增涨至19亿美元，并有望在2025年突破百亿大关，开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大，然而，目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。 2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价，但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案，原因是其在日本中心的试验结果不理想，且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物，他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。 真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。 NASH治疗药物作用机制可以分为四类：改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是，药物的作用机制并不是单一的，同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH，如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态，还具有抗纤维化的作用。 NASH的真正病因是体内代谢失衡，因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多，这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出，未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病，倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。 临床试验情况 针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期（65例）和II期（155例），临床III期的开展数量相对较少，仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。 值得注意的是，闯入临床III期决赛圈的药物，多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化；诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症；同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等，实际上均为已上市药物，重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证，因此即使对NASH的疗效不佳，部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。 真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom，该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段，有效性还等待临床试验进一步讨论 临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常，FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。 药物类型分布 不追热点，另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢？生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能，另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。 生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势，小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点，肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。 生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多，另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期，Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。 小RNA药物方面，针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期；百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期；Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。 肠道菌疗法方面，慕恩（广州）生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段；LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期；Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期，均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。 生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲，在NASH药物开发路程上另辟蹊径。 优效或积极评价药物 截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价，试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。 开发企业中，辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹，ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格；诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。 Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞，成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物，只可惜虽然获得了积极评价，但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。 值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动，且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外，继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor，该药物已获得FDA突破性疗法称号，今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果，是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4]，国内正大天晴已正式引进该药。 除了Lanifibranor外，2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息： 今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。 2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格，适应症为NASH伴肝纤维化；AXA1125是一种代谢调节剂，目前已进入临床II期。 5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月，Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。 真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报，未来NASH用药有望突破老药新用的局限，呈现靶点及药物百花齐放的局面。 根据药渡数据，处于IND申报阶段之前，靶点明确的NASH药物共85例（除却无进展及终止项目）。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。 结合临床试验进展，不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制，《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。 然而，众多企业对热门靶点布局，也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型，如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。 FXR激动剂 FXR，法尼酯x受体，激活FXR可以抑制胆固醇7α羟化酶，从而减少胆汁酸的生成；上调肝细胞上的胆盐输出泵，从而增强胆汁酸从肝细胞向胆小管转运；下调肝脏牛磺酸钠协同转运体，增加胆汁酸在肝中的的重吸收；上调回肠胆汁酸结合蛋白，增加胆汁酸在肠中的重吸收。以上各种调控最终使得脂肪吸收量减少。 此外激活该受体可以降低血浆甘油三酯，提升HDL水平。Intercept开发的奥贝胆酸是最有望在众多FXR抑制剂中突出重围获得NASH适应症批准的药物。虽然临床瘙痒副作用一直为人诟病，同时国内临床指南并不承认其对NASH的疗效，2020年奥贝胆碱申请NASH适应症上市更是被FDA拒绝，但今年Intercept宣布奥贝胆酸III期临床试验终于达到试验主要终点，再次申报获批的概率大大增加。 推荐项目：项目合作｜FXR激动剂 FGFs类似物 FGF21、FGF19由胆汁酸与FXR结合后经肠道内释放。修饰后的FGF类似物不具有刺激增殖和致癌性质，而保留了其对脂肪代谢的调控作用。比起FGFs类似物具有胰岛素增敏和抗肝脏纤维化的作用，对肝硬化也有效果。 89bio的FGF21类似物pegozafermin在临床1b/2a期结果中获得积极评价，诺和诺德的FGFs调节剂NN-9499目前已进入临床II期，国内东阳光生物药研发有限公司开发的HEC-88473也正在开展临床I期试验。 GLP-1R激动剂 胰高血糖素样肽GLP-1，可激动GLP-1R有促进胰高血糖素降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的分泌，提高机体胰岛素敏感性的作用，是目前常用的抗糖尿病药。 最近研究表明，GLP-1类似物具有减重效果，已获FDA批准肥胖症、超重等适应症用于减肥。肥胖会导致糖脂代谢异常，加重NASH病情，因此GLP-1R激动剂也是潜在的NASH治疗靶点。然而诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide今年也宣布其针对NASH开展的临床II期试验没有达到理想终点。但这并不意味着GLP-1R激动剂的策略彻底失败。 糖脂代谢是一个复杂的过程，接受着众多激素的调控，Altimmune、Zealand Pharma和道尔生物研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂，或者多种NASH靶点药物联用都有可能让GLP-1R激动剂突破重围成为首获批NASH适应症的药物。 PPAR(α、γ、δ)激动剂 PPAR(α、γ、δ)是一类过氧化氢酶体增殖物激活受体。激活PPARα可以促进脂肪酸氧化和促进脂肪细胞分化。激活它可以增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂（降低甘油三酯，提升HDL）。贝特类降脂药，为其临床使用的激活剂，主要通过纠正血脂异常来发挥抗动脉粥样硬化作用。 PPARγ正常情况下由游离脂肪酸激活并促进胰岛素分泌。吡格列酮就是常用的PPARγ激动剂，虽然它对该靶点的激活作用较弱，但是其对mTOT也有一定作用，使得其在NASH可能中有疗效，目前已进入III期临床，试验其联合维生素E治疗NASH的效果。然而使用该类药物有体重增加、增加骨折风险和体液潴留的副作用。 然而在国内临床诊疗中对PPARα和γ的治疗效果有所保留，并未推荐用于NASH治疗。PPARδ在巨噬细胞和kupffer细胞中均有表达，激活它可以抑制炎症。但是单纯激活该靶点也会引起能量代谢异常，导致类似胰岛素抵抗的代谢综合征出现。 由于单独激动某一亚型的PPAR受体均有局限性，目前NASH的药物开发策略是开发泛PPAR多亚型激动剂，Inventiva的PPAR三重激动剂Lanifibranor在临床II期获得有效，有望完成III期试验顺利上市；国内的杭州百诚医药科技股份有限公司布局PPARα和δ双重激动剂；深圳微芯生物科技股份有限公司原研PPAR三重激动剂西格列他。 然而，Genfit的PPARα和δ双重激动剂Elafibranor在III期试验中期没有达到试验预期，它的失败给PPAR激动剂对NASH的开发蒙上了不确定性，但也能为PPAR激动剂临床试验方案提供经验。 THRβ激动剂 THRβ，甲状腺素受体β，它的激活除了产生甲状腺素的相关功能，还被证明具有降低脂毒性物过载的作用，并能够调节血脂，使肝脏快速“去脂”。 Madrigal Pharmaceuticals开发的THRβ激动剂Resmetirom已进入临床III期，2019年《柳叶刀》杂志已发表其II期临床试验结果，充分肯定其有效性，不良反应为中轻度可耐受[5]。 Viking Therapeutics的VK2809在II期临床取得出色结果，目前多国II期试验在同步开展，试验有望在2023年12月结束。 ACC1、ACC2抑制剂 ACC，乙酰辅酶A羧化酶。参与脂肪酸的重头合成过程，抑制脂肪的氧化。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。有研究表明它的抑制会引起SREBP-1代偿性激活，阻碍脂肪酸进一步生成甘油三酯，减轻高甘油三酯血症。 Gilead Sciences的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线进度到临床II期并于今年5月获得积极结果；辉瑞的Clesacostat单用已完成II期临床试验，与DGAT1、DGAT2双重拮抗剂Ervogastat联用的II期试验更是得到优效评价并获得FDA快速通道资格。这些成功弥补了辉瑞PF-05175157和默沙东MK-4074失败的阴霾，重新让ACC抑制剂走上NASH治疗的赛道。 CCR2、CCR5拮抗剂 CCR2-CCR5信号轴，可以放大肝脏内的非特异性免疫响应，并引发炎症，从而使肝星形细胞激活，肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化，降低炎症防疫的手段。Tobira和Takeda原研的CCR2-CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc曾在临床II期试验中失败，然而数据再分析显示出其抗纤维化作用，并被艾尔建收购继续开展III期临床试验，目前试验已终止，但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc和诺华FXR激动剂Tropifexor联用方案也在II期试验中。国内广东众生药业和药明康德也共同布局了CCR2、CCR5拮抗剂WXSH-0213。 DGAT1、DGAT2 DGAT-1、DGAT-2是一种甘油酰基转移酶，主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油，参与脂肪代谢，脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的DGAT1、DGAT2双重抑制剂Ervogastat，Ionis Pharmaceuticals的DGAT2抑制剂IONIS-DGAT2Rx均已走上临床II期。青岛黄海制药的DGAT-1抑制剂WXFL-50010210已获得中国I类新药称号，目前处在临床I期。 SUMMARY 小结 NASH作为严重慢性代谢性疾病，其病因复杂，但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱，肝纤维化及肝功能受损，引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大，然而尚未有获批NASH适应症的药物，我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。 所幸NASH的药物研发火热，处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多，联用方案也已开展临床试验，不少药物获得FDA快速通道资格，相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态，未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。