CD7 x CD123

▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。用于治疗法布里病的在研基因疗法isaralgagene civaparvovec有望提前3年在美国获批上市。REGENXBIO公司与艾伯维（AbbVie）联合开发的ABBV-RGX-314有望成为首个治疗慢性视网膜疾病的基因疗法，在一项2期临床试验中使78%接受治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者在治疗9个月后仍无需补充注射抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体。基因编辑疗法NTLA-2002治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的1/2期临床试验结果亮眼，单次给药使患者平均每月HAE发作率与安慰剂相比减少达81%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Sangamo Therapeutics宣布已与美国FDA就其在研基因疗法isaralgagene civaparvovec（ST-920）用于治疗法布里病的加速批准监管途径达成共识。FDA同意正在进行的1/2期STAAR研究的数据可以作为该疗法获得加速批准的主要依据，并将所有患者52周的估算肾小球滤过率（eGFR）斜率作为中间临床终点。Sangamo预计，支持加速批准的完整数据集将在2025年上半年完成，并计划于2025年下半年提交生物制品许可申请（BLA）。如果获批，将会比预期的批准时间提前三年，且无需进行额外的注册性研究。Sangamo已开始为isaralgagene civaparvovec的上市申请进行准备工作。 Isaralgagene civaparvovec是一种以重组腺相关病毒2/6（AAV2/6）为载体的基因疗法，将表达α-半乳糖苷酶A的GLA基因递送到肝脏，旨在通过一次性治疗获得持久疗效，减轻法布里病的标准治疗酶替代疗法（ERT）的输注负担。接受该疗法的患者不需要预处理。在STAAR研究中，在18名接受isaralgagene civaparvovec治疗并有超过一年随访数据的男女患者中，观察到平均和中位eGFR水平的显著改善，年化eGFR斜率呈现积极趋势。不仅如此，截至目前，所有18名患者均不再使用ERT。 ◇ REGENXBIO公司公布了其与艾伯维联合开发的在研基因疗法ABBV-RGX-314在双眼湿性年龄相关性黄斑变性患者中进行的2期研究的积极数据。数据显示，在接受ABBV-RGX-314治疗9个月后，患者的治疗负担减少了97%。100%的患者只需零次或一次补充抗VEGF抗体注射，78%的患者完全无需注射。根据公司网站，ABBV-RGX-314有望成为首个治疗慢性视网膜疾病的基因疗法。 ABBV-RGX-314使用AAV8载体携带表达抗VEGF抗体片段的转基因，在体内表达的蛋白通过阻断VEGF信号传导，抑制心血生成和视网膜液体聚集。在治疗湿性AMD之外，两家公司也在探索ABBV-RGX-314治疗糖尿病视网膜病变和其他慢性视网膜疾病的潜力。 ◇ Intellia Therapeutics公司公布了其在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002用于治疗遗传性血管水肿患者的1/2期临床试验的2期部分积极数据。结果显示，在第5至16周期间，单次输注50 mg NTLA-2002可使患者平均每月HAE发作率与安慰剂相比减少达81%。目前该疗法的全球关键性3期HAELO研究正在进行中。 NTLA-2002通过脂质纳米颗粒（LNP）以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向血浆前激肽释放酶（KLKB1）基因，使该蛋白失活以永久性降低血浆中激肽释放酶活性，从而防止遗传性血管水肿的发作。根据新闻稿，NTLA-2002有望成为首个针对HAE的一次性治疗方案。 ◇ Spur Therapeutics公司公布了其用于治疗1型戈谢病的候选基因疗法FLT201的1/2期GALILEO-1试验的最新积极数据。结果显示，单次输注FLT201治疗的患者体内葡萄糖基神经酰胺（lyso-Gb1，戈谢病临床缓解的最佳预测指标之一）和骨髓负担持续降低，血细胞计数和器官容积得到改善或维持。在这项研究中接受治疗的所有患者中，FLT201继续表现出良好的安全性和耐受性。 FLT201是一种AAV基因疗法，用于治疗1型戈谢病成年患者。该疗法旨在提供一次性治疗，以持续增加患者体内GCase表达并减少有害底物的积累，阻止疾病进展，让患者不必终生接受治疗。FLT201采用Freeline的AAVS3衣壳，将新型基因引入肝细胞，生产经过理性设计的GCase变体。临床前和临床数据显示，FLT201的表达稳健而持久，并且由于酶缺乏而导致的底物毒性积累显著减少。 ◇ BridgeBio Pharma公司公布了其用于治疗卡纳万病（Canavan disease）的在研AAV9基因疗法BBP-812在CANaspire1/2期临床试验中的初步阳性数据。与该公司正在进行的CANinform自然史比较研究中观察到的疾病进程相比，接受BBP-812治疗后12个月时，患者运动功能的持续、渐进改善和运动里程碑的实现代表了重要的、具有统计学意义的变化。所有接受低剂量治疗患者的尿液、脑脊液和大脑中的N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平显著、持续降低，接受高剂量BBP-812治疗患者尿液中的NAA水平呈进一步下降趋势。 卡纳万病是一种由编码天冬氨酸酶的ASPA基因突变引起的超罕见、可致残或致命的疾病。BBP-812能够将ASPA基因的功能拷贝递送到全身并进入大脑，从而可能根治疾病。新闻稿指出，如果获得批准，BBP-812有望成为患有卡纳万病这种先天性致命神经发育障碍的患儿的首个治疗方案。 ◇ Interius BioTherapeutics公司宣布已在一项1期临床试验中为首例B细胞恶性肿瘤患者提供其在研基因疗法INT2104。INT2104是一种慢病毒载体基因疗法，设计靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，并递送嵌合抗原受体（CAR）转基因，以在体内生成效应CAR-T和CAR-NK细胞。这些CAR细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与体外CAR-T疗法不同，INT2104是一种现货型的单剂量疗法，可通过静脉输注系统性给药，患者无需进行淋巴清除，治疗时不需要任何特殊设备或人员培训。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。 ◇ Precision BioSciences公司宣布，其主打在研体内基因编辑疗法PBGENE-HBV的临床试验申请（CTA）已获得摩尔多瓦（Moldova）的监管单位批准。PBGENE-HBV旨在通过消除乙型肝炎病毒（HBV）的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时灭活整合在肝细胞中的HBV DNA，以达到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。该公司已启动1期临床项目，并准备进行患者给药。Precision公司预计向全球监管单位提交更多的CTA和IND申请。根据新闻稿，PBGENE-HBV是进入临床阶段的首个靶向HBV的体内基因编辑疗法。 ◇ 艾尔普再生医学宣布FDA批准了其自主研发的新一代细胞疗法“人诱导多能干细胞（iPSC）来源心肌细胞注射液”（HiCM-188）用于治疗终末期心力衰竭的IND申请。新闻稿指出，HiCM-188是首个在美国接受用于治疗终末期心力衰竭临床评估的iPSC衍生细胞创新药。该候选疗法此前已在中国获准临床试验，并取得安全性及有效性结果。 ◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，贝斯昂科生物1类新药NK510细胞注射液获批临床，拟开发用于经标准治疗失败的晚期恶性实体瘤。新闻稿指出，在产品研发过程中，NK510采用了零脱靶碱基编辑器AccuBase，对NK细胞中关键基因进行了精确修改，编辑效率超过90%。研究表明，NK510既能克服癌细胞的免疫逃逸，又能特异性地识别和杀伤癌细胞，在多项体外、体内实验中展现出强大的抗肿瘤能力。 ◇ CDE官网公示，原启生物自主研发的双靶点Claudin 18.2/MSLN自体CAR-T细胞疗法OriC613注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据原启生物新闻稿介绍，OriC613采用“AND”逻辑门控设计，通过拆分二代CAR结构元件，使OriC613 CAR-T细胞表面并联表达针对MSLN和Claudin 18.2的嵌合抗原受体，且仅对同时表达两个抗原的肿瘤细胞产生应答，从而能在增加肿瘤靶向杀伤活性的同时降低非肿瘤靶向毒性（OTOT），提高临床安全性。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ AvenCell Therapeutics公司宣布完成1.12亿美元的B轮融资，此次融资所获得的资金将用于继续验证AvenCell的专有可控通用CAR-T细胞疗法平台，该平台产生的CAR-T细胞即使在患者接受治疗后也可以快速“关闭”和“打开”。与传统细胞疗法相比，该通用平台旨在更安全、更有效地治疗多种血液系统恶性肿瘤。 目前，AvenCell的临床管线包括一种高度差异化的自体CAR-T细胞疗法AVC-101，和一种通过CRISPR改造的异体CAR-T细胞疗法AVC-201，这两种管线均靶向急性髓系白血病（AML）细胞上常见的CD123抗原。这两款候选疗法已在早期临床试验中显示出令人鼓舞的安全性和疗效。此外，AvenCell有多个管线候选药物将在未来两年进入临床阶段。 ◇ 致力于开发B细胞疗法的Be Biopharma公司宣布完成8200万美元的融资，获得的资金将用于实现其用于治疗血友病B的主打项目BE-101的临床概念验证，并推进其用于治疗低磷酸酶症（HPP）的候选药物BE-102的开发。这两个项目均基于该公司强大且高效的B细胞药物（BCM）平台，该平台利用基因编辑技术改造B细胞，使其能够持续产生治疗性蛋白质，最终开发出具有持久性、可滴定且可重复给药的候选药物，无需预处理，具有成为潜在“best-in-class”基因疗法的潜力。 ◇ March Biosciences公司宣布成功完成超额认购的2840万美元A轮融资，获得资金将用于支持其主打在研自体CAR-T细胞疗法MB-105的2期临床开发，并进一步优化生产工艺。MB-105旨在治疗复发性和难治性CD5阳性T细胞淋巴瘤。MB-105专门设计用于克服与T细胞靶向相关的主要障碍，在解决T细胞同类相杀问题同时，保持对CD5阳性肿瘤细胞的高效杀伤力。MB-105在贝勒医学院（Baylor College of Medicine）进行的一项针对复发性T细胞淋巴瘤患者的1期临床试验中显示出良好的安全性和持久的缓解效果。该公司计划于2025年初开始2期临床试验。 ◇ 士泽生物宣布完成逾亿元B1轮市场化融资，至此，该公司近2年内已完成逾3亿元A轮/A+轮/B1轮融资。新闻稿指出，本轮融资将用于士泽生物临床级iPS衍生细胞药治疗神经系统疾病管线的完善、进一步开展临床研究以及推进多项注册临床试验。 该公司自研设计并建立了底层技术平台，覆盖iPSC重编程与建库、基因编辑iPSC、iPSC分化为亚型特化的神经细胞及临床前疾病动物模型的构建及评价等关键技术平台，并与多家知名研究机构及医院开展技术研究及临床开发合作。目前，士泽生物的自研临床级iPS衍生细胞药已在渐冻症和帕金森病患者中取得进展。其中，用于治疗帕金森病的iPS衍生多巴胺能神经前体细胞在多个临床案例中显示出了良好的安全性和有效性，患者症状有显著改善趋势，且未出现细胞疗法相关不良事件。 ◇ 利用人工智能（AI）推动体内基因递送的生物技术公司Dyno Therapeutics宣布与罗氏（Roche）达成第二项研究合作，开发针对神经疾病的下一代AAV载体基因疗法。Dyno和罗氏此前于2020年10月宣布了一项针对神经疾病和肝脏定向疗法的研究合作与许可协议。 根据此次新合作协议，Dyno将负责设计和发现具有改进功能特性的全新AAV衣壳。罗氏则负责进行衣壳验证研究，并推进多个神经基因疗法候选产品的临床前、临床期及商业化活动，这些产品均利用了Dyno开发的创新衣壳。罗氏将向Dyno支付5000万美元的预付款，此外在研究阶段还会进行额外付款，并有望根据临床前、临床期和销售里程碑支付总计超过10亿美元的款项。 ◇ Lyell Immunopharma公司宣布，已达成收购ImmPACT Bio公司的最终协议。ImmPACT公司的主打项目IMPT-314是一种CD19/20靶向CAR－T细胞候选产品，Lyell公司将继续开发该产品用于治疗血液恶性肿瘤，包括大B细胞淋巴瘤。新闻稿指出，收购ImmPACT公司预计将大大加强Lyell公司处于临床阶段的下一代CAR－T细胞疗法产品线，并补充其专有技术套件，这些技术旨在生成更持久的功能性T细胞，为实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者带来更持久的疗效。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Sangamo Therapeutics Announces Alignment With FDA on Accelerated Approval Pathway for ST-920 in Fabry Disease With BLA Submission Expected in 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▎药明康德内容团队编辑癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，也是创新药研发领域的主要方向。根据IQVIA 2023全球研发趋势报告，在全球在研疗法中，抗肿瘤疗法占比在2022年已达到38%，在过去5年的复合年均增长率（CAGR）为10.5%。在中国，近年来也有越来越多的抗肿瘤新药开始进入临床阶段。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网“临床试验默示许可”专栏，2023年首次在中国获批临床试验的1类新药中，有300多款为抗肿瘤1类新药，占比超过50%。本文中就让我们看看这些在研的抗肿瘤1类新药都有哪些？它们都有望解决目前肿瘤治疗领域的哪些难题？（扫描下方二维码，可获取2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药PDF文件） 实体瘤疗法占比超50% 从获批临床的适应症来看，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药拟开发的适应症涵盖了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。其中，针对“实体瘤”适应症开发的新药占比超50%。其适应症涵盖了HER2表达的实体瘤、CD73表达实体瘤、MAPK信号通路异常的晚期实体肿瘤、CLDN18.2阳性实体瘤、KRAS突变实体瘤、HPV18+实体瘤、GPC3阳性实体瘤、FAP阳性实体瘤、NTRK或ROS1基因融合的实体瘤、表达B7-H6的实体瘤等等。除此之外，还有其他新药拟开发治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、脑胶质瘤等实体瘤适应症。此外，还有几十款新药针对适应症为各种类型的血液系统肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。小分子新药占比近40%，多种分子类型百花齐放从药物类型来看，2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药涵盖了小分子药物、抗体药物、抗体偶联药物（ADC）、细胞疗法、核酸药物、放射性药物、活菌药物、溶瘤病毒药物等多种分子类型。  2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药-分子类型分布 小分子药物的许多优势使得其在治疗上有着无可取代的地位，且仍然是当下新药开发的主要类型。我们统计的300多款抗肿瘤1类新药中包含了120余款小分子新药，占比接近40%。这些新药涵盖了许多靶点，如EZH2、SHP2、FGFR、BCL-2、PI3Kδ、CDK7、CDK9、CDK4、PD-1/PD-L1、BTK、TLR8、KRAS、HIF-2α等等。值得一提的是，多家公司有2款及以上的小分子抗肿瘤1类新药获批临床，包括：贝达药业的转录增强因子TEAD小分子抑制剂、HIF-2α抑制剂、CD73核苷酶抑制剂；百济神州的新一代BCL-2抑制剂、HPK1抑制剂；和誉医药的FGFR抑制剂、新一代EGFR Exon20ins抑制剂、CD73抑制剂；恒瑞医药的调控多种癌基因表达的小分子新药、AR抑制剂、CDK4抑制剂；加科思的GUE抑制剂、PARP7抑制剂；辉瑞（Pfizer）的SHP2抑制剂、EZH2抑制剂、KAT6A表观遗传修饰剂；石药集团的ATM抑制剂、SOS1抑制剂；同源康医药的CDK7抑制剂、小分子EGFR/HER2抑制剂、CDK2/4/6抑制剂；泽璟制药的TLR8激动剂、泛KRAS突变抑制剂等等。在小分子药物中，蛋白降解疗法因可以靶向以前被认为“不可成药”的靶点，而成为近年来备受关注的新药开发类型。2023年，十多款蛋白降解疗法也在中国进入临床研究阶段，包括靶向蛋白降解嵌合体、分子胶药物等。这些药物来自海思科、贝达药业、福沃药业、珃诺生物、国匡医药、分迪药业、标新生物、格博生物、齐鲁制药、海创药业等等，拟开发用于治疗不同类型的实体瘤和血液肿瘤。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充除了小分子药物，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还有超80款抗体疗法，包括单抗、双抗、三抗等。其中，单抗类产品的靶点涵盖了CD38、CD73、CD70、CD47、TNFR2、NKG2A、OX40、Claudin18.2、LIF、PVRIG、B7H7、Siglec-15、TIM-3等等；双抗类产品的靶点涵盖PD-1/CTLA-4、PD-L1/CD40、PD-1/CD73、SIRPα/PD-L1、CD3/ROR1、MUC16/CD3、LAG-3/TIGIT、CEA/CD3、EpCAM/CD3、STEAP1/CD3、HER2/CD47、GPRC5D/CD3等等。此外，来自赛诺菲（Sanofi）、贝达药业、惠和生物、拓创生物、道尔生物、天广实、泽璟制药等公司的约10款三特异性抗体产品获批临床，包括了HER2/CD3/CD28三特异性T细胞接合剂、靶向CD123/NKp46/CD16的三抗、CD3/GPRC5D/BCMA三抗等等。在抗体偶联药物（ADC）方面，2023年有约40款ADC产品首次在中国获批临床，这些产品的靶点涵盖了Claudin18.2、FRα、Nectin-4、HER2、HER3、CDH3、Trop-2、CD33、CD70、EGFR-cMET、FAP、PD-L1、AXL、DLL3等。值得一提的是，多家公司在中国有2款及以上的ADC产品获批临床，包括：复宏汉霖靶向EGFR的ADC、靶向PD-L1的ADC；普方生物靶向FRα的ADC、靶向CD70的ADC；映恩生物靶向HER3的ADC以及另一款基于拓扑异构酶-1抑制剂的ADC；阿斯利康（AstraZeneca）靶向EGFR-cMET的ADC、靶向FRα的ADC等等。细胞疗法方面，2023年有约40款细胞治疗药物在中国获得临床试验默示许可，其中包含了CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法、恒定自然杀伤T细胞（iNKT）疗法、DC疫苗产品等等。其中，CAR-T疗法的数量占比最多，有近20款。这些产品来自亘喜生物、凯地医疗、康佰裕生物、合源生物、森朗生物、信达生物、恒润达生、原启生物、精准生物、科棋药业等，靶点涵盖了BCMA和CD19双靶点、CD22和CD19双靶点、NKG2DL、MSLN、GPRC5D、CD70、CD7、GPC3等。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充放射性药物可以利用同一配体分别开发针对特定靶点的诊断和治疗产品，具有独特的“诊疗一体化”优势，因此近年来备受行业看好。2023年也有接近10款放射性1类新药在中国获批临床，分别来自Telix公司、远大医药、恒瑞医药、晶核生物、蓝纳成生物等，其靶点涵盖SSTR、PSMA、FAP，正在被开发用于治疗胶质母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、PSMA阳性前列腺癌、FAP阳性晚期实体瘤等等。 除了上述产品，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还包含了许多其他分子类型，例如mRNA药物、DNA核酸药物、活菌药物、溶瘤病毒/重组腺病毒药物等等。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些新药后续临床研究顺利进行，早日造福患者！如果您想了解更多信息，请扫描下方二维码，您将获得药明康德内容团队整理的《2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药》完整PDF文件。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官方网站及新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

体内诱导CAR-T细胞有望取代当前的CAR-T细胞疗法，成为治疗癌症的标准免疫细胞疗法。 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在治疗恶性血液病方面取得了令人瞩目的成功，但目前自体CAR-T细胞疗法的全身毒性和复杂的制造过程阻碍了其更广泛的应用。通用型CAR-T细胞已经被开发出来，通过从健康人身上分离和编辑异基因T细胞来简化生产过程，但异基因CAR-T细胞最近遇到了安全问题，部分临床试验被FDA叫停。因此，迫切需要寻找新的方法来克服目前CAR-T细胞疗法的障碍。 在小鼠模型中，由装载CAR基因和基因编辑工具的纳米载体诱导的体内CAR-T细胞显示出了治疗白血病的效果以及更低的全身毒性。自体T细胞的原位编程避免了异体T细胞的安全问题，并且纳米载体的制造更易实现标准化。因此，体内诱导的CAR-T细胞有望克服目前CAR-T细胞治疗的诸多局限性。 近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院吴小艳等人在 Frontiers in Oncology 期刊发表了题为：In-Vivo Induced CAR-T Cell for the Potential Breakthrough to Overcome the Barriers of Current CAR-T Cell Therapy （体内诱导CAR-T细胞有望突破当前CAR-T细胞治疗的障碍）的综述论文。 该论文综述了CAR结构、基因编辑工具和基因递送技术在免疫治疗中的应用，以及免疫细胞治疗的未来趋势，有助于设计和开发新的体内原位诱导CAR-T细胞。 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是一种新型细胞免疫治疗技术，它将合成受体结合到T细胞中，用同源靶向配体识别和杀死肿瘤细胞。自美国FDA首次批准CD19靶向的CAR-T细胞疗法以来，CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中表现出了前所未有的治疗效果。然而，随着CAR-T细胞治疗的显著成就，细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性等许多全身毒性作用也被频繁报道。 此外，CAR-T细胞复杂的制造过程限制了这种治疗方法作为标准临床治疗的广泛应用。因此，迫切需要开发一种新型CAR-T细胞范式来克服这些障碍，并让这种治疗方法使更多的患者受益。 为了简化CAR-T细胞的复杂制造过程，来自健康人的通用异基因CAR-T细胞已在临床试验中进行了测试。通用CAR-T细胞可以是现成的，然后像普通药物一样注入患者体内，而不需要等待从患者体内分离出自体T细胞。然而，去年Cellectis公司的通CAR-T疗法UCARTCS1A临床试验期间的死亡案例引发了人们对异基因CAR-T细胞安全性的担忧。出于安全考虑，FDA最近还停止了来自Allogene公司的通用CAR-T细胞的临床试验。因此，我们需要新的策略来克服相关毒性，并简化当前CAR-T细胞疗法的制造过程。 由装载CAR基因的纳米载体和基因编辑工具诱导的体内CAR-T细胞对白血病显示出良好的效果。原位编程自体CAR-T细胞可以增强对肿瘤细胞的靶向杀伤，降低细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等全身毒性。此外，纳米载体可以很容易地以标准化的方法制造。体内诱导的CAR-T细胞为克服目前CAR-T细胞治疗的障碍提供了一种潜在的解决方案。 本文综述了CAR结构设计、基因编辑工具、基因递送系统以及免疫细胞治疗的未来趋势。 CAR结构和进化 嵌合抗原受体（CAR）的结构具有模块化设计，包括抗原结合域、铰链、跨膜域和细胞内信号域（图1A）。抗原结合域通常是由单克隆抗体衍生的单链可变片段（scFv）分子，可与恶性癌细胞表面的抗原结合，跨膜结构域负责将CAR锚定在T细胞膜上。细胞内信号域通常包含T细胞受体CD3ζ链衍生的T细胞激活域，以及共刺激域，通常由含有CD28或4-1BB区域的基于酪氨酸的免疫受体激活基序组成（也称为CD137和TNFRSF9）。CAR结构的每个组成部分的变化能够微调最终CAR-T细胞产品的功能和抗肿瘤活性。 各种CAR结构被设计用来提高CAR-T细胞治疗的安全性和有效性。一旦设计的CAR基因被整合到T细胞中，T细胞表面的scFv会特异性地识别肿瘤相关抗原，并将CAR-T细胞与肿瘤细胞结合。在此之后，CAR-T细胞的细胞内信号域被激活，导致CAR-T细胞增殖并分泌杀死肿瘤细胞的细胞因子。 自2011年宾夕法尼亚大学Carl June和费城儿童医院David Porter首次将CAR-T细胞应用于临床治疗以来，CAR结构已经历经了五代发展（图1B）。第一代CAR含有细胞内刺激区和细胞外单链抗体，由于缺乏共刺激分子，这一代CAR-T细胞不能持续增殖。第二代CAR增加了一种共刺激分子，如CD28，或4-1BB（CD137），以增强CAR-T细胞的增殖和降低毒性。Yescarta™和Kymriah™这两款最早获批上市的CAR-T细胞疗法是分别含有CD28和4-1BB的第二代CAR-T细胞。第三代CAR包括两个共刺激分子，如CD27、CD28、肿瘤坏死因子超家族4（OX40，也称为CD134）、4-1BB（CD137）或CD244。第四代CAR被称为TRUCKs，它结合了CAR-T细胞的直接抗肿瘤能力和递送的细胞因子的免疫调节功能。TRUCKs已经进入早期临床试验，使用一系列细胞因子，包括IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23及其组合。第五代则集成了一个额外的膜受体，以抗原依赖的方式控制CAR-T细胞的激活。 图1A：CAR的基本结构；图1B：五代CAR的发展 除了在CAR结构中添加新的功能分子外，许多研究为新的CAR结构选择了替代的肿瘤靶向位点。CD30在霍奇金淋巴瘤恶性细胞上表达非常强，而在健康淋巴细胞和造血干/祖细胞（HSPC）上表达较弱。CD30 CAR-T细胞疗法在CD30+恶性肿瘤的治疗中表现出优异的效果，而健康活化淋巴细胞和HSPC则不受影响。CD20是一种33-37-kDa的非糖基化跨膜磷酸化蛋白，有助于B细胞的发育和分化，CD20在晚期pre-B细胞和成熟B细胞中高表达，但在热休克细胞表面不表达。CD20 CAR-T细胞疗法在b细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗中已显示出前景，目前正被考虑用于复发或难治性CD20阳性慢性淋巴细胞白血病患者。Lym-1靶向人B细胞淋巴瘤表面的人白细胞抗原D-相关抗原（HLA-DRs）的构象表位。Lym-1与恶性B细胞的结合亲和力高于正常B细胞，Lym-1 CAR-T细胞对B细胞淋巴瘤表现出强大的抗肿瘤作用。一些替代的靶向位点与CD19结合形成双靶点CAR-T细胞。例如，将CD37和CD19结合到一个CAR中，生成能够单独或同时识别CD19和CD37的双特异性CAR-T细胞。CD79b也是CD19的一个补充靶向位点。CD19和CD79双特异性CAR-T细胞阻止了B细胞淋巴瘤从CD19 CAR-T细胞逃逸。一些替代的靶向位点具有联合靶向功能，作用于肿瘤细胞和肿瘤微环境。例如，CD123在霍奇金淋巴瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞中都有表达，因此抗CD123的CAR-T细胞可以共同靶向这两种细胞并同时杀死它们。CAR结构在不断进化，以提高目前CAR-T细胞疗法的疗效。 当前CAR-T细胞疗法的障碍 从2017年到2021年，FDA已经批准了5款CAR-T细胞治疗产品上市，如表下表所示。 FDA批准的5款CAR-T细胞治疗产品 Kymriah™（Tisagenlecleucel）是首个被FDA批准用于某些类型B细胞淋巴瘤成人患者的CAR-T细胞疗法。三种已获批的CAR-T细胞产品Yescarta™（Axicabtagene ciloleucel）、TecartusE™（Brexucabtagene autoleucel）和Breyanzi®（Lisocabtagene maraleucel）也被批准用于B细胞淋巴瘤的治疗。第五种CAR-T细胞产品Abecma®（Idecabtagene vicleucel）用于多发性骨髓瘤治疗。 除了已获批准的5种CAR-T细胞产品外，还有大量的CAR-T细胞正在临床试验中进行研究，但目前的CAR-T疗法存在一些障碍，如相关毒性、免疫抑制肿瘤微环境和复杂的制造工艺，这些障碍阻碍了CAR-T疗法的更广泛应用。 目前CAR-T治疗相关的主要毒性包括细胞因子释放综合征（CRS，也称为细胞因子风暴）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和非肿瘤靶向毒性。CRS是由CAR-T细胞治疗后产生大量炎症细胞因子引起的，如IL-6、IL-10、IL-2和TNFα。CRS常引起发热、低血压、缺氧、器官功能障碍，甚至危及生命的不良反应。严重或危及生命的CRS发生率可达25%。ICANS是与CAR-T细胞治疗相关的另一种常见毒性，其特征是神经异常和后遗症，通常在CAR-T细胞治疗后1周内发生。ICANS引起的常见不良反应包括中毒性脑病伴失语、思维混乱和找词困难 非肿瘤靶向毒性是由于靶向蛋白在正常和恶性细胞上均有表达，例如，在恶性B细胞患者给予CD19 CAR-T细胞时，由于CD19 CAR-T细胞根除CD19+B细胞祖细胞，非肿瘤靶向效应将导致B细胞再生障碍性发育，并导致低γ球蛋白血症。 免疫抑制肿瘤微环境（MVT）抑制CAR-T细胞的活化，加速T细胞耗竭，免疫抑制MVT的不利因素包括缺氧、多种免疫抑制细胞、共抑制受体的持续表达。缺氧的定义是肿瘤MVT中缺氧。肿瘤MVT中的免疫抑制细胞包括调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）。 目前CAR-T细胞的制造过程是一项非常复杂的工作，包括T细胞的收集、基因修饰和扩增，以及输注回患者体内，这些多步骤的技术和物流运输充满了风险。此外，长期和个性化的制造过程对建立标准操作程序提出了巨大的挑战。目前CAR-T细胞的制造过程昂贵且技术密集，这使得许多需要这种新疗法的癌症患者难以获取。 CAR-T细胞治疗中的基因编辑工具 CAR-T细胞治疗中常用的基因编辑工具包括ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9技术。ZFN是第一代广泛应用的基因编辑工具，可以实现有效、特异的基因编辑，但优化目标蛋白分子耗时较长。TALEN作为第二代基因编辑工具，比ZFN更经济，但仍需要较长的时间来优化系统。而CRISPR-Cas9技术因其简单、高效和特异性成为最受欢迎的基因编辑工具。 以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术的发展，使得CAR-T细胞的精确基因编辑能够通过去除T细胞的PD-1来生成抗耗竭T细胞。CRISPR-Cas9也被用于敲除正常细胞中的内源性抗原，如CD33和CD7，以减少重定向T细胞的非肿瘤靶向毒性。 目前，CRISPR-Cas9系统已用于至少21种靶抗原的CAR-T临床试验，其中CD19和BCMA这两个靶点占据了近一半。为了更广泛地使用CRISPR-Cas9系统来编辑CAR-T细胞，必须开发有效的递送方法。 使用CRISPR-Cas9基因编辑技术的CAR-T细胞治疗的靶向抗原，数据截至2021年6月，仅统计在在美国注册的临床试验 基因递送系统 目前已有多个不同递送系统被用于递送基因治疗产品，包括递送基因编辑工具和CAR基因。例如各种病毒载体和非病毒载体。 用于基因递送的病毒载体和非病毒载体的分类及占比情况 病毒载体具有最高的转染效率，被广泛应用于基因递送，但其存在免疫原性和细胞毒性等问题。腺相关病毒（AAV）比其他病毒载体（例如慢病毒和腺病毒）具有较低的毒性风险，然而，AAV载体比其他病毒载体的装载尺寸更小，只能递送不足5kb的DNA片段。 除了病毒载体外，还有非病毒递送系统，非病毒传递系统可以分为物理技术和化学技术两大类。物理技术包括电穿孔、针注射、激光辐照和基因枪。电穿孔是应用最广泛的基因递送方法之一，它利用电脉冲诱导细胞膜上的孔隙形成和基因的瞬时渗透性。物理技术由于免疫原性较低，成为一种有吸引力的基因递送方法，但这种方法不能靶向内脏器官。用于基因递送的化学技术主要包括阳离子脂质或基于聚合物的纳米颗粒、金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、碳纳米管、外泌体、铁蛋白、细胞质膜等等。 基于脂质的纳米颗粒是最具吸引力的非病毒基因递送载体之一，这些载体已经几种配方被批准用于临床。特别是脂质纳米颗粒（LNP）被成功用于递送mRNA新冠疫苗。LNP也被用于递送CRISPR-Cas9系统，在临床试验中实现了有效的基因编辑和治疗效果。基于聚合物的纳米颗粒是另一种适合基因递送系统，带正电的聚合物可以与破坏细胞膜并使内体逃逸的基因形成稳定的多聚体。基于聚合物的纳米颗粒的局限性在于其正电荷表面与血液循环中的负电荷细胞膜和蛋白质相互作用导致的毒性和免疫原性。 外泌体是天然分泌的纳米尺寸的细胞外囊泡，由于其天然的生物相容性和最小的免疫清除，正被广泛研究作为基因递送载体。但是将外泌体作为基因递送载体，还要克服生产、分离和提纯方面的困难，目前还面临着诸多挑战。来自血小板、红细胞的细胞质膜是用于基因递送的仿生载体，具有天然的生物相容性和靶向性，但其转染效率有待提高。其他化学纳米载体都具有一些自己的特性，决定了它们对基因递送的影响。一些已经显示出治疗多种疾病的潜在效果，但最佳的给药系统仍未实现临床应用。 体内CAR-T细胞诱导 目前CAR-T细胞的制造过程需要专门的设备和大量的技术积累，而且是劳动密集型和耗时的，限制了这项技术在全球范围内的广泛应用，并推高了CAR-T细胞疗法的价格，使许多患者无法负担。 为了简化生产过程，来自异体健康人的通用型CAR-T细胞已在临床试验中进行了测试，但是，由于对异体CAR-T细胞的安全性担忧，FDA最近暂停了来自异体基因的通用型CAR-T细胞的临床试验。因此，迫切需要开发一种安全、简单的CAR-T细胞生产工艺。 通过纳米颗粒在体内对CAR-T细胞进行编程是简化和标准化体外CAR-T细胞复杂制造过程的一种优雅而新颖的方法。此外，CAR-T细胞的原位诱导可有效降低细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等全身毒性。 早在2017年和2020年，美国Fred Hutchinson癌症研究中心的 Matthias Stephan 教授就曾先后在 Nature Nanotechnology 和 Nature Communications 期刊发表论文【2、3】。通过纳米载体递送CAR-DNA或CAR-mRNA实现体内诱导CAR-T细胞。在这两项工作中，纳米递送系统的核心由阳离子聚合物聚(β-氨基酯)构成，并与靶向CD19的第二代CAR结构组装。纳米递送系统的外部由聚谷氨酸（PGA）与抗CD3抗体缀合而成。携带CD19特异性CAR基因的聚合物纳米颗粒在体内快速和特异性编辑T细胞，并带来了与传统实验室制造的CAR-T细胞相当的抗肿瘤效果，而不会引起全身毒性。 Christian Buchholz 等人首次报道了用第二代抗CD19-CAR基因包裹的慢病毒在免疫缺陷NOD-scid-IL2Rc null（NSG）小鼠中原位诱导CAR-T细胞，并显示出抗肿瘤活性。在他们的研究中，意外检测到CAR阳性的NK和NKT细胞，这可能是由于慢病毒载体的非特异性造成的。 为了克服病毒载体的非特异性，Samuel K Lai等人开发了一种双特异性结合剂，将慢病毒载体重定向到T细胞，用于CAR-T细胞的体内特异性工程。他们观察到由慢病毒改造的体内CAR-T细胞具有抗肿瘤活性，但表达CAR的T细胞数量相对较少。他们认为这证明了一个有价值的、未经证实的理论，即与离体CAR-T细胞相比，体内CAR-T细胞具有更好的性能和自我更新能力。 在病毒载体中，腺相关病毒（AAV）的毒性风险较低，2021年3月，南京大学医学院吴喜林等人在 Blood Cancer Journal 期刊发表论文【4】，报道了AAV编码第三代CAR基因可以充分重编程免疫效应细胞产生体内CAR-T细胞。在这项工作中，他们证明了AAV在体内诱导CAR-T细胞的概念，但他们也表示了对携带CAR基因的AAV的非特异性的担忧。除了病毒载体的非特异性外，病毒载体的另一个普遍担忧的安全问题是其可能导致基因在染色体中的随机插入。 精确快速的基因编辑工具如CRISPR已被广泛用于生成体外CAR-T细胞。利用CRISPR进行体内基因编辑的研究很多，但目前还没有应用CRISPR生成体内CAR-T细胞的报道。结合基因编辑工具和CAR基因的未来应用将加速体内CAR-T细胞的临床应用。 纳米载体递送设计的CAR-结构和基因编辑工具可以诱导具有多种功能的CAR-T细胞在体内形成，以克服当前CAR-T细胞的障碍，如相关毒性作用、免疫抑制微环境和复杂的制造过程。 全身毒性作用可以通过肿瘤原位编辑和T细胞的扩增来降低。在CAR结构中加入特殊的细胞因子基因，使CAR-T细胞能够分泌细胞因子，改善免疫抑制微环境，使其适合T细胞的生存和增殖。将CAR结构的基因编辑工具加载到纳米颗粒中，可以敲除免疫检查点基因，从而逆转T细胞耗竭。更重要的是，该方法解决了体外CAR-T细胞制造工艺标准化和规模化的难题。最终，通过纳米递送载体可以方便地生产、储存和作为常规药物的CAR-T细胞治疗产品。 体外生成CAR-T与基于纳米递送系统的体内生成CAR-T的比较 上述这些研究只是体内原位诱导CAR-T细胞的开始，要想实现临床应用，还需要更多的努力来监测T细胞在体内的编辑和扩增状态。 结论与展望 在过去的十年中，CAR-T细胞治疗取得了巨大成就，已有五种CAR-T细胞产品已获得FDA批准上市。然而，目前的CAR-T细胞疗法也有一些需要克服的障碍，如CRS和ICANS的毒性以及昂贵和复杂的生产制造程序。通过装载CAR基因的纳米颗粒和基因编辑工具在体内诱导CAR-T细胞，已经显示出克服当前CAR-T细胞疗法障碍的潜在突破。 尽管很少有研究报道纳米颗粒诱导的体内CAR-T细胞，但可靠的临床前数据预测了通过纳米递送方法进行细胞治疗的未来前景。体内诱导CAR-T细胞治疗领域仍处于起步阶段，将这种方法转化为临床实践同样面临许多挑战。系统总结用于体内诱导CAR-T细胞的纳米递送系统可以指导纳米颗粒及其负载物的设计，以优化其功效。 综上所述，体内诱导CAR-T细胞有望取代当前的CAR-T细胞疗法，成为治疗癌症的标准免疫细胞疗法。