LTA4H

每一款新药从最初的实验室研究到最终上市，平均需要12至15年的时间，耗资高达26亿美元，其中大部分化合物在研发过程中都会遭遇失败。 那么，如何在这场挑战中更早地识别并优化那些具有市场潜力的药物分子呢？其中隐藏着一个重要性质——亲脂性。 亲脂性是指药物分子在水和油之间的“喜好程度”，它不仅影响药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET特性），更直接关系到药物的药代动力学、药效学和毒理学特性。 如果一款药物的亲脂性过高，它可能会溶解度差，难以被身体吸收；更糟糕的是，它的血浆蛋白结合率可能会过高，大量蓄积在组织中，增加体内毒性的风险。 相反，如果亲脂性过低，药物的ADMET特性可能会大打折扣，影响整体药效。 因此，如何找到亲脂性的“最佳点”，让药物在保持活性的同时，又能顺利通过临床人体试验，成为了研发中的关键问题。 通常情况下，当药物的亲脂性在pH=7.4时，log D值在大约1到3之间，或者log P值在2到4之间时，药物的毒性风险最低，ADME特性最佳。 通过亲脂效率指标（如LLE和LELP）也可以用来优化药物候选物。配体-亲脂性效率定义为LLE=pIC50–log P，可用于评估研究化合物的质量、连接性能和亲脂性，以评估其类药性。LLE的最佳目标范围通常被认为是5到7之间，用来发现和优化的先导化合物。配体效率依赖的亲脂性指数(LELP)定义为log P与配体效率(LE)的比率，将亲脂性、分子大小和性能结合为一个指标，可用于评估片段、先导样化合物和类药物化合物，LELP的可接受范围在-10到10之间，理想的LELP是0-7.5，其越接近0越好。 这两个指标都有助于识别在ADME、受体-配体结合热力学和安全性方面更好的化合物。LLE更适用于开发阶段，而LELP更适用于ADME和安全相关的问题。通过这些指标，我们可以在药物研发的早期阶段，就筛选出具有更好ADME特性和安全性的化合物。 近期，在J.Med.Chem.上报道了一篇LTA4H（Leukotriene A4 hydrolase）抑制剂优化的文献，介绍了亲脂效率（Lipophilic efficiency，LipE）在分子设计中的应用，最终发现口服有效的LTA4H抑制剂。 图片来源：文献3 该文献中提到的亲脂性特性，同样可以通过AiDMET成药性预测平台进行准确预测。为了验证这一点，下图是该文献logD7.4实验值与AiDMET预测值的比较，以及预测的亲脂性进一步计算LipE与文献值的比较。 结果显示，AiDMET平台对亲脂性的预测结果不仅可靠，而且在计算LipE时同样具有极高的参考价值。在药物设计的过程中，研究人员可以便捷地利用这些亲脂性数据作为指导，实现更高效、精准的药物设计。 图片来源：天智药成团队 天智药成团队开发的AiDMET成药性预测平台是一款功能强大的分子成药性预测工具，利用人工智能预测模型从分子结构出发全面呈现出一种新化学物质的潜在ADMET成药性参数： 从简单的物理化学性质（如氢键能力、分子质量、溶解度和亲脂性等）到完整的ADMET参数预测（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布体积和半衰期等），能够为新药小分子提供吸收、分布、代谢、排泄、毒性等160多项参数的预测服务，让您的新药设计更高效。 参考文献： 1.Lobo,S.Is There Enough Focus on Lipophilicity in Drug Discovery?Expert Opinion on Drug Discovery 2020,15(3),261–263.https://doi.org/10.1080/17460441.2020.1691995. 2.LE等参数简要总结https://blog.sciencenet.cn/blog-855477-652931.html 3.Thoma,G.;Miltz,W.;Srinivas,H.;Penno,C.A.;Kiffe,M.;Gajewska,M.;Klein,K.;Evans,A.;Beerli,C.;Röhn,T.A.Structure-Guided Elaboration of a Fragment-Like Hit into an Orally Efficacious Leukotriene A4 Hydrolase Inhibitor.J.Med.Chem.2024,67(6),5093–5108.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00290. 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君  阅读原文，是受欢迎的文章哦

On March 26th, the US FDA granted approval for Merck’s WINREVAIR™ (sotatercept-csrk), marking a significant milestone in pulmonary arterial hypertension (PAH) treatment. PAH, characterized by elevated blood pressure in the arteries connecting the heart and lungs, poses a grave risk of heart failure. While pulmonary vasodilators have improved patient prognosis, the challenge of disease progression persists, underscoring the importance of innovative treatments like Sotatercept. Sotatercept’s Mechanism of Action Sotatercept introduces a novel paradigm in PAH therapy. It functions as a fusion protein, incorporating the binding site of ACVR2A, thereby disrupting downstream signaling pathways, particularly the SMAD pathway. By sequestering activin, a member of the TGF-β superfamily, Sotatercept reinstates the equilibrium between growth-promoting and growth-inhibiting pathways within the pulmonary arteries. ACVR2A: Implications Across Disease Spectrum Beyond its role in PAH, ACVR2A emerges as a pivotal player in the pathogenesis of various ailments. This broad implication positions ACVR2A targeting as a promising strategy in arresting disease progression. Alongside Sotatercept, two other pharmaceutical pipelines are on the cusp of market approval, while six companies are advancing drugs targeting ACVR2A in preclinical phases, addressing conditions ranging from cancer to myelofibrosis. Sino Biological's offering to support PAH Research The pursuit of PAH therapeutics primarily revolves around targeting an array of molecular pathways, including ACVRs, BRD4, NF-kB, Nrf2, NFE2L1/Nrf1, mTOR, ASK-1, mineralocorticoid receptor, estrogen receptor, CD20, calcineurin, IL-6R, leukotriene A4 hydrolase, tryptophan hydrolase, and endothelial progenitor cells. Sino Biological plays a pivotal role in this endeavor by supplying recombinant proteins, antibodies, cytokines, and growth factors, catering to diverse research needs across various stages of PAH drug development. As a leading provider of comprehensive solutions and innovative tools used to advance life science and improve human health, Sino Biological is proud to offer premium products to support researchers in their quest to unlock novel treatments and improve patient outcomes.

研究结果表明，LTA4H在卵巢癌的发生中扮演着负面角色，且参与到了机体的免疫调节过程中。 在卵巢癌中，多种代谢酶类在多不饱和脂肪酸（PUFA，polyunsaturated fatty acids）中的异常表达往往参与到了肿瘤的发生和免疫调节过程中；由于症状隐藏且在早期阶段很难进行监测，多数卵巢癌患者往往在入院时疾病已经进入到晚期阶段，对基于标准铂的化疗手段的耐药性又会进一步导致患者的生存率较差。 近日，一篇发表在国际杂志Science China Life Sciences上题为“Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin”的研究报告中，来自北京大学第三医院等机构的科学家们通过研究发现，靶向作用LTA4H分子或能改善卵巢癌的肿瘤免疫微环境。 文章中，研究者表示，目前我们非常有必要建立一种有效的预后模型，并寻找关键的肿瘤标志物来进一步指导卵巢癌的临床实践，从而改善患者的生存率。目前研究人员建立了一种基于PUFA相关基因的10基因特征的卵巢癌预后模型，该模型具有较强的稳健性，能在不同平台的数据集中发挥稳定的预测角色，包括TCGA、ICGC和GSE17260平台等。 随后研究人员进一步利用临床样本来验证这些PUFA相关基因的表达与患者预后或机体免疫浸润之间的关联性，结果发现，LTA4H基因的该表达预示着卵巢癌患者的预后较差，且与CD8+细胞浸润水平降低和CD11b+细胞浸润水平增加有关，LTA4H主要参与到了花生四烯酸（AA, arachidonic acid）衍生物白三烯B4（LTB4）的产生过程中。这些研究结果表明，LTA4H在卵巢癌的发生中扮演着负面角色，且参与到了机体的免疫调节过程中。 图片来源：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-023-2444-5 研究者进一步研究后证实，LTA4H在多种卵巢癌中会高度表达，体外实验结果表明，通过基因敲除或抑制剂来靶向作用LTA4H或能明显抑制卵巢癌细胞和类器官的增殖；此外，他们还发现，抑制LTA4H或能明显增加卵巢癌细胞中CCL5的表达和分泌，这或许与LTA4H对DNA甲基转移酶DNMT1的正向调节有关。研究者认为，靶向作用LTA4H或能明显在体内抑制肿瘤生长并增加其对顺铂疗法的敏感性；同时靶向作用LTA4H还能通过上调肿瘤微环境中M1巨噬细胞的比例来改善机体的免疫微环境。 研究者Xue指出，这些令人兴奋的新成果揭示了AA/LTA4H/CCL5（花生四烯酸/LTA4H/CCL5）决定卵巢癌对顺铂疗法敏感性和免疫表型的级联结构。作为PUFA代谢的特征性通路，花生四烯酸的代谢在卵巢癌中是会受到干扰的，但其所扮演的关键角色，目前研究人员并未完全阐明。 本文研究中，研究人员识别出了LTA4H在卵巢癌中的免疫调节功能，并提供了实验性的证据表明，靶向作用该分子或能作为治疗卵巢癌的新型治疗性策略，同时相关研究发现也为阐明LTA4H/CCL5在治疗卵巢癌的预后和潜在靶点上提供了新的见解。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Guo, Z., Huang, J., Huo, X. et al. Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin. Sci. China Life Sci. (2024). doi：10.1007/s11427-023-2444-5