LTA4H

On March 26th, the US FDA granted approval for Merck’s WINREVAIR™ (sotatercept-csrk), marking a significant milestone in pulmonary arterial hypertension (PAH) treatment. PAH, characterized by elevated blood pressure in the arteries connecting the heart and lungs, poses a grave risk of heart failure. While pulmonary vasodilators have improved patient prognosis, the challenge of disease progression persists, underscoring the importance of innovative treatments like Sotatercept. Sotatercept’s Mechanism of Action Sotatercept introduces a novel paradigm in PAH therapy. It functions as a fusion protein, incorporating the binding site of ACVR2A, thereby disrupting downstream signaling pathways, particularly the SMAD pathway. By sequestering activin, a member of the TGF-β superfamily, Sotatercept reinstates the equilibrium between growth-promoting and growth-inhibiting pathways within the pulmonary arteries. ACVR2A: Implications Across Disease Spectrum Beyond its role in PAH, ACVR2A emerges as a pivotal player in the pathogenesis of various ailments. This broad implication positions ACVR2A targeting as a promising strategy in arresting disease progression. Alongside Sotatercept, two other pharmaceutical pipelines are on the cusp of market approval, while six companies are advancing drugs targeting ACVR2A in preclinical phases, addressing conditions ranging from cancer to myelofibrosis. Sino Biological's offering to support PAH Research The pursuit of PAH therapeutics primarily revolves around targeting an array of molecular pathways, including ACVRs, BRD4, NF-kB, Nrf2, NFE2L1/Nrf1, mTOR, ASK-1, mineralocorticoid receptor, estrogen receptor, CD20, calcineurin, IL-6R, leukotriene A4 hydrolase, tryptophan hydrolase, and endothelial progenitor cells. Sino Biological plays a pivotal role in this endeavor by supplying recombinant proteins, antibodies, cytokines, and growth factors, catering to diverse research needs across various stages of PAH drug development. As a leading provider of comprehensive solutions and innovative tools used to advance life science and improve human health, Sino Biological is proud to offer premium products to support researchers in their quest to unlock novel treatments and improve patient outcomes.

研究结果表明，LTA4H在卵巢癌的发生中扮演着负面角色，且参与到了机体的免疫调节过程中。 在卵巢癌中，多种代谢酶类在多不饱和脂肪酸（PUFA，polyunsaturated fatty acids）中的异常表达往往参与到了肿瘤的发生和免疫调节过程中；由于症状隐藏且在早期阶段很难进行监测，多数卵巢癌患者往往在入院时疾病已经进入到晚期阶段，对基于标准铂的化疗手段的耐药性又会进一步导致患者的生存率较差。 近日，一篇发表在国际杂志Science China Life Sciences上题为“Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin”的研究报告中，来自北京大学第三医院等机构的科学家们通过研究发现，靶向作用LTA4H分子或能改善卵巢癌的肿瘤免疫微环境。 文章中，研究者表示，目前我们非常有必要建立一种有效的预后模型，并寻找关键的肿瘤标志物来进一步指导卵巢癌的临床实践，从而改善患者的生存率。目前研究人员建立了一种基于PUFA相关基因的10基因特征的卵巢癌预后模型，该模型具有较强的稳健性，能在不同平台的数据集中发挥稳定的预测角色，包括TCGA、ICGC和GSE17260平台等。 随后研究人员进一步利用临床样本来验证这些PUFA相关基因的表达与患者预后或机体免疫浸润之间的关联性，结果发现，LTA4H基因的该表达预示着卵巢癌患者的预后较差，且与CD8+细胞浸润水平降低和CD11b+细胞浸润水平增加有关，LTA4H主要参与到了花生四烯酸（AA, arachidonic acid）衍生物白三烯B4（LTB4）的产生过程中。这些研究结果表明，LTA4H在卵巢癌的发生中扮演着负面角色，且参与到了机体的免疫调节过程中。 图片来源：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-023-2444-5 研究者进一步研究后证实，LTA4H在多种卵巢癌中会高度表达，体外实验结果表明，通过基因敲除或抑制剂来靶向作用LTA4H或能明显抑制卵巢癌细胞和类器官的增殖；此外，他们还发现，抑制LTA4H或能明显增加卵巢癌细胞中CCL5的表达和分泌，这或许与LTA4H对DNA甲基转移酶DNMT1的正向调节有关。研究者认为，靶向作用LTA4H或能明显在体内抑制肿瘤生长并增加其对顺铂疗法的敏感性；同时靶向作用LTA4H还能通过上调肿瘤微环境中M1巨噬细胞的比例来改善机体的免疫微环境。 研究者Xue指出，这些令人兴奋的新成果揭示了AA/LTA4H/CCL5（花生四烯酸/LTA4H/CCL5）决定卵巢癌对顺铂疗法敏感性和免疫表型的级联结构。作为PUFA代谢的特征性通路，花生四烯酸的代谢在卵巢癌中是会受到干扰的，但其所扮演的关键角色，目前研究人员并未完全阐明。 本文研究中，研究人员识别出了LTA4H在卵巢癌中的免疫调节功能，并提供了实验性的证据表明，靶向作用该分子或能作为治疗卵巢癌的新型治疗性策略，同时相关研究发现也为阐明LTA4H/CCL5在治疗卵巢癌的预后和潜在靶点上提供了新的见解。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Guo, Z., Huang, J., Huo, X. et al. Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin. Sci. China Life Sci. (2024). doi：10.1007/s11427-023-2444-5

关注并星标CPHI制药在线          脂氧合酶是一类非血红素含铁双加氧酶，存在于动、植物的组织和细胞中，可催化花生四烯（AA）、二十二碳六烯酸和各种多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的氧化反应。脂氧合酶主要分为1、3、5、8、12、15-脂氧合酶6种亚型。其中5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)是脂氧合酶同工酶中最常见的、研究较为深入的非血红素铁蛋白氧化代谢酶，是许多高活性氧化脂质生物合成中的关键酶。5-LOX作用于AA氧化通过两步完成：第一步使5-LOX氧化成5-羟过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE）再转化为5-羟基二十碳四烯酸（5-HETE）。第二步催化5-HPETE生成白三烯A4(leukotriene A4，LTA 4 )。LTA 4既可转化为致炎物白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)，也可生成白三烯C4(leukotriene C4，LTC4)进而生成白三烯D4(leukotriene D4，LTD4)、白三烯E4(leukotrieneE4，LTE4)等导致过敏反应的反应物质。白三烯物质（LT）是哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、皮炎和癌症等多种慢性炎症性疾病相关的促炎性脂质介质，通过进一步的双加氧作用和对外源化学物的协同氧化作用，在炎症、哮喘、脑缺血、部分恶性肿瘤及阿尔茨海默症等疾病的发生和发展中具有极其重要的作用。5-LOX抑制剂通过阻断LT的产生，抑制AA转变为LT，从而减少炎症的产生。因此，开发有效的5-LOX抑制剂对治疗上述疾病至关重要。       根据抑制剂的作用机制可将5-LOX抑制剂分为直接抑制剂和间接抑制剂。       直接抑制剂       直接抑制剂主要针对5-LOX分子结构特点进行研发，比如干扰5-LOX C-端催化结构域中Fe2+与Fe3+正常的转换，或者是与铁离子络合来抑制5-LOX的活性。直接抑制剂包括氧化还原抑制剂、非氧化还原抑制剂、铁离子配体抑制剂。间接抑制剂主要是围绕FLAP进行设计，在5-LOX途径中需要FLAP的参与，抑制了FLAP 就能阻断 5-LOX 途径。       1、氧化还原抑制剂       氧化还原抑制剂一般是亲脂性的小分子芳香族化合物，例如酚类化合物和醌类化合物。1,4-苯醌AA-861是第一批氧化还原型5-LOX抑制剂，经多项研究证实其在体内可产生抗炎作用，并已经通过了预防季节性过敏性鼻炎的临床试验。苯醌衍生物在人类单核细胞、中性粒细胞和整个人类血液中可作为5-LOX的有效活性抑制剂，对两种LT相关炎症标准化动物模型的实验研究表明，新型1,4-苯醌RF-Id能够通过抑制LT的产生，在体内抑制导致抗炎反应的5-LOX。此外，氧化还原抑制剂还包括去甲二氢愈创木酸 (NDGA)、香豆素、黄酮类化合物等几类物质，它们均在体外实验证实具有高效的5-LOX 抑制作用。氧化还原抑制剂能把Fe3+还原为Fe2+，从而干扰了铁离子的正常催化循环，阻止5-LOX 的激活，导致5-LOX途径不能正常进行。此外，黄酮类的某些化合物，例如槲皮素、芦丁由于B环上具有邻位的酚羟基，他们还能与Fe3+络合，从而加大了对 5-LOX 的抑制作用。另外，研究人员用荧光法测定了氧化还原抑制剂的氧化还原电势，并揭示了氧化还原抑制剂的作用机制，当氧化还原抑制剂存在时，它降低了Fe2+与Fe3+之间的转换，抑制了酶催化反应，从而需要更多的脂质过氧化物去氧化Fe2+转变成 Fe3+，因此，在酶催化反应过程中，真正参与催化反应的脂质过氧化物的量是很少的，酶催化反应即被抑制。       2、非氧化还原抑制剂       非氧化还原抑制剂属于竞争型抑制剂，它能与底物AA竞争结合到5-LOX 的活性中心， 导致5-LOX途径受阻，相对于其他抑制剂具有更高的选择性，但是磷酸化作用和Ca2+会干扰这些抑制剂。ZD2138 和ZM230487属于非氧化还原抑制剂中的两个代表。它们属于甲氧基四氢吡喃衍生物，临床研究表明，ZD2138 能够有效抑制关节炎和哮喘病。实验研究表明，一些天然产物和ZD2138 的杂交体 L-697198，以及通过对L-697198结构进行优化而得到的L-708780和L-739010，表现出良好的生物利用度。但后续动物实验发现，该种抑制剂有多种毒 性，限制了它的临床使用。此外，L-739,010、CJ-13,610和PF-419183也是非氧化还原型5-LOX抑制剂，在细胞测定中显示IC50的低纳摩尔范围。L-739,010可以减少LT介导的炎症反应，且其抗痛觉亢进活性与炎症大脑中LT水平降低有关，在急性卡拉胶模型和慢性炎症模型中表现出优异的药效和药代动力学，但难以形成共价蛋白结合代谢物。CJ-13,610在大鼠内侧半月板横切面模型上对骨关节炎疼痛有抑制作用，口服CJ-13,610可逆转该动物模型的两种疼痛模式，包括触觉异位痛和负重差异。通过大鼠气囊模型证明了PF-4191834对LTB4产生的抑制作用，PF-4191834也完成了哮喘的Ⅱ期临床试验，但其用于膝骨关节炎的Ⅱ期临床试验因出现晕厥、急性肝炎和胃溃疡出血等严重不良事件而被终止。       3、铁离子配体抑制剂       铁离子配体抑制剂大体包括两种，异羟基肟酸类和羟基脲类，羟肟酸衍生物BWA4C和羟基脲衍生物Zileuton是有效的口服5-LOX抑制剂。BWA4C是溃疡性结肠炎患结肠组织中LTB4合成的有效选择性抑制剂，以BWA4C为代表的乙酰异羟肟酸5-脂氧合酶抑制剂有助于评价LTB4在溃疡性结肠炎中的临床意义，并为该病的治疗提供新的途径。Zileuton使急性和慢性气道功能得到了改善，也减少了β受体激动剂或糖皮质激素的需求，并在美国被批准用于治疗哮喘，但是对于变应性鼻炎、类风湿关节炎和炎症性肠病的治疗潜力较低，并且它有许多缺点，如肝毒 性和不良药代动力学特征等。以Zileuton结构为基础设计出了一种新型抑制剂VIA-2291，可以在支气管痉挛动物模型中表现出比Zileuton高5倍的效力，口服半衰期16 h，对哮喘患者的运动性支气管收缩有一定的疗效。VIA-2291已成功完成动脉粥样硬化和心血管疾病的Ⅱ期临床试验，成为临床开发中领先的5-LOX抑制剂之一。RBX-7796是一种具有十二烷基链的尿素衍生物，可抑制大鼠血液中LTB4的体外合成，并对各种炎症和支气管收缩动物模型有活性。       间接抑制剂       间接抑制剂不直接抑制5-LOX的活性。FLAP是5-LOX 激活蛋白，它能结合底物 AA 并且把它转移给5-LOX。在细胞中，5-LOX 与 FLAP 是共同表达的。当给予足够的底物 AA，如果缺少FLAP，细胞也不能合成白三烯等物质。MK886 是研发出来的第一代间接抑制剂，同时也是第一个用于临床的间接抑制剂。它能与AA竞争FLAP 上的结合位点，导致5-LOX 无法与FLAP 相互结合，5-LOX 途径因此受阻。此外，抑制剂AM803正在进行临床实验，并已经完成了对哮喘病人的二期阶段试验，它的衍生物AM103也成功通过了一期临床实验。不过研发的某些抑制剂也存在问题，如NGDA和MK0591 等也存在两方面的缺陷，一是不能特异性针对5-LOX，对人体正常的代谢也有一定的干扰，从而限制了临床应用；二是稳定性不够，直接影响抑制剂的抑制效力。       参考资料       [1]李丹凤,范涛,鹿欣雨.5-脂氧合酶抑制剂的研究进展[J].生命的化学,2023,43(05):666-673.       [2]黄凯,蒋世云,陈柳军.5-脂氧合酶及其抑制剂[J].中国生物化学与分子生物学报,2014,30(12):1190-1196.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。       智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~