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他们通过一系列临床前实验显示，NVL-520对多种ROS1融合及其耐药性突变均有效，抑制效力可达到目前临床使用ROS1抑制剂的10-1000倍，并能穿透血脑屏障发挥药效。 ROS1是受体型酪氨酸激酶（RTK）家族成员之一，在80年代被首次发现。随后的大量研究表明ROS1在多种癌症中发挥重要作用，因此，近年来其作为肿瘤治疗药物的分子靶点受到了越来越多的关注。 肺癌是我国的第一大癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约80%。在NSCLC中，大约1-3%的患者会发生ROS1基因融合。 目前，已有多个获批上市的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可用于治疗ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者。但在治疗过程中却发现已有TKI或多或少存在不尽如人意的缺点。比如，出现获得性耐药；药物具有多重靶点，对ROS1的选择性不够好；还有的药物很难穿过血脑屏障，对脑转移的治疗或预防效果不好等等。 鉴于以上原因，需要开发更优的ROS1靶点药物以满足临床治疗需求。也正是在这样的背景下，新一代ROS1抑制剂NVL-520应运而生。 最近，NVL-520的研发团队在国际顶尖肿瘤学期刊Cancer Discovery发表最新研究成果[1]。他们通过一系列临床前实验显示，NVL-520对多种ROS1融合及其耐药性突变均有效，抑制效力可达到目前临床使用ROS1抑制剂的10-1000倍，并能穿透血脑屏障发挥药效。 此外，NVL-520对ROS1选择性远远大于其他结构与ROS1类似的激酶（可达50倍以上）。更为重要的是，相比对原肌球蛋白相关激酶（TRK）的作用，NVL-520对ROS1融合及其耐药性突变的抑制作用可达到前者的数百倍，极大程度上避免了TRK抑制引起的神经系统相关副作用。 文章首页截图 在了解NVL-520的药理学数据之前，咱们先来认识一下这个分子，以及它与ROS1的结合方式。 NVL-520是一种大环小分子ROS1抑制剂。计算机模拟显示，NVL-520以类似于洛拉替尼（Lorlatinib）的方式结合ROS1[2]，主要为NVL-520的氨基吡啶部分与ROS1铰链区的氨基酸残基Glu2027和Met2029形成两个氢键。 NVL-520的化学结构式和分子量 接下来，我们将从三个方面来介绍NVL-520在临床前研究中的优异表现。 第一个要介绍的是NVL-520对耐药变异的效果。 我们都知道，克唑替尼（Crizotinib）是首个被批准用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的TKI。虽然最初使用时具有较好的疗效，但随着用药时间的延长很多患者都出现了获得性耐药。耐药发生主要是由于ROS1区域的二次突变[3]，其中以CD74-ROS1融合中G2032R突变最为常见。 G2032R突变会在蛋白与抑制剂结合时形成空间位阻，降低抑制剂对蛋白的亲和力，从而影响抑制剂起效[4]。因此，研发团队在设计时让NVL-520上与G2032突变位点相互作用的区域体积尽可能小，以降低蛋白和抑制剂结合时的空间位阻。 通过随后的生物活性评价（激酶和体外肿瘤细胞水平）发现，较低浓度的NVL-520即可有效抑制野生型ROS1和G2032R突变型ROS1的活性，抑制效力可达到目前临床使用的其他ROS1抑制剂的10-1000倍。 不同ROS1 TKI在激酶水平对ROS1和突变型ROS1的抑制作用 在使用ROS1阳性NSCLC患者来源肿瘤细胞建立的PDX小鼠中，也观察到NVL-520对ROS1 G2032R突变表现出显著的抗肿瘤活性。无论与空白对照组，或其他ROS1抑制剂组相比，使用NVL-520治疗的小鼠肿瘤体积随用药时间的增加明显缩小。 NVL-520在PDX小鼠模型上的抗肿瘤活性 第二个要介绍的是NVL-520对ROS1的选择性。 目前，虽然二代TKI已经可以克服ROS1二次突变引起的耐药，但由于ROS1与其他蛋白激酶结构的相似性，这些药物在抑制ROS1时，还会影响其他激酶的正常功能。而NVL-520对ROS1选择性远远大于其他结构与ROS1类似的激酶（可达50倍以上）。 在ROS1抑制剂对其他激酶的影响中，最为常见的就是由于对TRK的抑制而引起的神经系统相关不良事件，包括认知、情绪、睡眠障碍等。因此，ROS1特异性抑制剂对ROS1的活性和选择性需比对TRK更强。 通过对比ROS1和TRK的结构，研究人员发现，ROS1与TRK的一个位置存在差异，ROS1上的这个位置是一个较小的残基，而TRK的这一位置却是一个较大的酪氨酸残基。 巧的是，NVL-520骨架结构中的吡唑基团正好与TRK上这个较大的残基形成空间位阻，阻碍了NVL-520与TRK的结合，但并不影响NVL-520与ROS1的结合。 NVL-520与ROS1和TRK（TRKB）结合位点示意图 NVL-520的研究团队还在生化、细胞活力和磷酸化实验中，分析了6个ROS1 TKI对ROS1和TRK的相对抑制效力。结果发现，NVL-520对ROS1的抑制效力可达到其他ROS1抑制剂的数百倍。 以细胞磷酸化检测为例，他们将TRK与ROS1（野生型或G2032R）的IC50比率定义为“选择性窗口”。选择性窗口值>1表示对ROS1的效力高于TRK，而选择性窗口值<1表示对TRK的效力高于ROS1。 NVL-520对野生型ROS1和G2032突变型ROS1的“选择性窗口”值分别达到670倍和240倍，说明NVL-520对ROS1的活性和选择性均远比对TRK更强。而其他ROS1抑制剂的表现均差强人意，即使洛拉替尼（Lorlatinib）对野生型ROS1表现出较好的选择性（600倍），但它对G2032突变型ROS1的选择性也并不好（2.3倍）。 细胞磷酸化检测中不同ROS1抑制剂对ROS1和TRK的“选择性窗口”值 第三个是NVL-520的脑内抗肿瘤活性。 由于20-40%的ROS1融合阳性的NSCLC患者在确诊时往往伴随脑部转移，所以一个理想的ROS1抑制剂应该能有效地穿过血脑屏障，以便对脑内转移灶发挥药效。 研究团队对NVL-520的入脑能力进行了评估。他们向小鼠脑内注射了经过改造的小鼠Ba/F3细胞（带有荧光并表达人CD74–ROS1 G2032R蛋白），并在注射后16天内通过动物活体荧光成像监测小鼠脑内肿瘤的生长情况。 在观察期内，所有对照组小鼠脑内肿瘤快速生长，中位生存期仅为16.5天。而剂量为2mg/kg的NVL-520有效抑制了肿瘤生长，治疗组小鼠均存活至实验终止（中位生存期>61天）。相比对照组，NVL-520的治疗将小鼠的生存时间延长了4倍以上，表明NVL-520具有良好的脑内抗肿瘤活性。 NVL-520在小鼠脑内的抗肿瘤活性 此外，本研究还报告了3个ROS1融合阳性肺癌患者的病例研究。这些患者或携带ROS1 G2032R突变，或出现脑转移，并在一系列ROS1 TKI治疗后复发或难以治疗。在使用NVL-520治疗后，病情均得到不同程度的缓解，并且未发现与神经系统相关副作用。 如病例1为转移性肺腺癌患者，经多药治疗后出现耐药，检出CD74-ROS1融合伴ROS1 G2032R突变，NVL-520治疗4周后成像结果显示双侧肺多个转移灶已变小。病例2为携带EZR–ROS1融合伴ROS1 G2032R突变的NSCLC和多发性脑转移患者，NVL-520治疗4周后也观察到右枕叶内转移灶消退。 总结来说，NVL-520是一个新型高效ROS1抑制剂，不仅可以克服由ROS1二次突变导致的耐药，并具有较好的血脑屏障穿透能力，同时对ROS1具有更好的选择性以避免ROS1/TRK双抑制剂所引起的神经系统不良反应。 目前，NVL-520用于晚期ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤患者的ARROS-1 1/2期临床试验正在进行，已获得的数据初步显示NVL-520具有较好的安全性和耐受性，并对经过大量前期治疗的ROS1阳性NSCLC患者（包括脑转移）有效，有望在未来成为ROS1阳性癌症患者的新选择。 参考文献： 1.A Drilon, JC Horan, A Tangpeerachaikul, et al. NVL-520 Is a Selective, TRK-Sparing, and Brain-Penetrant Inhibitor of ROS1 Fusions and Secondary Resistance Mutations[J]. Cancer Discov. 2023, 13(3):598-615. 2.HY Zou, Q Li, LD Engstrom, et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015, 112(11):3493-8. 3.JJ Lin, NJ Choudhury, S Yoda, et al. Spectrum of mechanisms of resistance to crizotinib and lorlatinib in ROS1 fusion-positive lung cancer[J]. Clin Cancer Res. 2021, 27(10):2899-2909. MM Awad, R Katayama, M McTigue, et al. Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS1[J]. 2013, 368(25):2395-401. 4.MM Awad, R Katayama, M McTigue, et al. Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS1[J]. 2013, 368(25):2395-401.

胰腺癌属致命恶性肿瘤之一，死亡率居世界第七位，主要分为胰腺导管腺癌（PDAC）和胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺癌具有高度转移倾向，大部分患者诊断即为晚期，其化疗耐药性和特殊的肿瘤微环境会影响治疗效果，不可通过手术切除的局部晚期胰腺癌患者（LAPC）生存率小于5%。晚期常出现腹痛、恶心、中背痛、体重减轻、阻塞性黄疸、胃肠道 (GI) 出血、静脉血栓栓塞 (VTE)等相关症状。目前临床上针对LAPC患者常使用放化疗（CRT）结合吉西他滨等药物治疗，而转移性PDAC患者使用FOLFIRINOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）能有效延长生存期。除了常规治疗手段，近来免疫疗法特别是溶瘤病毒疗法备受关注。近日，Frontiers in Oncology杂志刊登了题为《An Extensive Review on Preclinical and Clinical Trials of Oncolytic Viruses Therapy for Pancreatic Cancer》的研究综述，详细阐述了胰腺癌进展的分子机制以及总结了2000年以来已发表的溶瘤病毒疗法临床研究。胰腺癌细胞基因突变及分子机制研究发现，胰腺癌中大量聚集癌症干细胞（CSC），可能导致化疗耐药，肿瘤转移和复发，而产生CSC富集现象与上皮间充质转化（EMT）相关。针对各类胰腺癌进行全基因组测序分析，报告显示平均每个胰腺癌患者有63个突变，相关信号通路在大部分肿瘤中被阻断。“关于EMT-MET上皮细胞由于细胞黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白（Vimentin）为主的细胞骨架，转变为间充质细胞，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质等能力。癌细胞在EMT激活后获得侵袭特性，从而导致癌细胞转移。当癌性间充质细胞到达（转移部位）时，会再次经历间充质-上皮转化 (MET)，以恢复上皮表型。miRNA失调MicroRNAs (miRNAs) 是小的非编码RNAs（20-25 nt），可调节靶mRNA的翻译。许多表达失调的miRNA与胰腺癌进展相关，如肿瘤转移、肿瘤耐药、癌症干性。过表达上调：过表达miR-301通过抑制胰腺癌细胞中E-cadherin的表达来调节EMT并导致吉西他滨耐药；过表达miR-296-5p靶向并下调BOK（凋亡调节基因），促进EMT、癌症侵袭和耐药性；过表达miR-103/107、miR-9、miR-181a促进EMT相关信号传导。干扰下调：胰腺癌细胞中Let-7和miR-200家族miRNA表达下调，抑制 Notch信号传导。在发现了 Let-7 和 miR-200 的下调；miR-148a、miR-141、miR-200家族、miR-216a、miR-217和miR-375等其他miRNA在胰腺癌中表达水平降低。K-Ras基因突变K-Ras蛋白是一种小GTPase转导蛋白，通过将外部信号传递到细胞核来调节细胞分裂。其在酪氨酸激酶激活后被激活，表皮生长因子 (EGF)与其受体结合，为表皮生长因子受体 (EGFR)。活化的K-Ras与GTP结合并通过MAPK和P13K/Akt引导的级联将活化信号转导到细胞核，从而调节细胞转化。致癌K-Ras基因突变使K-Ras因GTP水解被抑制而永久激活，导致对化学疗法产生抗性。在胰腺癌患者中，K-Ras基因突变高度发生且参与肿瘤形成发展，可作为重要治疗靶点。近日，一种直接共价靶向G12C突变体KRAS的策略揭示了潜在的动态药物结合位点，其他直接抑制K-Ras的基于结构的药物设计项目正在进行中。P13K信号通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号级联激活与生长因子刺激和细胞因子有关。细胞因子通过高亲和力细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK)进入癌细胞，P13K下游信号通过进一步激活其他信号通路介导各种致癌功能，如癌细胞代谢、生长和运动。在PDAC和K-Ras构建的胰腺癌小鼠模型中P13K/Akt被激活，控制黏蛋白（MUC1）介导的放化疗法抗性。由此，MUC1-P13k信号的调节可作为胰腺癌的有效治疗靶点，使用P13K特异性抑制剂和下游信号分子衰减剂可尝试治疗PDAC患者。MAPK信号通路丝氨酸-苏氨酸激酶（MAPK），参与与各种细胞活动，如增殖、分化、转化和凋亡相关的细胞内信号传导，包括ERK（细胞外信号调节激酶）、JNK（c-Jun NH2-末端激酶）和p38。MAPK信号通路的中断显著加快了胰腺癌的进展。靶向MAPK信号下游基因可能使胰腺癌治疗效果提高。TGF-β信号通路转化生长因子-β（TGF-β）包含TGF- β、骨形态发生蛋白(BMP)和激活素/抑制素，调节细胞迁移、分化、增殖、凋亡和EMT等功能，在胰腺癌癌症初期通过阻止细胞周期进程和促进细胞凋亡表现肿瘤抑制特性，在癌症晚期阶段通过增强转移表达肿瘤促进特性。在靶向TGF-β的临床前试验中，与免疫检查点抑制剂联合使用时，靶向药物疗效改善。 缺氧信号通路在各种实体瘤中可以观察到缺氧介导的治疗抗性和生物学变化导致肿瘤转移率增加。肿瘤细胞通过刺激某些对氧敏感的信号通路进行反应，包括缺氧诱导因子1/2 (HIF1/2)信号通路和未折叠蛋白反应(UPR)，缺氧信号级联的变化导致新血管形成，最终导致肿瘤侵袭。胰腺癌中缺氧区域与不良预后和肿瘤发展有关，可作为胰腺癌恶性肿瘤的潜在治疗靶点。Wnt信号通路Wnt信号通路是一种进化保守的调控通路，包括非经典平面细胞极性(PCP)通路、非经典 Wnt/钙通路和经典通路，主要在细胞增殖、分化和存活中起作用。在胰腺癌中，该通路通过调节EMT、血管生成、细胞凋亡、干性和肿瘤微环境来促进癌变，瘤内经典Wnt配体过表达，通路持续激活也与胰腺癌耐药性有关。Notch信号通路Notch信号通过配体与Notch受体的结合而激活，显著促进细胞增殖、存活和分化。在癌症中，通过表达EMT标志物来促进细胞运动和侵袭特性，且会根据细胞环境发挥肿瘤抑制和致癌双重作用。胰腺癌中，Notch过表达，起致癌作用，信号通路的再激活也与胰腺癌的发生和进展有关，因此可作为胰腺癌有效生物标志物和治疗靶点。溶瘤病毒疗法癌症免疫疗法通过增强机体免疫系统识别和破坏癌细胞，溶瘤病毒（OVs）疗法作为一种新型的靶向免疫疗法，通过裂解作用选择性地消灭癌细胞，从而产生抗肿瘤免疫。由于肿瘤细胞内信号通路失调，使得病毒对异常的肿瘤细胞具有靶向选择性，而抗病毒信号传导的主要蛋白质编码基因突变导致的功能不完全丧失，有助于肿瘤细胞中的病毒复制，中断的信号传导也受到抑制以提高溶瘤病毒治疗的效果。研究表明，将相关信号通路抑制剂与溶瘤病毒协同作用，增强了病毒的细胞毒性，在癌症治疗中良好的临床治疗效果。（图为溶瘤病毒设计各通路靶点的应用汇总）腺病毒腺病毒是是非包膜双链DNA病毒，具有二十面体衣壳，55种血清型，通过柯萨奇和腺病毒受体（CAR）进入细胞。设计工程化腺病毒旨在提高抗肿瘤疗效和癌细胞选择性。临床前试验：① 溶瘤腺病毒Ad5/3-E2F-d24-vIL2使用具有携带Ad5型核酸和Ad3-Fiber的病毒基因组骨架，编码vIL-2、IL-2免疫调节变体蛋白。62%的小鼠模型显示出长期存活率以及免疫反应的激活。② 溶瘤腺病毒AdNuPAR-E-miR222-S外包被聚乙二醇化寡肽修饰的聚β-氨基酯，避免中和抗体产生，通过干扰miR-222在胰腺癌细胞中表达，有效控制了PANC-1肿瘤小鼠模型进展。③ 重组腺病毒DNX-2401易在具有缺陷P16 / RB / E2F通路的细胞中复制，有效抑制胰腺癌细胞系中肿瘤细胞的进展。在I期临床试验中显示针对脑癌的有效结果。临床试验：单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒是包膜双链DNA病毒，具有二十面体衣壳，通过HVEM、nectin1、nectin2受体进入细胞，常用的工程化疱疹病毒有T-VEC, G207, HF10, HSV1716和OrienX010。临床前试验：① 具有突变ICP6基因的Myb34.5单纯疱疹病毒1型（HSV-1），在过表达β-myb基因的胰腺肿瘤细胞中显示有效的复制，与吉西他滨低剂量组合治疗小鼠模型，能够有效减小肿瘤大小。② 重组单纯疱疹病毒HSVGM-CS缺失3个基因（γ134.5，ICP47和ICP6），过表达GM-CSF。在基于胰腺癌细胞系的测试中发现，甲氨蝶呤（MTX）影响HSV-1在肿瘤细胞中的复制；5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康（CPT-11），细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与HSV-1联合用药改善了病毒复制并增加HSV-1的活性。临床试验：呼肠孤病毒呼肠孤病毒是非包膜分节段双链RNA病毒，对人体具有非致病性，通常选择性感染K-Ras、BRAF、EGFR突变的肿瘤细胞并复制。临床前试验：① 呼肠孤病毒（Reolysin）与硼替佐米（BZ）联合治疗胰腺癌，体外和体内测试发现增强了癌细胞凋亡，抗癌反应水平高。② 重组呼肠孤病毒rS1-mmGMCSF表达小鼠GM-CSF，临床前胰腺癌小鼠模型试验显示改善了免疫细胞（DC、 T细胞）全身抗肿瘤活性。③ 呼肠孤病毒与CD3-双特异性抗体（CD3-bsAbs）分别给药胰腺癌模型，病毒显著增强（CD3-bsAbs）抗肿瘤疗效，诱导了非注射远端病变的消退。临床试验：牛痘病毒牛痘病毒是包膜双链DNA病毒，设计工程化牛痘病毒增强胰腺癌细胞特异性裂解作用。临床前试验：① 牛痘病毒mpJX-594（mpJX）联合抗程序性死亡受体-1抗体（PD1）在小鼠胰腺神经内分泌肿瘤模型中提高抗肿瘤免疫反应，细胞凋亡水平增加，增殖减少。② 重组牛痘病毒VVL-21表达B5R和白细胞介素-21（IL-21）基因，在胰腺癌转移性小鼠和仓鼠模型中全身给药VVl-21与α程序性细胞死亡蛋白1（α-PD1），免疫细胞中CD8+T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞活性水平增加。③ 重组牛痘病毒VV-ING4表达生长抑制剂ING4基因。在胰腺癌小鼠模型中测试VV-ING4单独使用发现其有效诱导癌细胞毒性和凋亡，与吉西他滨联合治疗中，VV-ING4改善吉西他滨抗癌疗效。④ 重组牛痘病毒vvdd-tdtomato-hGMCSF表达GMCSF基因，在免疫功能正常的仓鼠上测试，表达牛痘病毒的GMCSF有助于通过中性粒细胞和巨噬细胞的激活和侵袭完全清除皮下胰腺病变。临床试验：细小病毒细小病毒是非包膜单链DNA病毒，可降低胰腺癌细胞中IG和HERV的水平，减弱细胞先天免疫。临床前试验：① 腹膜转移的胰腺癌小鼠模型中，在肿瘤内注射H-1PV导致肿瘤减少，同时注射IFNγ，进一步改善了机体免疫反应。② 携带细胞趋化因子IL-2、MCP-3/CCL7和IP-10/CXCL10的细小病毒在胰腺癌异种移植中抗肿瘤疗效显著，表达IL-12的细小病毒比其他两种变体表现出更强的抗肿瘤反应。临床试验：麻疹病毒麻疹病毒是包膜单链负义RNA病毒，通过信号传导淋巴细胞活化分子（SLAM）受体或CD46受体进入细胞。临床前试验：① 重组麻疹病毒MeV-CD-FmiRTS148a表达5-氟胞嘧啶及前体，在胰腺癌异种移植模型中瘤内注射，治疗的小鼠显示出肿瘤大小减小，无进展生存期延长。少量MeV与吉西他滨联合给药，肿瘤体积减小大于50%。② 麻疹病毒MV-EGFPmtd编码miRTS（miR-122，miR-7和miR-148a），在体外和体内测试发现MV-EGFPmtd的高靶向胰腺癌细胞。水疱性口炎病毒水疱性口炎病毒是包膜非分段负义RNA病毒，优先在肿瘤细胞中感染复制。临床前试验：① 混合水疱性口炎病毒（VSV-FH）替换了麻疹病毒包膜蛋白F、H，通过突变K174E和E238K，降低了肿瘤对VSV的耐药性。② 重组VSV-ΔM51变异体通过下调IFN信号传导，并联合小分子抑制剂，显著消除了胰腺癌细胞中VSV耐药性。新城疫病毒新城疫病毒是包膜单链负义RNA病毒，通过病毒内吞作用或质膜融合进入细胞，对人类不具有致病性。因癌细胞过表达I型IFN、Bcl-xL和小GTPase，NDV选择性地在癌细胞中感染和复制。临床前试验：① 在小鼠低表达TGF-β模型中静脉注射NDV，发现肿瘤有效减少，无进展生存期延长。② 在异种移植模型肿瘤内注射rNDV-F3aa，显示肿瘤消退和抗肿瘤细胞毒性。小结溶瘤病毒疗法通过工程化插入外源基因或miRNA提高了胰腺癌治疗的有效性、特异性和安全性，特别是跟吉西他滨联合给药时，能显著降低吉西他滨的高剂量毒性，同时得到有效的临床结果。针对胰腺癌细胞中受损通路的有效靶点，设计特异的溶瘤病毒将是一种安全且有前景的治疗方式。（图为吉西他滨与重组或天然溶瘤病毒联合治疗相关的临床前研究汇总）

-- Preclinical results in a pancreatic cancer model show that MDNA109, delivered by an oncolytic adenovirus, induced superior anti-tumor response with tendency towards complete tumor regression, improved survival, and long-term immune memory effect -- The data highlight the ability of MDNA109 armed oncolytic virus to reshape the tumor microenvironment from an immunosuppressive to a pro-inflammatory one and its potential to treat immunologically “cold” tumors such as pancreatic cancer TORONTO and HOUSTON, July 14, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- Medicenna Therapeutics Corp. (“Medicenna” or “the Company”) (NASDAQ: MDNA TSX: MDNA), a clinical stage immuno-oncology company, today announced the peer-reviewed publication of preclinical data on MDNA109, the Company’s IL-2 Superkine platform that forms the basis for MDNA11. The paper, which was published in Frontiers in Immunology, was independently authored by researchers at the University of Helsinki (Finland) and other institutions. “This publication externally validates MDNA109’s superiority and ability to reprogram the tumor microenvironment when it is used as an alternative to native IL-2 to arm oncolytic viruses,” said Fahar Merchant, PhD, President and Chief Executive Officer of Medicenna. “These findings highlight yet another use of the MDNA109 platform, which is a core component of our BiSKITsTM and MDNA11 programs. We look forward to sharing preliminary safety, PK/PD and biomarker results from the Phase 1/2 trial of MDNA11 in late Q4 of calendar 2021. In addition, we continue to leverage the versatility of MDNA109 and our Superkine platform to build a robust pipeline of interleukin-based therapies for subsequent partnership and collaboration opportunities.” Preclinical studies presented in the paper evaluated oncolytic adenoviruses that were unarmed or armed to code for MDNA109 (MDNA109-virus) or wild-type IL-2 (wt-IL-2-virus) in a hamster pancreatic tumor model. Oncolytic adenoviruses promote selective infection and lysis of cancer cells and can effectively deliver therapeutic levels of cytokines into tumor lesions as well as boosting the host’s underlying anti-tumor immunity1. While wild-type IL-2 (Proleukin) has been approved for the treatment of metastatic melanoma and kidney cancer, it has several shortcomings that the MDNA109 platform aims to address such as a poor safety profile and a propensity to amplify tumor-protecting Treg cells. Key findings from the paper include: In summary, these results highlight the prospective therapeutic potential of the MDNA109-virus for the treatment of immunosuppressive tumors such as pancreatic cancer. In the paper, which was titled: “Oncolytic Adenovirus Coding for a Variant Interleukin 2 (vIL-2) Cytokine Re-Programs the Tumor Microenvironment and Confers Enhanced Tumor Control,” MDNA109 is referred to as “variant IL-2,” “IL-2 variant,” “vIL-2,” or “vIL2.” Note that MDNA11, Medicenna’s lead long-acting IL-2 Superkine candidate that is derived from the MDNA109 platform and expected to treat the first patient in a Phase 1/2 clinical study in the third quarter of 2021, has 2 additional mutations when compared to MDNA109. These mutations further enhance MDNA11’s selectivity for tumor killing immune cells. The work reported in this publication is covered by Medicenna patents and patents in-licensed by Medicenna. Reference About Medicenna Medicenna is a clinical stage immunotherapy company focused on the development of novel, highly selective versions of IL-2, IL-4 and IL-13 Superkines and first in class Empowered Superkines for the treatment of a broad range of cancers. Medicenna's long-acting IL-2 Superkine asset, MDNA11, is a next-generation IL-2 with potentially superior CD122 binding without CD25 affinity and therefore preferentially stimulates cancer killing effector T cells and NK cells when compared to competing IL-2 programs. Medicenna’s early-stage BiSKITs™ program (Bifunctional SuperKine ImmunoTherapies) is designed to further enhance the ability of Superkines to treat immunologically “cold” tumors. Medicenna's lead IL4 Empowered Superkine, MDNA55, has completed a Phase 2b clinical trial for rGBM, the most common and uniformly fatal form of brain cancer. MDNA55 has been studied in five clinical trials involving 132 subjects, including 112 adults with rGBM. MDNA55 has obtained Fast-Track and Orphan Drug status from the FDA and FDA/EMA, respectively. Forward-Looking StatementThis news release contains forward-looking statements within the meaning of applicable securities laws and relate to the future operations of the Company and other statements that are not historical facts including statements related to the Phase 1/2 clinical trial of MDNA11 and its timeline, the potential and development of the BiSKITs™ program and our ability to build a robust pipeline of interleukin-based therapies for subsequent partnership and collaboration opportunities. Forward-looking statements are often identified by terms such as "will", "may", "should", "anticipate", "expects", "believes" and similar expressions. All statements other than statements of historical fact, included in this release, including the future plans and objectives of the Company, are forward-looking statements that are subject to risks and uncertainties. There can be no assurance that such statements will prove to be accurate and actual results and future events could differ materially from those anticipated in such statements. Important factors that could cause actual results to differ materially from the Company's expectations include the risks detailed in the annual information form and Form 40-F of the Company and in other filings made by the Company with the applicable securities regulators from time to time in Canada and the United States. The reader is cautioned that assumptions used in the preparation of any forward-looking information may prove to be incorrect. Events or circumstances may cause actual results to differ materially from those predicted, as a result of numerous known and unknown risks, uncertainties, and other factors, many of which are beyond the control of the Company. The reader is cautioned not to place undue reliance on any forward-looking information. 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