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摘要:抗体-药物偶联物（ADCs）由单克隆抗体组成，这些抗体靶向肿瘤细胞，并通过连接体与细胞毒素药物相连。ADCs利用抗体的靶向特性，在识别肿瘤抗原后，通过内吞作用将细胞毒素药物传递到肿瘤细胞中。这种精确的方法旨在选择性地杀死肿瘤细胞，同时尽量减少对正常细胞的伤害，提供安全有效的治疗益处。近年来，随着ADC的发展，抗肿瘤治疗取得了显著进展，为患者提供了新的强效治疗选择。已有300多种ADCs针对各种肿瘤适应症进行了探索，其中一些已获准用于临床，但同时也出现了诸如由于抗原表达、ADC处理和有效载荷等因素导致的耐药性等挑战。本综述旨在概述ADC发展的历程、它们的结构、作用机制、近期组成进展、靶点选择、已完成和正在进行的临床试验、耐药机制和干预策略。此外，它还将深入探讨具有新颖标记、连接体、有效载荷和创新作用机制的ADCs的潜力，以增强癌症治疗选择。ADCs的演变也导致了组合疗法的出现，这是一种新的治疗方式，以提高药物疗效。 1.引言自从1913年德国科学家保罗·埃尔利希提出“神奇子弹”概念以来，抗体偶联药物（ADCs）的发展经历了成功和挫折。ADCs是将高度靶向的抗体分子与高度细胞毒性的小分子结合在一起的药物分子。然而，ADC的概念最初是在1967年提出的，直到2000年，第一种ADC药物吉妥单抗-奥佐加米辛（GO）才被美国食品药品监督管理局（US FDA）批准用于治疗急性髓系白血病（AML）。然而，由于随后的临床发现表明其益处有限，但增加了死亡率，特别是由于肝窦闭塞性疾病，GO后来被撤回。随后，在接下来的十年中，ADC药物的发展进展有限。第二种ADC药物在2010年推出，并在2011年获得US FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。2013年，ADCs在获得US FDA批准曲妥珠单抗-恩美坦辛（TDM-1）用于治疗人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性乳腺癌方面取得了另一个突破。这标志着第一种针对实体瘤的ADC。从那时起，ADC药物的研究迅速发展，市场上出现了越来越多的ADC药物。ADC药物从上个世纪的诞生到成熟演变的过程在图1中描绘。 图 1 自1910年提出“神奇子弹”概念以来，过去100年中抗体-药物偶联物（ADC）发展的重要事件时间线。ADC，抗体-药物偶联物；ALCL，间变性大细胞淋巴瘤；AML，急性髓系白血病；B-ALL，B细胞急性淋巴细胞性白血病；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；HER2，人表皮生长因子受体-2；FRα，叶酸受体-α；HR，激素受体；TNBC，三阴性乳腺癌。 抗体药物的研究和开发不断取得进展，导致市场上的ADC药物被分为三代。第一代ADCs由于有效载荷的毒性不足、结构不稳定和毒素容易脱落等限制，导致治疗窗口狭窄和高失败率。第二代ADCs使用人源化单克隆抗体和更强效的细胞毒素药物，与第一代相比，显示出降低的免疫原性、提高的药物效果和更宽的治疗窗口。第三代ADC药物引入了位点特异性偶联，提高了药物-抗体比率（DAR）的一致性，减少了毒副作用，提高了效果，从而扩大了治疗窗口。此外，抗体优化和新小分子提高了药物的特异性和治疗效果，具有对表达较低抗原水平的细胞的结合活性。 ADC药物表现出独特的药理特性，在抗肿瘤治疗领域显示出显著活性，同时与传统化疗相比保持了更高的安全性水平。除了追求提高效果外，ADC药物当前的研究和开发重点还包括解决治疗耐药性问题。本综述旨在深入探讨ADC作用和耐药性机制的最新进展，以及对抗这种耐药性的策略。本文进一步详细检查了促成所有ADC获得US FDA批准的关键试验，特别关注证据的稳健性。它还为该领域的潜在未来研究方向提供了有价值的见解。 2.ADCs在靶向癌症治疗中的机制见解 ADCs由通过连接体连接到细胞毒素药物的抗体组成（图2）。这种独特的结构为ADC药物提供了多种优势，使它们能够结合传统小分子化疗的强大杀伤能力和抗体的靶向输送特性。在ADCs给药后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶标抗原结合。随后，肿瘤细胞摄取ADC分子。一部分ADC可以附着在内吞体内的Fc受体上，有助于其运输到细胞表面。通过FcRn介导的转运，这部分随后被释放到细胞外。相反，其他ADC-抗原复合物进入溶酶体，那里的酶或酸性条件可以降解ADC。因此，释放出细胞毒素，这些毒素可以损害DNA或阻碍肿瘤细胞的分裂，最终导致它们的死亡（图3）。上述ADC机制与特定靶向抗体、强效细胞毒素药物、连接体和靶标抗原密切相关。 图 2 抗体-药物偶联物的结构。ADC的三个基本组成部分包括抗体、细胞毒素有效载荷和连接体。抗体分为四种主要类型：小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体。细胞毒素有效载荷可以根据其作用机制分为两类：作用于DNA的分子，如卡利奇霉素、二卡霉素、PBDs、SN-38和DXd，以及作用于微管的分子（如奥瑞斯塔丁和美登素衍生物）。连接体大致可以分为两类：可切割和不可切割。PBD，吡咯并苯并二氮杂环；SN-38，7-乙基-10-羟基喜树碱；DXd，德鲁替康。 图 3 ADCs的作用机制。抗体与细胞表面的抗原结合（1），形成ADC-抗原复合物。这些复合物随后通过受体介导的内吞作用被带入溶酶体（2）。在溶酶体内，ADCs可以被酶分解或酸性环境破坏（3）。这种分解释放出细胞毒素有效载荷，这些有效载荷可以损伤DNA或抑制微管聚合（4）。 2.1.抗体 ADC的抗体部分识别靶标抗原，在疾病治疗中，通常使用单克隆抗体，因为它们能够特异性地识别单一抗原。这种特异性增强了药物的靶向性并减少了非靶向效应。 单克隆抗体可以分为四种主要类型：小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体。最初，通常使用小鼠衍生的抗体，但它们在进入人体时存在免疫原性、效果差和半衰期短等问题。1975年，杂交瘤技术使嵌合抗体得以发展，它们具有人类恒定区域和小鼠可变区域。嵌合抗体减少了小鼠成分，同时增强了人类特性，尽管免疫原性仍然是一个关注点。为了解决这个问题，研究人员进一步将小鼠成分最小化到互补决定区，从而产生了人源化抗体。随着重组蛋白表达技术的进步，可以生产全人抗体。目前，市场上或正在开发中的大多数ADC使用人源化或全人抗体，这些抗体表现出强大的抗原结合能力、高选择性、长半衰期和最小的免疫原性。 双特异性抗体ADC治疗最近越来越受欢迎。通过将双特异性抗体纳入ADCs，研究人员旨在增强ADCs的细胞内化。双特异性ADCs可以策略性地设计为结合同一靶标抗原上的两个不同、不重叠的表位，导致形成强大的受体簇和改善的内化、溶酶体运输和降解过程。此外，双特异性ADCs可以被设计为靶向不同的抗原。例如，研究表明，针对HER2和催乳素受体（PRL-R）的双特异性ADCs在杀死同时表达HER2和PRL-R的目标细胞方面比仅针对HER2的ADCs表现出更高的效果。这表明将ADC靶标（例如，HER2）与快速内化蛋白（例如，PRL-R）结合有助于迅速内化和溶酶体降解。此外，ADCs中双特异性抗体的使用可以通过结合肿瘤细胞上的两种抗原来提高肿瘤靶向的选择性。尽管双特异性抗体ADCs前景看好，但该领域仍处于研究和开发的早期阶段，大多数产品目前正在进行临床前调查。 2.2.效应分子：细胞毒素有效载荷 ADCs的细胞毒素有效载荷作为杀死癌细胞的强大终端效应成分。这些效应分子在ADCs中的毒性通常高于普通小分子，这是ADCs固有的特性。每个抗体通常携带有限数量的效应分子，称为DAR值，它决定了ADC药物的药代动力学、效力和毒性。在传统的随机药物偶联策略中，具有不同DAR值的药物混合在一起，每个抗体的DAR可能在0到8之间变化。DAR的异质性将导致药代动力学、效力和安全性的异质性，并可能导致药物结构不稳定、增加非靶向毒性、药物聚集等问题，不利于后续开发。每个抗体通常携带有限数量的效应分子，导致异质性，影响药代动力学、效力、安全性和整体药物稳定性。虽然最大化DAR可以增强抗肿瘤效果，但必须在增加蛋白质聚集和ADC清除等问题上进行平衡，这可能会降低效果和安全性。通过位点特异性偶联、工程化半胱氨酸残基、抗体序列中的非天然氨基酸，以及通过糖基转移酶和转谷氨酰胺酶的酶促偶联等策略，旨在使DAR更加均匀。保持适当的DAR值仍然是一个需要进一步探索的关键方面。 通常用于癌症治疗的细胞毒素分子通常根据其作用机制分为三类。第一类包括针对DNA或拓扑异构酶I的分子，如卡利切阿米辛、二卡霉素、吡咯并苯并二氮杂环、SN-38（伊立替康的活性形式）和德鲁替康。第二类由用作有效载荷的微管抑制剂组成，如来自海洋来源的奥瑞斯塔丁和埃里布林，以及来自植物的五月丹素。尽管在ADCs中探索了其他微管抑制剂，如紫杉醇衍生物、长春新碱和秋水仙碱，但它们的效力有限。第三类包括烷基化剂，如二卡霉素。 已经开发了几种双有效载荷ADC合成策略，以将两种药物连接到同一连接体上。例如，Levengood等人引入了第一种双载药ADC，它在具有垂直保护的半胱氨酸残基的短肽配体上结合了单甲基奥瑞斯塔丁E（MMAE）和单甲基奥瑞斯塔丁F（MMAF），实现了DAR为16（8+8）。这种双载药ADC表现出强大的抗肿瘤活性，通过添加补充有效载荷，可能克服肿瘤细胞中的耐药性。 此外，一些ADC药物通过“旁观者效应”杀死癌细胞。可切割连接体对于诱导旁观者效应至关重要。含有可切割连接体的ADC被高抗原表达的肿瘤细胞内化。一旦进入细胞，药物在溶酶体中降解，释放出自由毒素（疏水性和未带电的），它们可以穿过细胞膜直接杀死靶细胞或穿透膜到达肿瘤微环境。在肿瘤微环境中，它们可以攻击周围表达低或无抗原的肿瘤细胞（称为旁观者细胞），从而表现出旁观者效应。然而，需要注意的是，可切割连接体也可能带来潜在的安全性风险。旁观者效应可能导致自由毒素从目标肿瘤细胞扩散或进入血流，可能对非肿瘤组织造成毒性。 2.3.连接体 连接体是ADC设计中的关键组成部分，通过共价偶联促进抗体和细胞毒素有效载荷之间的连接。连接体不仅主要用作连接抗体和效应分子，而且连接体还发挥着超越简单连接的多方面作用。连接体的各种属性，如偶联化学、长度和空间位阻，直接影响ADC的毒性、特异性、稳定性和效力。一个理想的连接体应该在循环中表现出稳定性（半衰期大约是ADC的10倍），并在肿瘤内化后有效释放细胞毒素有效载荷。此外，连接体的亲水性或亲脂性可以影响有效载荷偶联并降低免疫原性。研究人员已经探索了不同类型的连接体，大致可分为两类：可切割和不可切割连接体。可切割连接体具有从ADC释放效应分子代谢物的能力，允许其进入细胞，无论是在肿瘤部位还是在内吞体和溶酶体中。这些可切割连接体进一步细分为化学可切割连接体和酶促可切割连接体，如基于肽的连接体、基于β-葡萄糖醛酸的连接体和基于磷酸的连接体。值得注意的是，基于β-葡萄糖醛酸的连接体由β-葡萄糖醛酸酶敏感连接体和β-半乳糖苷酶敏感连接体组成。这些连接体的过早切割可能导致效应分子损害正常细胞。另一方面，不可切割连接体，如硫醚连接体和马来酰亚胺己酰连接体，需要ADC进入细胞并随后被溶酶体分解以释放效应分子。带有不可切割连接体的ADC依赖于抗体的完全溶酶体酶促降解以释放有效载荷，导致连接体同时解离。因此，使用不可切割连接体必须确保连接体-药物复合物保持杀死肿瘤细胞的能力。考虑到有效载荷的细胞毒性和旁观者效应，尽管一些批准的不可切割有效连接体存在，但在ADC开发中优先考虑可切割连接体。 近几十年来，在优化ADC的结构和扩展机制方面取得了显著进展。这包括开发各种可切割连接体，如组织蛋白酶可切割、酸可切割、谷胱甘肽可切割、Fe(II)可切割、新型酶促可切割、光响应和生物正交连接体。这些新型可切割连接体显示出增加的选择性，以针对肿瘤。其中，组织蛋白酶、谷胱甘肽和酸可切割连接体已经进行了广泛研究，并纳入了批准的ADCs。值得注意的是，磷酸酶响应和生物正交可切割连接体具有克服传统ADCs中细胞内药物释放限制的潜力。这些新连接体的早期数据是有希望的，并预计将显著推进ADC药物的未来发展。 2.4.靶标抗原 在以往的研究中，人们设计了多种策略来对抗癌症，包括中和靶标受体、降低受体水平、中断细胞途径、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性、ADCs依赖性细胞吞噬作用、抑制免疫检查点。然而，ADCs采取了不同的方法。这种方法首先涉及抗体部分与靶标抗原结合，然后通过受体内化被运输进细胞，使效应分子发挥细胞毒性作用。因此，靶标抗原的选择在ADC中起着至关重要的作用。 小分子药物的一个主要缺点是缺乏特异性，导致它们不仅对癌细胞有毒性，而且对正常细胞也有毒性。ADCs通过精确地将效应分子传递到癌细胞中有效地克服了这个问题。因此，自从20世纪70年代发现第一个肿瘤抗原以来，识别癌细胞的特定抗原变得越来越可行，从而加速了ADCs的发展。 在用于乳腺癌治疗的ADCs中，单克隆抗体最常靶向的受体是HER2。大约90-95%的AML患者在白血病母细胞表面表达CD33蛋白，使其成为治疗这种疾病的理想靶标。P97受体在黑色素瘤细胞表面高度表达，每个细胞的数量在80,000到280,000之间，而其在其他肿瘤细胞表面的表达水平非常低。因此，ADC药物L49-vcMMAF可以有选择地作用于黑色素瘤细胞，而不影响其他肿瘤细胞。然而，需要注意的是，仅仅抗原的高表达并不能保证ADC药物的有效性。例如，尽管CD21高度表达，但它在B细胞表面与CD19形成复合物，阻碍了其内化。因此，针对CD21的ADC药物无法有效地进入细胞发挥其作用。 适合ADC治疗的靶标抗原必须满足以下条件。首先，靶标抗原应在肿瘤细胞上高度表达，并且在正常细胞上的表达应很低。其次，虽然可以使用噬菌体展示技术分离编码目标特异性抗体可变区的基因，但许多用于ADCs的抗体仍然是通过杂交瘤技术生产的。因此，目标分子需要具有抗原性。第三，靶标抗原应该存在于细胞表面，以便与外部环境中的ADCs发生作用。最后，靶标抗原应具有内化能力，允许结合的ADC分子进入细胞内。 这些条件至关重要，因为ADCs的功能依赖于它们。尽管有300多个基于抗体治疗的靶标抗原，但只有大约50个被开发为ADC靶标（表1）。值得注意的是，尽管大多数批准的ADCs靶向内化抗原，也可以开发靶向癌细胞表面或基质中非内化抗原的ADCs。 3.治疗试验 ADCs开发技术一直在不断进步，导致越来越多的ADC药物被开发用于不同类型的癌症。目前，有300多个ADC候选药物正在不同的临床试验阶段进行研究，由于它们令人鼓舞的结果，市场份额有所增加。 ADCs最流行的研发集中在肿瘤上。此外，ADC药物也可以通过旁观者效应在肿瘤抗原表达低的患者中发挥作用，从而扩大了适应症人群。临床试验还揭示了适应症的扩展，包括感染（例如，人类免疫缺陷病毒、肺部疾病）、自身免疫疾病（如脊柱关节炎和阿尔茨海默病）以及代谢性疾病（如肥胖症和糖尿病）。 在肿瘤学领域，目前批准的ADCs针对癌细胞过度表达的特定蛋白质，如实体瘤中的HER2、滋养层细胞表面抗原2（Trop2）、Nectin-4和EGFR，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30和CD79b。T-DM1的成功和最近的批准，如T-Dxd、sacituzumab govitecan（SG）和enfortumab vedotin，导致了ADCs在实体瘤中的增加。肿瘤学和免疫学的研究已经将ADC靶标抗原的选择扩展到传统肿瘤细胞抗原之外，包括肿瘤微环境中的目标，如基质和血管。最近的证据来自临床前和临床研究表明，新血管系统、皮下细胞外基质和肿瘤基质的组成部分可能是ADC药物开发中有价值的靶标抗原。导致美国FDA批准的ADC的几个关键临床研究在表2中概述。 3.1.HER2 HER2/ERBB2/NEU是ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员，在细胞生长、分化和存活中发挥着关键作用。HER2的扩增与多种肿瘤类型的预后不良有关，如晚期乳腺癌、胃癌、结直肠癌和胃食管交界处腺癌以及非小细胞肺癌。靶向HER2的ADCs目前是表达或携带HER2突变的实体瘤的标准治疗。 TDM-1 是2013年首个被批准用于治疗乳腺癌的ADC。它结合了人源化HER2靶向曲妥珠单抗和高效细胞毒素活性的微管抑制剂DM1，这是美登素的衍生物。曲妥珠单抗德鲁替康（DS-8201; T-DXd）是一种新型人源化HER2导向的ADC，具有高DAR（8:1），于2019年获得美国FDA批准。T-DXd的结构包括一个抗HER2 IgG1抗体（曲妥珠单抗）、一个稳定的四肽基可切割连接体，以及exatecan衍生物MAAA-1181a（DXd），这是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，其抑制效力是伊立替康的10倍。T-DXd不仅对HER2阳性肿瘤细胞显示出抗肿瘤活性，还通过旁观者效应对HER2表达有无的邻近肿瘤细胞也显示出活性。TDM1和T-DXd在随机试验中作为实体癌的一线、二线或后续治疗的有效性已被证明。迪司他米单抗长春新碱（RC48）由以下组成：(1) hertuzumab，一种新一代抗HER2人源化单克隆抗体，具有高特异性和亲和力；(2) 一个马来酰亚胺-半胱氨酸-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基连接体，释放细胞毒素有效载荷；(3) 细胞毒素有效载荷MMAE，它在活跃分裂的细胞中抑制微管聚合。MMAE是auristatin的合成衍生物，具有强大的抗有丝分裂活性，导致细胞周期停滞和最终细胞死亡。 3.1.1.乳腺癌 已经进行了III期试验，以评估T-DM1在HER2阳性乳腺癌的各种治疗环境中的有效性，此前I/II期试验显示出有希望的结果。EMILIA试验（NCT00829166）证明，与拉帕替尼加卡培他滨相比，T-DM1改善了先前治疗过的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展和总生存期（OS）。在991名患者中，T-DM1显示中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，而拉帕替尼加卡培他滨为6.4个月，中位OS分别为30.9个月和25.1个月。T-DM1的3或4级不良事件发生率较低（41%），而拉帕替尼加卡培他滨为57%。 随后的开放标签III期TH3RESA试验（NCT01419197）涉及602名先前接受过曲妥珠单抗、拉帕替尼和紫杉醇治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。试验表明，与医生选择的治疗相比，mOS明显更长（22.7个月[95%置信区间（CI），19.4–27.5]与15.8个月[13.5–18.7]；HR 0.68[95% CI，0.54–0.85]；p = 0.0007）。在先前未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的背景下，T-DM1在III期MARIANNE研究（NCT01120184）中显示出改善的耐受性和非劣效PFS，与紫杉醇加曲妥珠单抗相比。然而，与标准治疗多西他赛、卡铂、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相比，T-DM1联合帕妥珠单抗作为新辅助治疗导致病理完全缓解率（CRs）较低（44.4 vs. 55.7%，p = 0.016），如KRISTINE试验（NCT02131064）所观察到的。此外，KATHERINE试验（NCT01772472）的发现表明，与继续使用辅助性曲妥珠单抗相比，辅助性T-DM1治疗将HER2阳性早期乳腺癌患者复发风险或死亡降低了50%，这些患者在新辅助化疗加HER2靶向治疗后仍有残留浸润性疾病。值得注意的是，接受T-DM1治疗的患者比接受曲妥珠单抗治疗的患者有更高比例的3级或更高不良事件（25.7 vs. 15.4%）。总体而言，基于这些结果，T-DM1已被推荐用于乳腺癌患者的辅助、一线和二线治疗。 T-DXd最初在先前接受过T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行了评估。DESTINY-Breast01试验（NCT03248492）显示了持续的抗肿瘤效果，在推荐剂量5.4 mg/kg下，184名参与者中有112名（60.9%）对治疗有反应。中位PFS报告为16.4个月。尽管13.6%的患者经历了间质性肺疾病，导致四人死亡，美国FDA仍加速批准T-DXd用于成人患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，这些患者已经接受了两种或更多先前治疗。随后，DESTINY-Breast 02试验（NCT03523585）比较了608名HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的T-DXd与医生选择治疗的疗效和安全性。结果表明，T-DXd组的中位PFS为17.8个月，而医生选择组为6.9个月（HR 0.36[0.28−0.45]；p < 0.0001）。两组常见的不良事件包括恶心、呕吐、脱发、疲劳和腹泻，T-DXd相关的间质性肺疾病发生在42名（10%）患者中。总体而言，该研究加强了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中有利的治疗结果。 在最近的DESTINY-Breast03临床试验（NCT03529110）中，与T-DM1相比，T-DXd在OS和PFS方面显示出显著改善。这导致先前接受过曲妥珠单抗加紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的死亡风险降低了36%。T-DXd的中位PFS为28.8个月（95% CI，22.4–37.9），而T-DM1为6.8个月（95% CI，5.6–8.2），风险比（HR）为0.33（95% CI，0.26−0.43；p < 0.0001）。T-DXd的中位OS未达到（95% CI，40.5个月—无法估计），T-DM1为34.0个月（无法估计），HR为0.64（95% CI，0.47–0.87；p = 0.0037）。12个月时存活的患者百分比为94.1%（T-DXd）和85.9%（T-DM1），HR为0.55（95% CI，0.36–0.86）。客观反应率（ORR）分别为79.7%（T-DXd）和34.2%（T-DM1）。DESTINY-Breast04试验研究了T-DXd对接受过一种或两种化疗线的HER2低表达转移性乳腺癌患者的影响。在所有患者中，中位PFS为9.9个月（T-DXd）和5.1个月（医生选择的标准化疗），HR为0.50（p < 0.001），OS为23.4个月（T-DXd）和16.8个月（标准化疗），死亡HR为0.64（p = 0.001）。在激素受体阳性亚组中，中位PFS为10.1个月（T-DXd）和5.4个月（医生选择），HR为0.51（p < 0.001），OS为23.9个月（T-DXd）和17.5个月（医生选择），死亡HR为0.64（p = 0.003）。 基于这些发现，T-DXd显著延长了HER2低表达或HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期，表明其作为这一特定人群的替代治疗选择的潜力。然而，T-DXd在II期DAISY试验（NCT04132960）中确认的客观反应率（ORR；主要终点）在HER2过度表达组为70.6%（95% CI，58.3–81），在HER2低表达组为37.5%（95% CI，26.4–49.7），在HER2不表达组为29.7%（95% CI，15.9–47）。这些结果表明，HER2状态在确定对T-DXd的反应性方面仍然是一个关键因素。 3.1.2.非小细胞肺癌 在Hotta等人进行的II期研究中，DM1（剂量为3.6 mg/kg）对HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效有限。主要终点，客观反应率（ORR），只有一名患者达到（6.7%；95% CI，0.3–27.9），有七名患者（46.7%）病情稳定（SD）和疾病进展（PD）。中位无进展生存期（PFS）为2.0个月（95% CI，1.4–4.0），中位总生存期（OS）为10.9个月（95% CI，4.4–12.0）。在另一项II期临床研究中，T-DM1用于49名先前接受过治疗的HER2过度表达的晚期NSCLC患者（IHC 2+，29；IHC 3+，20），以评估其疗效。HER2 2+队列没有显示任何客观反应，28%的患者病情稳定，55%的患者疾病进展。相比之下，HER2 3+队列有四名部分反应（PRs）（总体反应率，20%；95% CI，5.7–43.7）。临床获益率分别为7%（HER2 2+）和30%（HER2 3+）。中位OS在HER2 2+组为12.2个月（95% CI，3.8–23.3），在HER2 3+组为15.3个月（95% CI，4.1–未达到），中位PFS在两组中均可比较，分别为2.6个月（HER2 2+）和2.7个月（HER2 3+）。 T-DXd在HER2突变NSCLC患者的抗癌活性最初由Tsurutani等人在一项I期剂量扩展试验中研究，该试验涉及多种晚期实体瘤患者。在11名先前接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中，中位PFS为11.3个月（95% CI，8.1–14.3），ORR为72.7%（11名中有8名）。在另一项多中心临床试验，DESTINY-Lung01（NCT03505710）中，共有91名HER2突变NSCLC患者入组。T-DXd组显示出中位PFS和OS分别为8.2个月（95% CI，6.0–11.9）和17.8个月（95% CI，13.8–22.1）。然而，有46%的患者经历了3级或更高级别的不良事件，其中中性粒细胞减少症（19%）最常见。在随机II期试验，DESTINY-Lung02（NCT04644237）中，共有102名和50名HER2突变转移性NSCLC患者分别在T-DXd 5.4和6.4 mg/kg臂中入组。结果显示，在5.4 mg/kg臂中，ORR为49.0%（95% CI，39.0–59.1），在6.4 mg/kg臂中为56.0%（95% CI，41.3–70.0%）。中位PFS和OS在5.4 mg/kg臂中分别为9.9个月（95% CI，7.4–未达到）和19.5个月（95% CI，13.6–未达到），在6.4 mg/kg臂中分别为15.4个月（95% CI，8.3–未达到）和未达到（95% CI，12.1–未达到）。使用T-DXd 5.4和6.4 mg/kg估计的1年OS率分别为67%（95% CI，56–76）和73%（95% CI，57–84）。药物诱导的间质性肺疾病在6.4 mg/kg臂中发生在28.0%的患者中，而在5.4 mg/kg臂中为12.9%。美国FDA已批准T-DXd作为首个针对HER2突变NSCLC患者的抗HER2药物。 3.1.3.胃/胃食管结合部癌 DS8201-A-J101（NCT02564900）试验旨在评估T-DXd在对标准治疗无反应的晚期HER2阳性胃或胃食管结合部和乳腺癌患者的安全性、有效性和药代动力学。结果显示，所有四名HER2阳性胃癌患者都实现了疾病控制，其中两名患者显示出PR。随后的一项I期研究（NCT02564900）涉及44名先前接受过治疗的HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者，证明了T-DXd的可管理安全性和有希望的抗肿瘤活性。值得注意的是，25%的患者经历了严重不良事件，ORR为43.2%。一项II期试验比较了T-DXd与化疗在125名HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效（与62名接受化疗的患者相比），结果显示T-DXd的ORR明显更高（51 vs. 14%，p < 0.001）。此外，与化疗相比，T-DXd治疗导致更高的CR率、肿瘤尺寸更大程度的减小和更长的mOS。T-DXd组的中位PFS也比化疗组长。 在作为II期试验的一部分进行的探索性队列研究中，调查了T-DXd在HER2低表达胃或胃食管结合部腺癌中的疗效和安全性。结果显示T-DXd在先前接受过大量治疗的HER2低表达胃/胃食管结合部腺癌患者中显示出临床活性。在19名IHC 2+/ISH−患者中，26.3%达到PR，63.2%病情稳定。中位PFS和OS分别为4.4个月和7.8个月，12个月OS率为40.0%。在另一组21名IHC 1+患者中，疾病控制率（DCR）为71.4%，9.5%达到PR，61.9%病情稳定。中位PFS和OS分别为8.5个月和2.8个月，12个月OS率为25.7%。 已经接受过基于曲妥珠单抗的治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，于2021年1月15日获得美国FDA批准接受T-DXd治疗。此外，正在进行的临床试验正在探索T-DXd在HER2阳性胃癌中的应用，无论是作为单药治疗还是与化疗和曲妥珠单抗联合使用。 迪司他米单抗长春新碱已在中国获得批准，用于接受过两种或更多化疗方案的HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，基于几项临床试验。该药物在最初试验（NCT02881190）中显示出显著的疗效，ORR为15.0%，DCR为45.0%。在不同HER2状态的胃癌患者分析中，ORRs分别为IHC 2+/FISH−的35.7%，IHC 2+/FISH+的20%，和IHC 3+的13.6%。在随后的II期研究（NCT03556345）中，125名接受二线或更晚治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部癌患者被纳入最终分析。由独立审查委员会评估的ORR和DCR分别为24.8%（95% CI，17.5−33.3%）和42.4%（95% CI，33.6−51.6%）。12个月生存率为33.3%，中位OS为7.9个月（95% CI，6.7–9.9）。将迪司他米单抗长春新碱与托利珠单抗结合使用显示出增强的临床效益，中位PFS为6.2个月（95% CI，4.0–6.9%），中位OS为16.8个月（95% CI，7.2–未达到）。在28名可评估参与者中有12名观察到PRs。 3.1.4.其他实体瘤 HERACLES-B（NCT03225937）临床试验是首个探索ADC在化疗耐药的RAS/BRAF野生型和HER2+转移性结直肠癌患者中使用的研究。在这项31名先前接受过治疗的患者的II期试验中，帕妥珠单抗与T-DM1联合给药。虽然主要目标ORR为9.7%（95% CI，0–28%），低于预期的成功阈值，但DCR为77.4%，PFS为4.1个月（95% CI，3.6–5.9）。这些结果表明T-DM1可能是HER2+结直肠癌有希望的治疗选择。 几项临床试验已经显示了将T-DXd与其他治疗结合使用在先前治疗过的HER2表达的转移性结直肠癌中的疗效和安全性数据。DESTINY-CRC01研究（NCT03384940）在2018年2月至2019年7月期间招募了53名HER2阳性表达的患者，他们都接受了T-DXd治疗。在超过27周的随访期间，24名患者（45.3%）观察到确认的客观反应。6个月的PFS和OS率分别为53.0%（95% CI，37.0–66.7）和76.6%（95% CI，61.5–86.4）。中位PFS为6.9个月（4.1–未达到），而中位OS未达到（95% CI，0.74个月–无法评估）。至少10%的患者观察到3级或更高级别的副作用，包括17名患者的中性粒细胞计数减少和11名患者的贫血。然而，T-DXd在HER2低表达的转移性结直肠癌肿瘤（IHC2+和ISH阴性；IHC1+）的患者中未显示抗肿瘤活性，没有观察到确认的客观反应。 II期研究（KAMELEON，NCT02999672）为T-DM1单药治疗作为HER2阳性晚期尿路上皮膀胱癌或胰腺癌/胆管癌患者不论肿瘤类型的治疗选择提供了支持。在尿路上皮膀胱癌队列中观察到5名患者的PR，在胰腺癌/胆管癌队列中观察到1名患者的PR，ORR分别为38.5%和14.3%。两个队列中的患者均未达到CR。 DESTINY-PanTumor02 II期试验评估了T-DXd在HER2表达的实体瘤患者中的有效性和安全性（NCT04482309）。共有268名HER2阳性实体瘤患者入选，包括局部晚期、不可切除或转移性胆管癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和唾液腺癌等其他实体癌，如未知原发部位的恶性新生物、乳腺外Paget病、口咽新生物、皮肤黑色素瘤等。在267名接受评估的患者中，有99名患者（37.1%）根据研究者评估显示出确认的客观反应。值得注意的是，无论患者是否接受过HER2治疗，都观察到了反应。总体而言，由独立中心评估的100名患者（37.5% [95% CI，31.6–43.6]）实现了确认的ORR，中位PFS为6.9个月，OS为13.4个月。IHC 3+状态的患者从T-DXd中获益最显著，ORR为61.3%，中位持续时间（DoR）为22.1个月，中位PFS为11.9个月，中位OS为21.1个月。这些发现导致美国FDA在2024年4月5日加速批准T-DXd用于HER2过度表达（IHC 3+）的实体瘤，这些肿瘤没有其他治疗选择。 在中国进行的I期试验（NCT04280341）中，56名实体瘤患者，包括胃癌、胃食管结合部癌、乳腺癌和其他实体瘤，接受了迪司他米单抗长春新碱和托利珠单抗治疗。在24名接受迪司他米单抗长春新碱治疗的患者中，确认的ORR为25%（95% CI，10−47），DCR为75%（95% CI，53−90），中位OS为10.5个月。 3.2.TROP2 TROP2是肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TACSTD2）基因的产物，是一种跨膜糖蛋白，具有短的细胞质尾部、单个跨膜区域和大的细胞外区域。虽然在正常组织中偶尔表达，但TROP2在许多肿瘤中频繁发现，它在癌细胞增殖、凋亡和侵袭中发挥作用，通常与预后不良有关。 基于hRS7，一种针对TROP2的人源化IgG1 mAb，开发了一种名为SG的新型第三代ADC，将hRS7与拓扑异构酶抑制剂伊立替康的衍生物CL2A结合。SG（IMMU-132）在先前治疗过的实体瘤中展示了初步的抗肿瘤活性和可接受的耐受性，在I/II期IMMU-132-01篮式试验（NCT01631552）中。SG的疗效在多种恶性肿瘤中观察到，包括NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）、尿路上皮癌和转移性乳腺癌的组织学队列中看到了有希望的结果。此外，其他抗TROP-2 ADC，如SKB264和datopotamab deruxtecan在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性。 Datopotamab deruxtecan由一种重组人源化抗TROP2 IgG1 mAb组成，通过四肽连接体与Topo I抑制剂（DXd）结合，是一种TROP-2 ADC，具有可切割的四肽连接体和比SG更强效的拓扑异构酶抑制剂有效载荷。这种设计赋予了与SG相比在循环中增加的稳定性和更长的半衰期。 SG在治疗复发的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中显示出显著的疗效。ASCENT临床试验（NCT02574455）证明，与化疗相比，SG为接受至少两种先前治疗的mTNBC患者提供了统计学上显著的PFS和OS益处。SG的ORR为35%，明显高于单一化疗药物的5%。常见的副作用包括骨髓抑制和腹泻。SG是首个针对Trop-2的mTNBC治疗ADC药物。在患有激素受体阳性/HER2阴性的内分泌耐药转移性乳腺癌患者中，与化疗相比，SG显示出更长的PFS[5.5个月（95% CI，4.2–7.0）vs. 4.0个月（95% CI，3.1–4.4）；HR 0.66，p = 0.0003)].在TROPHY-U-01 II期试验（NCT03547973）中，SG对接受了两种先前治疗线进展的转移性尿路上皮癌患者有效，在9.1个月的中位随访中，ORR为27%（95% CI，19.5–36.6），并显示出有希望的中位PFS（5.4个月，95% CI，3.5–7.2个月）和OS（10.9个月，95% CI，9.0–13.8个月）。这些结果导致美国FDA批准SG作为先前接受过基于铂的化疗或免疫检查点抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗选择。在IMMU-132-01试验中，三名肺癌患者中，一名接受了两线化疗的SCLC（IHC的TROP-2表达为3+）患者，显示出最长直径之和减少了38%（NCT01631552）。然而，其他两名SCLC和NSCLC患者没有显示出任何抗肿瘤活性。 在涉及接受过多次先前治疗的转移性NSCLC患者的单臂扩展试验中，ORR为19%，中位PFS为5.2个月（95% CI，3.2–7.1个月），临床获益率为43%。尽管Trop-2是SG的靶标，但未发现TROP2表达与反应之间的相关性。随后的研究证明了SG在先前接受过治疗的转移性SCLC患者中的疗效和安全性。在50名接受过先前治疗的患者中，有7名PR和21名SD，总体ORR为14%，DCR为56%。中位PFS和OS分别为3.7个月和7.5个月。临床获益率（≥4个月）估计为34%。值得注意的是，对于先前治疗有反应的患者，SG在二线治疗中的PR、PFS和临床获益率都有所提高。值得一提的是，该研究中患者选择并未要求Trop-2肿瘤染色。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（34%）、疲劳（13%）、腹泻（9%）和贫血（6%）。 III期TROPION-Breast01研究的结果将有助于定义Dato-DXd在转移性HR+/HER2-乳腺癌治疗中的作用，这些患者已在内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗，并在化疗后。关于Dato-DXd的先前研究已在晚期NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可管理的安全性。ORR为26%，在推荐剂量6 mg/kg时，中位DoR为10.5个月。无论TROP2水平如何，中位PFS和OS分别为6.9个月和11.4个月。Dato-DXd的临床获益和安全性已在各种临床试验中进行了评估，支持其在NSCLC和乳腺癌等实体瘤患者中的潜在益处。 3.3.HER3 HER3/ErbB3是EGFR/HER家族的一员，该家族包括EGFR（ErbB1或HER1）、HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）。与其他成员不同，HER3具有最小的细胞内酪氨酸激酶活性，比完全激活的EGFR显著更弱。它的配体，neuregulin 1（NRG-1）和neuregulin 2（NRG-2），触发HER3与其他受体，如EGFR和HER2形成异二聚体，导致下游C末端磷酸化。此外，HER3可以与非EGFR家族受体二聚化，如MET因子受体和FGFR2。HER3上的几种酪氨酸磷酸化位点直接结合到PI3K，从而激活对癌细胞存活至关重要的PI3K/AKT信号通路。HER3还触发其他下游通路，如MEK/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、Jak/Stat和c-Src，促进细胞增殖。HER3的高表达与癌症患者的疾病进展和生存率降低有关，使其成为治疗的潜在靶标。 Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是Daiichi Sanko针对HER3开发的ADC。抗体部分，patritumab（U3-1287），特异性靶向HER3的细胞外域，有效抑制HER2/HER3异二聚体的形成。HER3-DXd和DS-8201都包含deruxtecan，一种拓扑异构酶I抑制剂，通过一个稳定的四肽基可切割连接体在肿瘤溶酶体中被酶解，释放DXd，可以通过旁观者效应进入细胞。 I期U31402-A-U102研究（NCT03260491）评估了patritumab deruxtecan在先前接受过治疗的转移性或不可切除NSCLC患者中的疗效。剂量递增阶段重点关注了在接受奥希替尼后进展的EGFR突变疾病患者，或者在接受厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼后进展的没有T790M突变的患者。主要目标是确定安全性、耐受性和推荐剂量。结果表明，在5.6 mg/kg剂量下，在接受过TKIs和基于铂的化疗的57名患者中，patritumab deruxtecan实现了72%的DCR，中位PFS为8.2个月。该药物在接受过奥希替尼和基于铂的化疗的患者中也显示出疗效，显示出39%的确认ORR和68%的DCR，中位PFS为8.2个月。在有脑转移的患者中观察到显著反应，确认ORR为32%，中位PFS为8.2个月，而在无脑转移的患者中，确认ORR为41%，中位PFS为8.3个月。在安全性方面，接受5.6 mg/kg剂量的patritumab deruxtecan的所有患者都经历了治疗出现的不良效应，一小部分导致治疗中断或剂量调整，但没有报告致命副作用。 II期试验（HERTHENA-Lung01，NCT05338970）评估了patritumab deruxtecan在一组先前接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗和基于铂的化疗的晚期NSCLC患者中的有效性。主要目标，ORR，被确定为29.8%（95% CI，23.9–36.2），中位PFS和OS分别为5.5个月和11.9个月。在接受过奥希替尼和化疗的患者中，治疗结果没有显著差异。在未接受放射治疗的脑转移患者中，大约三分之一的患者控制了脑转移，ORR为33.3%（95% CI,17.3–52.8）。随后的III期研究（HERTHENA-Lung02，NCT05338970）目前正在进行中，以评估patritumab deruxtecan在接受第三代EGFR TKI治疗后疾病进展的患者中的安全性和有效性。 77名先前未接受治疗的HR+/HER2−乳腺癌患者在SOLTI-1805 TOT-HER3研究（NCT04610528）中被评估了疗效。在CelTIL评分[= -0.8 ×肿瘤细胞百分比（%）+ 1.3 ×肿瘤浸润性淋巴细胞（%）]中观察到显著变化，与基线相比的中位数增加为3.5（四分位间距，-3.8至12.7；p = 0.003）。实现了45%的ORR，有反应者与无反应者相比CelTIL评分增加更多（平均差异，+11.9 vs. +1.9）。 182名HER3表达的晚期乳腺癌患者在多中心、I/II期试验（NCT02980341）中接受了≥1剂HER3-DXd。HER3-low定义为IHC评分1+，而HER3-high定义为IHC评分2+或3+。无论HER3表达水平如何，都观察到了客观反应。针对特定临床亚组报告了疗效结果：HR+/HER2−（ORR，30.1%；中位PFS，7.4个月），TNBC（ORR，22.6%；mPFS，5.5个月），和HER2+（ORR，42.9%；mPFS，11.0个月）。HER3-DXd在晚期乳腺癌患者中显示出与SG相当的抗肿瘤活性，治疗相关不良反应导致的停药率较低（9.9%）。 3.4.EGFR EGFR（HER1或ERBB1）是ErbB家族酪氨酸激酶受体的成员，在调节细胞增殖、分化、迁移和存活方面发挥着重要作用。EGFR的过度表达或突变与多种实体瘤的发展有关，如NSCLC、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌。除了针对EGFR突变非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂外，针对EGFR的ADC最近作为HER阳性癌症患者的有希望的治疗药物出现。 ABT-414是通过将抑制微管组装的MMAF与EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）的链间半胱氨酸结合，使用不可切割的马来酰亚胺己酰连接体，平均DAR约为4而创建的。来自多中心、I期国际研究（NCT01800695）的结果在EGFR过度表达的复发性胶质母细胞瘤患者中展示了初步的疗效和可管理的安全性。在66名患者中，ORR为6.8%，6个月PFS率为28.8%，6个月OS率为72.5%。报告的最常见不良事件与眼睛有关（91%），包括视力模糊（65%）、干眼（29%）、角膜炎（27%）和光敏性（27%）。 MRG003是一种针对EGFR的ADC，由通过缬氨酸-瓜氨酸连接体连接到MMAE的人源化IgG1单克隆抗体组成。这种ADC可以特异性地结合肿瘤细胞上的EGFR，通过内吞作用进入细胞，到达溶酶体，并通过蛋白酶降解释放MMAE。MMAE抑制微管聚合，停止有丝分裂，最终抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞死亡。在涉及复发/难治性实体瘤患者的首次人体剂量递增研究（CTR20180310）中，接受1.5 mg/kg或更高剂量MRG003的EGFR阳性患者的DCR为100%。182 在另一项I期研究（NCT04868344）的亚组分析中，涉及39名患有难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌和鼻咽癌的患者，所有患者均发现EGFR阳性。ORR为20.5%，有8个PR，而DCR为51.3%，有12个SD。所有患者的中位PFS为2.8个月。重要的是，观察到EGFR表达水平与MRG003治疗观察到的临床结果之间存在正相关。 3.5.c-Met 细胞表面受体酪氨酸激酶c-Met经历一个翻译过程，产生一个前体蛋白，该蛋白被翻译后修饰成通过二硫键连接的三维结构。成熟的c-Met由一个50 kDa的细胞外α链和一个140 kDa的跨膜β链组成。c-Met及其唯一的配体肝细胞生长因子（HGF）在各种细胞过程中发挥着至关重要的作用，如增殖、存活、侵袭、组织发育和器官再生。HGF最初以非活性前体形式存在，通过丝氨酸蛋白酶激活成为成熟的。活性HGF配体包括具有N末端和Kringle结构域的α链，以及类似于丝氨酸蛋白酶结构域的β链。HGF分子的N末端域和K1区与c-Met强烈结合，在HGF-β链上形成新的结合位点。这种紧密结合形成HGF和c-Met之间的复合物，启动信号转导。这种活性复合物的形成导致受体聚合、内吞作用和细胞内激酶域中多个酪氨酸残基的磷酸化，从而激活与肿瘤发展、侵袭和转移相关的各种信号通路（JAK/STAT3、PI3K/Akt/NF-κB和Ras/Raf途径）。 Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种新型c-Met靶向ADC，由人源化单克隆抗体ABT-700与MMAE通过可切割的缬氨酸-瓜氨酸肽连接体（ABT-700-vcMMAE）结合而成。这种组合大约每抗体有三分子单甲基auristatin。Teliso-V能够内吞，并已被证明能够释放MMAE，随后与微管结合，通过抑制有丝分裂导致细胞死亡。实质上，Teliso-V能够使用抗体将化疗药物有效地传递到表达c-Met的癌细胞内部，从而直接针对并消除癌细胞。以前的研究表明，由于其特异性和高亲和力结合，Teliso-V在MET扩增和c-Met过度表达的肿瘤中表现出抗肿瘤活性。 2018年，Strickler等人开展了Teliso-V在实体瘤患者中的初步人体试验（NCT02099058）。在接受Teliso-V（2.4-3.0 mg/kg）治疗的16名c-Met突变NSCLC患者中，有3名患者（18.8%）实现了PR，中位反应持续时间为4.8个月，mPFS为5.7个月。大多数患者对Teliso-V没有反应。与Teliso-V相关的最常见的≥3级不良事件是低白蛋白血症、疲劳、中性粒细胞减少和贫血（各占4%）。在Teliso-V单药治疗晚期NSCLC患者的I期研究（NCT02099058）中，四十名c-Met阳性患者（33名非鳞状细胞，6名鳞状细胞，1名混合组织学）被纳入最终分析。其中9名（23%）患者经历了客观反应，mPFS为5.2个月，中位反应持续时间为8.7个月。2022年1月4日，美国FDA基于正在进行的II期LUMINOSITY临床试验（NCT03539536）在2021年AACR上呈现的支持数据，授予Teliso-V突破性疗法认定，用于治疗在接受基于铂的治疗期间或之后疾病进展且c-Met过度表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。在这个试验的非鳞状EGFR野生型亚组中（n = 37），由独立中心评估的ORR为35.1%。c-Met过度表达亚组（n = 13）的ORR为53.8%，而中度c-Met亚组为25.0%。这个队列中的DoR为6.9个月。EGFR突变亚组（n = 30）的ORR为13.3%，并且仅在高c-Met患者（n = 22）中显示缓解。然而，在鳞状细胞亚组中（n = 21），ORR为14.3%，DoR为4.4个月。观察到的所有反应均为PR。 在Lung-MAP S1400K研究（NCT03574753）中，Teliso-V没有达到预期的响应率终点，在接受c-Met阳性鳞状细胞癌治疗的患者中仅为9%。然而，在具有双重c-Met/EGFR突变的患者中，Teliso-V与其他TKIs（厄洛替尼）联合使用显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的毒性水平（NCT02099058）。mPFS为5.9个月（95% CI，2.8–未达到），ORR为32.1%。在EGFR突变患者中，c-Met过度表达的患者（n = 15）的ORR为52.6%。195 这种治疗方法也在与奥希替尼联合使用的研究中（NCT06093503）。 3.6.Nectin-4 Nectin-4是由脊髓灰质炎病毒受体相关-4基因编码的蛋白质，是Nectins家族（Nectins 1−4）的成员。它属于不依赖钙离子的免疫球蛋白样蛋白质组，通过同型/异型相互作用在细胞-细胞粘附和紧密连接的形成和维持中发挥着关键作用。虽然其他Nectins主要在成人健康组织中表达，但Nectin-4特别富集在正常的胚胎和胎儿组织中。值得注意的是，最近的研究表明Nectin-4在各种恶性肿瘤中过度表达，对尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、TNBC和膀胱癌等癌症的疾病进展和预后不良有贡献。Nectin-4的过度表达与促进肿瘤细胞增殖、分化、血管生成、迁移、侵袭、上皮向间充质转变和通过激活PI3K/Akt途径的DNA修复有关。 Enfortumab vedotin，也称为ASG-22CE，是一种新型的全人源化单克隆ADC，通过可被蛋白酶切割的连接体与微管破坏剂MMAE相连。这种药物旨在特异性地靶向表达Nectin-4的癌细胞，导致ADC-Nectin-4复合物的内吞作用，随后切割MMAE。这一过程最终破坏细胞内的微管网络，触发细胞凋亡。 在对耐受性和抗肿瘤活性的评估中，201名接受了大量预先治疗的表达Nectin-4的实体瘤患者（原发肿瘤位于膀胱、肾脏、骨盆、输尿管、肺、卵巢、结肠和阑尾）在EV-101临床试验（NCT02091999）中接受了enfortumab vedotin治疗。在112名转移性尿路上皮癌患者中，ORR为43%，DoR为7.4个月。中位OS为12.3个月，1年OS率为51.8%。2019年12月，美国FDA基于EV-201临床试验（NCT03219333）的发现，加速批准enfortumab vedotin用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在接受两种先前治疗后仍有疾病进展。这组患者在首次治疗中最初接受了基于铂的双药化疗，随后接受了PD-1/PD-L1抑制剂。随后，所有125名参与者接受了enfortumab vedotin作为第三线治疗，而不是像紫杉醇和多西他赛这样的紫杉烷类药物。enfortumab vedotin治疗有效地抑制了大多数患者的肿瘤生长，导致ORR为44%（125名中的55名，95%CI，35.1-53.2），CR率为12%（125名中的15名），中位DoR为7.6个月（范围：0.95-11.3+）。 在EV-201临床试验（NCT03219333）的队列2中，研究人员评估了enfortumab vedotin在顺铂不适用的尿路上皮癌患者中的疗效和安全性，这些患者在免疫治疗后的环境中。主要终点是ORR，大多数参与者是肾功能不全的老年人。来自队列2的结果表明，在接受ADC治疗的患者中，确认的ORR为52%，CR率为20%，中位DoR为10.9个月。mPFS和中位OS分别为5.8个月和14.7个月。216 这项研究为具有重大未满足需求的患者群体提供了可能更有效和有希望的治疗选择。在EV-201启动后，各种调查enfortumab vedotin在尿路上皮癌治疗中的临床试验已经获得了动力。 在enfortumab vedotin治疗先前治疗过的晚期尿路上皮癌的III期试验（EV-301）中，307名参与者被分配接受化疗，301名接受enfortumab vedotin（NCT03474107）。与化疗相比，enfortumab vedotin延长了中位OS（12.88 vs. 8.97个月；HR = 0.70，p = 0.00142）。enfortumab vedotin组的中位PFS也比化疗组长（5.55 vs. 3.71个月；HR = 0.62，p < 0.00001）。两组在治疗出现的不良事件和≥3级事件的比率上相似。即使在2年的中位随访后，PFS、OS和总体反应方面的益处仍然一致。 在EV-302临床试验（NCT04223856）中，enfortumab vedotin和pembrolizumab的联合治疗与化疗相比，对于未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者显示出明显更好的结果。enfortumab vedotin-pembrolizumab组的中位PFS和OS比化疗组长（PFS：12.5 vs. 6.3个月；HR = 0.45；95% CI，0.38-0.54；p < 0.001；OS：31.5 vs. 16.1个月；HR = 0.47；95% CI，0.38-0.58；p < 0.001）。 3.7.CEACAM5 CEACAM5，也称为CEA或CD66e，是免疫球蛋白超家族粘附分子的成员。它由一个单一的N域、六个免疫球蛋白恒定区样域和一个糖基磷脂酰肌醇锚组成，使其可以位于细胞膜上并参与细胞间粘附和信号传导。虽然CEACAM5在正常成人组织中表达有限，但它在胃肠道、乳腺、胰腺、泌尿生殖系统和呼吸系统的各种癌症中高度表达。这使CEACAM5成为CEA阳性癌症的宝贵预后标志物和潜在治疗靶标。 Tusamitamab ravtansine（SAR408701）是针对CEACAM5的人源化抗体。它由人源化单克隆抗体（SAR408377）共价连接到细胞毒素美登素衍生物DM4有效载荷，这是一种微管破坏剂。这种连接是通过可切割的N-琥珀酰亚胺4-（2-吡啶二硫）丁酸酯连接体实现的。Tusamitamab ravtansine的DAR为3.8。 Tusamitamab ravtansine的首次人体剂量递增研究包括31名患有局部晚期或转移性实体瘤的患者（NCT02187848）。在所有剂量水平和癌症类型中，29名参与者接受了肿瘤反应评估，发现3名（9.7%）PR，11名（35.5%）SD，13名（41.9%）PD。此外，两名患者没有表现出CR或疾病进展。在两名表现出PR的结直肠癌患者中，一名有KRASG12V突变，两者在100%的癌细胞中都有2+膜CEACAM5表达。第三位有PR的患者有胃癌，但在有限的肿瘤组织中缺乏CEACAM5表达。在CARMEN-LC03临床试验（NCT04154956）中，Tusamitamab ravtansine作为单药治疗与多西他赛相比，没有达到PFS和OS的双重主要终点，这是由独立数据监测委员会确定的。因此，截至2023年12月，涉及tusamitamab ravtansine的随后的临床试验已经停止。 3.8.TF TF，也称为凝血因子III或CD142，是一种跨膜糖蛋白，在启动外源性凝血途径中发挥着关键作用。TF由外细胞、跨膜和细胞内区域的263个氨基酸残基组成，通过与因子VII/VIIa结合启动血液凝固级联反应。近期研究表明，TF与VIIa（FVIIa）之间的相互作用可以通过信号传导途径影响血管生成、癌症干细胞活性、肿瘤生长、侵袭和转移。Tisotumab vedotin是一种全人源化的特异性单克隆抗体，与细胞毒素MMAE有效载荷相连，展现出有希望的抗肿瘤活性。该抗体与TF结合后被内吞到肿瘤细胞中，在那里被溶酶体蛋白酶切割，释放MMAE，最终诱导细胞分裂抑制和凋亡。在InnovaTV 201临床试验中，27名复发、晚期或转移性实体瘤患者接受了tisotumab vedotin的剂量递增，随后在剂量扩展阶段有147名患者接受了2.0 mg/kg的剂量。在剂量扩展阶段的确认ORR为15.6%，所有反应均为部分反应。中位DoR为5.7个月，mPFS为3.0个月。在涉及101名复发或转移性宫颈癌患者的InnovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6试验中，tisotumab vedotin显示出ORR，24名患者实现了确认的反应，包括7个CR和17个PR。最常见的治疗相关不良事件包括脱发（38%）、鼻出血（30%）、恶心（27%）、疲劳（26%）和结膜炎（26%）。报告了四例死亡，其中一例归因于与药物相关的感染性休克。在InnovaTV 201和InnovaTV 204试验取得积极结果后，tisotumab vedotin获得了美国FDA的加速批准，用于治疗复发或转移性宫颈癌患者。InnovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8研究的结果显示，tisotumab vedotin与贝伐珠单抗、卡铂或帕博利珠单抗联合使用在治疗未接受过治疗和预先治疗过的复发或转移性宫颈癌患者中具有可接受的安全性和有希望的抗肿瘤效果。在接受tisotumab vedotin加卡铂作为一线治疗的组中（n = 32），ORR为56.3%，DCR为93.8%，临床获益率为81.3%。中位DoR为8.6个月，mPFS为6.9个月，mOS在数据截止时未达到（死亡率：42.4%）。在接受tisotumab vedotin和帕博利珠单抗治疗的未接受过治疗的患者中（n = 31），ORR为41.9%，DCR为83.9%，临床获益率为74.2%。中位DoR和OS未达到，中位PFS为5.3个月。在接受第二或第三线治疗的患者中，使用tisotumab vedotin +帕博利珠单抗（n = 32），ORR为35.3%，DCR为73.5%，临床获益率为47.1%。中位DoR为14.1个月。中位PFS和OS分别为5.6个月和15.3个月。 3.9.FRα FRα，也称为FOLR1或叶酸结合蛋白，是叶酸受体家族的成员，与叶酸具有高亲和力，可以通过受体介导的内吞作用转运叶酸。FRα在正常组织中通常很低，但在各种实体瘤中高度表达，如卵巢癌（76-89%）、TNBC（35-68%）、子宫内膜癌（20-50%）和肺癌（75-90%）。研究表明，FRα介导的信号通路在肿瘤发生中发挥着关键作用，涉及DNA修复、DNA合成、细胞增殖和细胞内信号传导等过程。抑制FRα可能直接阻碍肿瘤生长，使其成为肿瘤诊断和治疗的有希望的靶标。 MORAb-202是第一个针对FRα的ADC，DAR为4.0。这种化合物是通过将抗FRα单克隆抗体与eribulin连接而创建的，通过酶可切割的连接体。Eribulin作为一种微管抑制剂，破坏微管稳态，最终抑制细胞分裂，有效促进癌细胞的破坏。 在MORAb-202针对FRα阳性晚期实体瘤患者的I期初步试验中，45%的患者经历了治疗相关的不良事件，包括白细胞减少症和中性粒细胞减少症。此外，一名患者（0.9 mg/kg）经历了两次3级事件，血清丙氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶水平升高。在22名入组的患者中，一名卵巢癌患者实现了CR，9名患者（41%）有PR，8名患者（36%）有SD，剩下的4名患者（18%）显示疾病进展。MORAb-202还显著抑制了FRα表达的乳腺癌细胞系的生长。这些MORAb-202在FRα阳性实体瘤中的有希望的结果导致了对其临床效用的进一步研究。 Mirvetuximab soravtansine（IMGN853）是一种ADC，主要用于治疗某些类型的癌症，特别是高FRα表达的卵巢癌患者。这种药物由FRα结合抗体（mirvetuximab）、可裂解的连接体和美登素衍生物有效载荷DM4（soravtansine）组成。Mirvetuximab soravtansine选择性地与FRα高亲和力结合，然后通过抗原介导的内吞作用内化。一旦进入FRα表达的肿瘤细胞内，DM4通过蛋白酶裂解释放。DM4破坏细胞内微管网络，引起细胞周期停滞和凋亡。由于DM4具有电中性且亲脂性，可以穿过细胞膜，在邻近抗原阴性细胞中诱导细胞死亡，这种现象称为“旁观者效应”。这种特性对mirvetuximab soravtansine至关重要，因为它即使在缺乏FRα表达的细胞表面也能发挥细胞毒性作用。 这项I期扩展队列研究考察了mirvetuximab soravtansine在46名接受了大量预先治疗的FRα阳性和铂耐药卵巢癌患者的安全性和临床有效性（NCT01609556）。最常见的不良事件是腹泻（44%）、视力模糊（41%）、恶心（37%）和疲劳（30%），通常都是轻度的（≤2级）。2名患者（4%）分别报告了3级低血压和疲劳。确认的ORR为26%，包括1个CR和11个PRs。无论FRα表达如何，mPFS为4.8个月（95% CI，3.9-5.7）。有趣的是，接受过少于4线治疗的患者mPFS为6.7个月（95% CI，3.9-8.7），ORR为39%。在有希望的初步数据之后，启动了一项开放标签随机对照III期试验（FORWARD I）（NCT02631876）。该试验招募了(n = 366)接受过少于4线治疗和FRα阳性肿瘤（中度和高度表达）的患者。患者随机分配接受6 mg/kg的mirvetuximab soravtansine或医生选择的治疗（包括紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康）。虽然所有次要终点，如ORR（22%对12%）、CA125反应（51%对27%）、PFS后（中位数10.0对8.4个月）和生活质量（32%对14%），都显示出显著改善，但PFS的主要终点没有达到预期。 虽然FORWARD I的结果令人失望，但PFS和OS的HR表明，mirvetuximab soravtansine在高FRα亚组中可能有潜在益处，尽管没有统计学意义。另外两项研究集中在高FRα水平的铂耐药癌症患者中进行了mirvetuximab soravtansine研究。SORAYA研究（NCT04296890），仅招募了FRα高表达患者，包括106名高级别浆液性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。在这些患者中，51%接受过三线治疗，48%之前接受过聚ADP-核糖聚合酶抑制剂。所有参与者之前都接受过贝伐珠单抗治疗，随后接受了6 mg/kg剂量的单一药物mirvetuximab soravtansine。5名患者实现了CRs，29名实现了PRs，导致确认的ORR为32.4%，DCR为51.4%。大多数患者（71.4%）经历了肿瘤缩小。mPFS为5.5个月（95% CI，3.8-6.9），中位OS为13.8个月（95% CI，12.0-未达到）。随后，美国FDA批准mirvetuximab soravtansine用于接受过1-3种先前系统治疗的FRα阳性铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者。 在III期MIRASOL试验（NCT04209855）中，研究人员比较了mirvetuximab soravtansine与化疗在表达高FRα的铂耐药、晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的疗效。在注册的453名患者中，14%接受过一线治疗，39%接受过两线治疗，47%接受过三线治疗。大多数患者之前接受过贝伐珠单抗（62%）和PARP抑制剂（55%）治疗。主要终点mPFS在mirvetuximab soravtansine组为5.62个月（95% CI，4.34-5.95），化疗组为3.98个月（95% CI，2.86-4.47），ORR分别为42%和16%（均p < 0.001）。mirvetuximab soravtansine组的mOS更长，为16.4个月，而化疗组为12.7个月（HR，0.67，p = 0.0046）。 在最近的多队列FORWARD II（NCT02606305）研究中，数据显示mirvetuximab soravtansine与贝伐珠单抗联合治疗在铂敏感复发卵巢癌亚组中的ORR为44%，有5个CRs和36个PRs。中位DoR和PFS分别为9.7个月（95% CI，6.9-14.1）和8.2个月（95% CI，6.8-10.0）。无论FRα表达水平或之前的贝伐珠单抗治疗如何，都可以看到令人鼓舞的结果。 在铂敏感卵巢癌的背景下，最近几项临床试验（包括PICCOLO试验，NCT05041257；MIROVA试验，NCT04274426；Study-420，NCT04606914；和GLORIOSA试验，NCT05445778）已经调查了mirvetuximab soravtansine的疗效。来自FORWARD II试验（NCT02606305）的结果表明，18名复发的FRα阳性和铂敏感卵巢癌女性接受了卡铂联合mirvetuximab soravtansine治疗。卡铂停用后，13名患者继续接受mirvetuximab soravtansine维持治疗，结果有3个完全和9个PRs。ORR为71%，mPFS为15个月。 3.10.Delta-like protein 3 (DLL3) DLL3是一种单跨膜蛋白，锚定在细胞表面，属于Notch配体家族。人类DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其完整结构包括一个DSL域、一个细胞内域和六个EGF样重复域。这种配体DLL3通过直接或间接结合Notch受体发挥其生物功能。与其他Notch配体不同，DLL3对Notch途径具有抑制作用。通过与Notch受体的相互作用，DLL3抑制Notch信号途径的激活。它还可以结合DLL1和Notch1受体，抑制修饰并促进Notch1受体的降解，从而抑制Notch信号途径的激活和上调。 研究表明，DLL3主要在神经内分泌肿瘤中表达，如SCLC、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、胃肠道神经内分泌肿瘤、小细胞膀胱癌、胶质母细胞瘤、转移性去势前列腺癌、肺神经内分泌肿瘤等。特别是，超过80%的SCLC病例表达DLL3阳性，导致SCLC细胞的迁移和侵袭增强。然而，DLL3在正常健康组织中很少表达，使其成为肺癌治疗的有希望的靶标。 Rovalpituzumab tesirine（Rova-T, S16LD6.5）是一种新型ADC，靶向DLL3，这是一种在某些肿瘤细胞中发现的蛋白。这种ADC由人源化IgG1单克隆抗体、一种名为吡咯并苯并二氮杂环（PBD）（D6.5）的细胞毒素药物和可被蛋白酶切割的连接器组成。抗体部分特异性识别DLL3，允许将化疗药物直接输送到细胞内，造成DNA损伤并抑制肿瘤细胞生长。在涉及SCLC和LCNEC患者的I期研究中，Rova-T显示出有希望的抗肿瘤活性和可管理的副作用。接受Rova-T治疗的患者中，ORR为18%，DCR为68%。值得注意的是，DLL3阳性患者有更高的反应率，接受最佳剂量的患者ORR为38%；在接受最佳剂量且DLL3阳性的患者中，ORR高达55%，DCR高达91%。然而，在随后的针对接受过多次治疗的SCLC患者的II期TRINITY研究中，所有参与者的ORR为12.4%，DLL3阳性肿瘤细胞≥25%的患者为14.3%，DLL3阳性肿瘤细胞≥75%的患者为13.2%。I期研究未能为Rova-T带来预期效果。II期MERU研究旨在评估Rova-T作为广泛期SCLC患者接受基于铂的化疗后的维持治疗的疗效。虽然接受Rova-T治疗的患者与安慰剂组相比有更长的mPFS（4.0 vs. 1.4个月，HR = 0.48，p < 0.001），但Rova-T组和安慰剂组之间的mOS没有显著差异（8.5 vs. 9.8个月，HR = 1.07，p = 0.537）。 这项临床试验没有达到其主要终点，并提前终止。III期TAHOE研究的结果表明，与拓扑替康作为DLL3高表达SCLC患者的二线治疗相比，Rova-T的OS较低，但副作用发生率更高（如腹膜渗出、光敏反应和外周水肿）（NCT03061812）。Rova-T组的中位OS（主要终点）和PFS分别为6.3个月（95% CI，5.6–7.3）和3.0个月（95% CI，2.9–3.6），而拓扑替康组分别为8.6个月（95% CI，7.7–10.1）和4.3个月（95% CI，3.8–5.4）。此外，Rova-T组的ORR仅为15%（287中的42），而拓扑替康组为21%（129中的27）。 3.11.B7-H3 B7-H3，也称为CD276或B7RP-2，是一种具有I型结构的跨膜糖蛋白，由细胞外、跨膜和细胞内短域组成。最初确定其能够刺激T细胞反应和IFN-γ的产生，但近期研究表明B7-H3主要作为免疫共抑制因子，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。B7-H3在多种实体瘤中高度表达，而在正常组织中很少存在。因此，B7-H3水平的升高与癌症患者的较差预后相关。 HS-20093是一种专门针对高B7-H3表达肿瘤的ADC。它由一个全人源抗B7-H3 IgG1亚型的单克隆抗体与小分子毒素拓扑异构酶I抑制剂通过可被蛋白酶切割的连接体相连。在涉及40名接受不同剂量HS-20093治疗的NSCLC、SCLC、肉瘤和其他晚期实体瘤患者的研究中，初步疗效结果显示14个PRs，其中9个已确认PRs和5个待确认PRs，与B7-H3水平无关（NCT05276609）。此外，在19名其他患者中观察到SD。所有入组患者均报告了治疗中出现的不良事件（TEAEs），超过30%的患者中最常见的TEAEs包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、发热、恶心、血小板减少症、低白蛋白血症、呕吐、淋巴细胞减少症、输注相关反应和疲劳。在9名SCLC患者的亚组中，观察到7个PRs，响应率为77.8%，中位响应深度为50.5%。这些发现表明HS-20093可能是B7-H3表达实体瘤患者的有希望的候选药物。 在一项I期剂量递增研究中，ifinatamab deruxtecan（以前称为DS-7300a）在127名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、食管鳞状细胞癌、鳞状细胞肺癌和SCLC患者中显示出有希望的结果。不良事件在98%的患者中报告，其中最常见的是恶心（61%）、输注相关反应（35%）和呕吐（31%）。值得注意的是，一名患者在16 mg/kg剂量下经历了5级间质性肺疾病。DS-7300a的推荐剂量为每3周12 mg/kg，所有肿瘤类型的ORR为33%，DCR为71.4%。特别是，在9个SCLC病例中观察到78%（7/9）的反应，在5个鳞状细胞NSCLC病例中为40%（2/5），在42个mCRPC病例中为38%（16/42）。报告的最常见的不良事件是恶心（65.5%）、输注反应（34.5%）和疲劳（34.5%）。 Vobramitamab duocarmazine，以前称为MGC018，是一种针对B7-H3的ADC。它由可切割的缬氨酸-瓜氨酸-二环卡霉素羟基苯胺吲哚作为连接体-二环卡霉素有效载荷，通过还原的链间二硫键与抗B7-H3人源化单克隆抗体共轭，平均DAR为2.7。在涉及29名不同肿瘤类型的患者的I期剂量递增研究中，所有参与者都经历了不良事件，常见的包括贫血、中性粒细胞减少症、疲劳、色素沉着、输注相关反应、恶心和掌跖红斑。在3名黑色素瘤患者中，一些显示出目标病变大小减少20%或更多，尽管没有达到PRs。在另一项I期研究中，4名可测量的mCRPC患者经历了目标病变的减少，一半的患者前列腺特异性抗原水平减少了50%以上。一名黑色素瘤患者实现了PR。大多数患者（43/49）经历了不良事件。到目前为止，vobramitamab duocarmazine的结果已经显示出轻度的毒性和实体瘤的初步临床抗肿瘤活性迹象。 3.12.CD19 B淋巴细胞抗原CD19，也被称为B淋巴细胞表面抗原B4、T细胞表面抗原Leu-12和CVID3，是由CD19基因编码的一种跨膜蛋白。在人类中，除了浆细胞和滤泡树突状细胞外，CD19在所有B系细胞中表达。CD19在人类B细胞中发挥双重作用，作为适配器蛋白招募胞质信号蛋白至膜上，并在CD19/CD21复合体中工作，降低B细胞受体信号通路的阈值。由于其在所有B细胞中的存在，CD19作为B淋巴细胞发育的生物标志物，淋巴瘤诊断，并且可以作为血液系统恶性肿瘤的治疗靶标。Loncastuximab tesirine (ADCT-402)是一种针对CD19的ADC，由一种抗CD19单克隆抗体随机连接至PBD二聚体细胞毒素烷化剂（SG3199），通过一种组织蛋白酶可切割的缬氨酸-丙氨酸连接体。一旦内化，PBD与CD19不可逆地结合，在肿瘤细胞内释放共轭物。这些共轭物与DNA结合，交联DNA双链，抑制DNA链分离，最终导致肿瘤细胞死亡。 Loncastuximab tesirine的安全性和初步抗肿瘤效果最初于2019年在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中记录。几乎所有患者（98.9%）经历了与治疗相关的不良事件，其中最常见的是血液学异常（如血小板和中性粒细胞计数减少）、疲劳、水肿、肝功能异常、恶心、皮疹和呼吸困难（报告在≥20%的患者中）。在可评估的患者中，≥120 µg/kg剂量的ORR为59.4%，CR率为40.6%，PR率为18.8%。所有剂量的中位DoR、PFS和OS分别为4.8、5.5和11.6个月。在关键的II期LOTIS-2研究中，接受loncastuximab tesirine治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，在数据截止时mOS为9.5个月，mPFS为4.9个月。145名患者中有48.3%实现了客观反应，其中24.8%实现了CRs。实现CR的患者尚未达到中位PFS或OS，2年OS和PFS率分别为68.2%和72.5%。美国FDA已加速批准loncastuximab tesirine用于治疗经过两线或以上系统治疗的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括其他未知起源的弥漫性肿瘤、大B细胞淋巴瘤、来自低级别淋巴瘤的大B细胞淋巴瘤和高级别淋巴瘤。 3.13.CD22 CD22是一种I型跨膜糖蛋白，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族的成员，作为B细胞受体（BCR）的抑制性共受体，对B细胞激活信号进行负向调节。CD22特异性结合含有α-2,6连接唾液酸的糖蛋白配体，可以激活BCR，在其中细胞质区域的免疫受体酪氨酸抑制基序中磷酸化酪氨酸，触发下游信号分子，抑制钙离子内流，最终减弱BCR信号。此外，CD22在B细胞的归巢过程中发挥作用。由于其在B细胞表面的相对特异性表达，CD22已成为调节B细胞免疫和治疗某些B细胞肿瘤的有希望的靶标。 Inotuzumab ozogamicin (InO)是一种针对人类CD22的ADC，由一种人源化抗CD22抗体与强效细胞毒素药物卡利奇霉素连接而成。InO能与表达CD22的肿瘤细胞结合，导致ADC-CD22复合物的内化。随后，N-乙酰-γ-卡齐霉素二甲酰胺水解，诱导双链DNA断裂和细胞死亡。2010年的初步研究表明，InO在CD22阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出有希望的抗肿瘤活性，主要毒性为血小板减少症。滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的mPFS为317天，弥漫大B细胞淋巴瘤患者为49天。随机III期INO-VATE研究的最终结果表明，与标准化疗相比，InO的CR或CR伴不完全血液学恢复（CRi）率显著更高（73.8 vs. 30.9%；p < 0.0001）。InO的中位OS为7.7个月，化疗为6.2个月，2年OS率分别为22.8%和10.0%（HR, 0.75；97.5% CI, 0.57–0.99；p = 0.0105）。接受InO治疗的患者中有更高比例的患者在接受CR/CRi后直接进行了造血干细胞移植，与接受化疗的患者相比（39.6 vs. 10.5%；p < 0.0001）。两组中最常见的不良事件是血液学事件。除了单药治疗，InO与化疗的联合治疗在急性淋巴细胞白血病或B细胞淋巴瘤患者中显示出前景。将InO与低强度化疗结合，无论是否加用blinatumomab，在B细胞急性淋巴细胞白血病的老年患者中对PFS显示出积极影响。2年PFS和5年PFS率分别为58.2%（95% CI，46.7–68.2）和44.0%（31.2–54.3），在新诊断的费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病的老年患者中分别为58.2%和44.0%。最常见的3～4级不良事件是血小板减少症（78%）和发热性中性粒细胞减少症（32%）。共有46名患者（78%）对治疗有反应，其中35名（59%）达到了CRs。在反应者中，整体微小残留病变阴性率为82%。然而，一项比较InO加rituximab与rituximab加bendamustine或gemcitabine在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的研究，根据一项开放标签的III期研究结果，没有显示出InO加rituximab的优越性。同样，InO和rituximab作为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的挽救方案，也取得了低于预期的有利结果。所有入组患者的1年和2年PFS率仅为28.9%和25.3%，中位PFS为3.0个月。 3.14.CD30 CD30 (TNFRSF8) 是一种与细胞增殖和死亡密切相关的膜蛋白。当CD30分子受到刺激时，它们会经历受体三聚体化和信号传导，激活核因子-κB (NF-κB) 途径。此外，CD30还参与了MAPK途径，特别是ERK1和ERK2，这在肿瘤细胞中促进了抗凋亡和促生存效应。此外，MAPK/ERK途径和NF-κB之间似乎存在正反馈循环，这不仅有助于细胞存活，还上调了CD30表达。这表明肿瘤细胞中的CD30表达可能促进增殖并抑制细胞死亡。在健康细胞中，CD30通常不表达或在活化的T细胞和B细胞上表达水平较低。相反，CD30通常在霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤细胞表面高度表达。这种表达模式符合理想的靶点抗原特征，显示出在靶细胞上的高一致性和在正常组织中的低表达。这种独特的表达模式可以帮助最小化非肿瘤组织中的非靶向毒性。 Brentuximab vedotin的ADC由一个抗CD30单克隆抗体、一个可被蛋白酶切割的连接体和MMAE组成，DAR为4。Brentuximab在血液中显示出稳定性。与癌细胞上的CD30受体结合后，它被内吞，释放MMAE至癌细胞内。MMAE破坏癌细胞中的微管网络，停止有丝分裂周期并触发细胞凋亡。此外，MMAE还可以通过旁观者效应进入邻近的癌细胞，有助于消除其他癌细胞。美国FDA已加速批准使用这种CD30单克隆抗体治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。 在最初的I期试验中，Brentuximab vedotin显示出可管理的毒性效应，并在大多数复发或难治性CD30阳性淋巴瘤患者中引起了客观反应。在44名可评估的患者中，17名显示客观反应，包括11个CRs、6个PRs和19个SDs。中位PFS估计为5.9个月，17名显示客观反应的患者中有17.3个月的DoR（范围从0.6到>19.5个月）。最常见的副作用大多是1级或2级，包括疲劳（16，36%）、发热（15，33%）、周围神经病变、恶心、腹泻、中性粒细胞减少症和周围神经病变（每个10，22%）。在III期ECHELON-1研究中，未经治疗的III-IV期经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者接受了brentuximab vedotin联合多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪(A+AVD)或博来霉素加AVD(ABVD)作为一线治疗。在平均24.9个月的随访后，A+AVD组的PFS主要终点显著高于ABVD组。两组的2年PFS率分别为82.1%和77.2%。所有次要疗效终点（OS、CR率、ORR和DoR率）都有利于A+AVD方案。因此，由于在ECHELON-1研究中显示出优越的疗效和较低的严重毒性发生率，推荐将brentuximab vedotin与AVD的组合作为cHL的一线治疗。此外，AETHERA临床试验证实了brentuximab vedotin作为成人cHL患者在自体造血干细胞移植后高风险复发或进展的巩固治疗选择。在5年随访期间，接受brentuximab vedotin治疗的患者在5年PFS率上显示出持久的PFS益处，与安慰剂组相比分别为59%和41%。此外，在brentuximab vedotin组中至少有两个风险因素的患者与对照组相比，在5年时显著提高了PFS率。 ECHELON-2 (NCT01777152) 研究是最大的前瞻性、随机、双盲试验，比较标准CHOP方案与包含CD30靶向药物（brentuximab vedotin加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，A+CHP）作为系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)和其他CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的初始治疗的有效性和安全性。在ECHELON-2的5年更新中，A+CHP的5年PFS和OS率分别为51.4%和70.1%，而CHOP分别为43.0%和61.0%。两组的安全概况相似，主要关注点是可管理的血液学毒性。周围神经病变在67%的病例中报告，但通常可以耐受。美国FDA已批准将brentuximab vedotin和CHP化疗方案用于成人sALCL或其他CD30阳性PTCL的前线治疗。 根据ALCANZA试验的结果，先前接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(C-ALCL)或表达CD30的蕈样真菌病患者符合接受brentuximab vedotin的条件。该研究表明，与医生选择相比，brentuximab vedotin的持续≥4个月的客观反应率(ORR4；主要终点)显著更高。brentuximab vedotin组的中位PFS估计为16.7个月，比医生选择组的3.5个月显著更长，CR率分别为17.2%和1.6%。此外，86%经历任何级别的周围神经病变的患者在接受brentuximab vedotin治疗后实现了完全缓解(59.1%)或改善至1级或2级(27.3%)。 3.15.CD33 CD33是一种分子量为67 kDa的I型跨膜糖蛋白，属于Siglec家族。这种分子通过其ITIM序列向细胞传递抑制信号，这些信号在交联或配体结合后阻断细胞内信号传导途径。CD33，作为一种髓样分化抗原，主要在髓样血细胞中发现，特别是在AML中。重要的是，它不在正常造血干细胞和其他成熟细胞表面表达，这使得CD33成为治疗髓样白血病的有希望的靶标。 GO是一种重组人源化单克隆抗体(hp67.6)，与强效细胞毒素抗肿瘤抗生素N-乙酰卡利奇霉素(CLM)相连，靶向抗原CD33。抗体特异性结合目标抗原CD33，形成抗原-抗体复合物，触发内吞作用。该复合物通过内吞作用形成的囊泡进入细胞。然后，这些囊泡与细胞内的溶酶体融合，允许抗体进入。在溶酶体的酸性环境中，连接抗体和毒素的连接体分解，释放CLM。CLM随后进入细胞核，导致DNA双螺旋断裂，诱导肿瘤细胞凋亡。美国FDA在2000年批准了GO作为首个靶向CD33的ADC分子，用于治疗AML患者。在用GO治疗的白血病中观察到26%的临床反应率。给CD33阳性AML患者首次复发时使用GO，获得了具有良好安全性的完全缓解。总缓解率为30%，其中16%达到完全缓解，13%达到不完全血小板恢复。 然而，随后的研究表明，与传统化疗药物相比，GO并没有显著提高患者的生存率，甚至导致更高的致命性肝毒性。III期SWOG 106研究表明，在GO治疗组中严重致命性肝损伤的发生率更高（死亡率，5.7 vs. 1.4%），而且没有显示出明显的生存益处。这些引人注目的结果导致研究提前终止，该药物随后在2010年被撤回。在剂量调整和广泛的临床试验之后，GO在2017年被美国FDA重新批准用于新诊断和复发难治性CD33阳性AML患者。 在III期ALFA-0701试验中，将减少和分割剂量的GO添加到标准化疗方案中，显著改善了成人AML患者的无事件生存期(EFS)。GO组的中位EFS为17.3个月，而标准3+7柔红霉素和阿糖胞苷诱导方案为9.5个月。这代表了GO组患者事件风险降低了44%。尽管在GO组观察到更长的OS，但这种差异没有统计学意义。重要的是，低CD33表达(<30%的原始细胞阳性)似乎并没有影响GO的EFS益处。严重(3级或更高)感染的发生率在两个治疗组中相似。患者死亡人数在GO组(6; 4.6%)和对照组(5; 3.6%)之间也没有显著差异。此外，将GO添加到化疗中显示出通过降低复发风险改善儿童和青少年AML患者的EFS的潜力。 3.16.CD79B CD79B与CD79A一起，在启动BCR激活的信号传导级联中至关重要。这种关键作用导致复合物的内化，随后运输到内吞体，并最终呈现抗原。CD79B可能通过招募激酶增强CD79A的磷酸化，或者通过结合CD79A的蛋白质共轭，从而保护其免受去磷酸化。此外，CD79B与α链形成异二聚体，创建一个二硫键结合的复合物。CD79B还与Lyn相互作用，进一步增强其在B细胞信号传导中的调节功能。作为B细胞抗原受体复合体的信号成分，CD79B对B细胞谱系高度特异性，并在各种B细胞淋巴瘤中高度表达(包括>95%的DLBCL)。前期研究表明，将CD79B作为结合位点比靶向CD79A更有效。因此，CD79B已成为利用ADC潜力的理想治疗靶标。 Polatuzumab vedotin (Polivy)是一种新型抗CD79B ADC，通过结合人源化抗CD79b单克隆抗体、细胞毒素MMAE组分和可切割连接体(DAR为3−4)来破坏B细胞分裂。该抗体靶向在DLBCL患者中过度表达的CD79B。Polivy与CD79B结合后被内吞，导致溶酶体蛋白酶切割连接体并随后释放MMAE。MMAE然后通过结合微管蛋白破坏微管网络结构，最终抑制细胞分裂并触发凋亡。2019年6月，美国FDA加速批准Polivy与bendamustine plus rituximab联合用于治疗经过二线或更后治疗的成人DLBCL患者。 在I期研究中，Polivy在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中显示出可接受的安全性和耐受性，但在慢性淋巴细胞白血病患者中则没有。Polivy的加速批准基于一项开放标签、多中心、随机II期临床研究，包括80名至少接受过一种先前治疗且不适合自体造血干细胞移植的复发/难治性DLBCL患者。这些患者被随机分配接受标准治疗bendamustine-rituximab或bendamustine-rituximab plus Polivy。主要终点CR在标准治疗组为17.5%，在Polivy组为40%。此外，Polivy组的ORR为63%，显著高于对照组的25%。在Polivy组实现PRs或CRs的患者中，64%的患者经历持续6个月以上的持久反应，48%的患者维持超过1年的缓解。相比之下，这些数字在对照组中仅为3%和2%。与标准治疗相比，Polivy治疗导致显著更高的反应率。严重不良反应在60%的受试者中报告，主要是由于感染。与Polivy相关的最常见的不良事件包括中性粒细胞减少症、周围神经病变、疲劳、血小板减少症和发热。 此外，Polivy plus R-CHP的组合已显示出与R-CHOP治疗相比，可降低先前未经治疗的中风险或高风险DLBCL患者的疾病复发、进展或死亡风险，如POLARIX试验（NCT03274492）所证明。截止时的数据分析表明，与R-CHOP组相比，pola-R-CHP组的进展、复发或死亡风险显著降低。Polivy plus R-CHP的2年PFS率的主要终点为76.7%，明显高于R-CHOP组的70.2%。2年时的OS在Polivy plus R-CHP组和R-CHOP组之间具有可比性。值得注意的是，两组之间的安全性概况没有显著差异。基于这些发现，Polivy获得了美国FDA对DLBCL治疗的批准。 4.ADC耐药机制和干预策略 尽管取得了有希望的进展，但这些ADCs的PFS从2.0到28.8个月不等。在治疗压力下，ADCs的结构或选择的任何异常都可能导致治疗耐药性。ADCs的耐药机制可能包括：靶标抗原的下调、删除或抗原基因突变；内化途径的缺陷；溶酶体蛋白水解功能的降低；细胞周期停滞；药物外排转运蛋白的过度表达；凋亡途径的调节失常；替代途径的激活（见图4）。 4.1.靶标抗原下调、删除或抗原基因突变 在治疗压力选择的背景下，ADCs面临多种障碍，这些障碍可能阻碍它们的有效性。这些障碍包括持续的重复暴露、阻断与目标受体的结合、靶标抗原的下调、抗原表达的丧失或抗原基因的突变。肿瘤细胞可以通过重复暴露发展对ADCs的耐受性，正如在抗HER2药物T-DM1及其在HER2阳性乳腺癌细胞系中的耐药性所看到的。为了研究这一现象，研究人员通常采用实验方法，例如构建ADC耐药模型。有趣的是，高抗原表达水平可能自相矛盾地降低ADCs的有效性。这在GO（Mylotarg）的使用中尤为明显，其中高CD33抗原负荷在外围血液中被认为是一个独立的不良预后因素。当静脉注射gemtuzumab时，外周血液中的CD33饱和度达到最高水平，但骨髓中的饱和度显著降低。高CD33抗原负荷似乎耗尽了gemtuzumab并限制了其渗透到骨髓，这可能解释了为什么GO只能在约30%的复发AML患者中诱导缓解。因此，应该以更高或重复剂量给药。 4.2.内化途径的缺陷 ADC-抗原复合物进入细胞是ADCs发挥治疗作用的关键步骤，这是通过内吞作用完成的。内吞作用可以通过多种途径发生，包括网格蛋白介导的内吞作用（CME）、洞穴蛋白依赖性内吞作用（CDE）和网格蛋白-洞穴蛋白独立性内吞作用。如果内吞途径被阻断，ADCs就不能被内吞和运输。CME涉及细胞内分子通过网格蛋白包被囊泡的逐步和顺序组装，这些囊泡包含各种跨膜受体和配体。这些囊泡使膜变形，形成小芽，成熟并最终脱落。产生的细胞内囊泡然后进行网格蛋白解包并融合到内吞体中以释放其内容物。虽然CDE已经被广泛研究，但现在认识到在真核细胞中存在许多不依赖网格蛋白的内吞途径。小窝（Caveolae）是细胞膜上的小洞状内陷，可以像包被小窝一样被细胞内吞。这些结构是富含胆固醇、鞘磷脂和小窝蛋白的糖脂筏的亚区，使得CDE对胆固醇耗竭剂如菲利宾和甲基-β-环糊精敏感。小窝蛋白-1（CAV1）对小窝的形成至关重要，聚集在这些膜内陷中。小窝蛋白的寡聚化，通过特定域促进，导致在细胞膜中形成富含小窝蛋白的筏。胆固醇水平的升高，加上小窝蛋白支架域的存在和 dynamin2（也参与CME）的活性，促进了小窝内吞小泡的组装和扩展。然而，由于dynamin2对CME和CDE都是必需的，包被小窝在这些过程中是否发挥作用仍不确定。 在临床前模型中观察到，对T-DM1获得性耐药的细胞系过度表达CAV1。N87-TM细胞（T-DM1耐药的N87细胞）有大量的细胞内小窝蛋白，并通过CAV1依赖的内吞作用内吞曲妥珠单抗-ADC。随着时间的推移，曲妥珠单抗和CAV1在N87-TM细胞中的共定位增加。由于T-DM1在溶酶体中被代谢降解，这些细胞中曲妥珠单抗与溶酶体的共定位减少，导致T-DM1向溶酶体的传递效率降低。CAV1介导的T-DM1内吞作用与对药物反应的减少有关，表明CAV1可能在T-DM1的内吞作用中发挥作用，这种效应可以用来预测药物反应性。在ADC富集在CAV1囊泡的细胞中，ADC与溶酶体的共定位显著减少。这表明T-DM1向溶酶体的传递效率较低。在对抗黑素细胞转移素ADC（L49–缬氨酸–瓜氨酸–MMAE）敏感的细胞系中，ADC与溶酶体共定位。然而，在耐药细胞系中，ADC与CAV1共定位。尽管小窝介导的内吞作用可以作为对T-DM1反应的潜在预测生物标志物，但克服这种机制的策略还有待进一步研究。 图 4 ADCs耐药机制。ADCs耐药的机制被编号并加以说明。详细描述在文本中呈现。ADCs，抗体-药物偶联物；NRG，神经调节蛋白-1；RTKs，受体酪氨酸激酶；CAV-1，小窝蛋白-1；HER2，人表皮生长因子受体2；MUC4，粘蛋白4；BCL-2，B细胞淋巴瘤-2；BCL-XL，B细胞淋巴瘤-XL；PIK3CA：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p110α催化亚基；PTEN，磷酸酶和张力蛋白同源物；PI3K/Akt/mTOR，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。 4.3.降低溶酶体蛋白水解功能 溶酶体在使细胞内ADCs释放细胞毒素中起着至关重要的作用。溶酶体蛋白的水解或酸化功能的损害阻碍了细胞内连接分子的分解，从而阻止了肿瘤细胞内细胞毒素的释放。在持续暴露于T-DM1并发展出药物耐性的细胞中，观察到溶酶体的积累。然而，尽管药物存在于溶酶体中，但由于溶酶体蛋白水解活性降低，ADCs的治疗有效性受到限制。 ADCs的耐药性也可能由于将细胞毒素从溶酶体腔运输到细胞质的困难而发生。当ADCs被分解时，附着的细胞毒素被释放。然而，溶酶体膜防止这些分解产物通过，需要运输机制将它们移入细胞质。为了鉴定潜在的溶酶体转运蛋白，Kinneer等人使用基于抗CD70–美登素的ADC进行了表型shRNA筛选。这个筛选鉴定了溶酶体膜蛋白SLC46A3作为一种转运蛋白，它阻碍了细胞毒素有效载荷从溶酶体向细胞质的释放。SLC46A3表达的丧失导致对PBDs的耐药性。相反，非可切割ADCs携带结构上不同的cys-linker-MMAF的转运效率不受SLC46A3减弱的影响。 近期研究表明，对T-DM1的耐药性可以归因于溶酶体pH值的增加和溶酶体蛋白水解活性的降低。恢复溶酶体功能可能克服对ADCs的耐药性并提高其治疗有效性。T-DM1耐药性的另一种机制是溶酶体酸化作用降低，其中耐药细胞的溶酶体中V-ATPase的异常活性导致高度酸性pH值，促进了各种水解酶和囊泡运输的最佳活性。这导致T-DM1代谢缺陷和未能抑制微管聚合，导致T-DM1耐药性。然而，观察到另一种含有可切割连接体H-MMAE的HER2靶向ADC可以克服这种耐药性。因此，具有可切割连接体的ADCs可能能够克服由溶酶体V-ATPase活性降低引起的耐药性。 4.4.细胞周期停滞 细胞周期蛋白B1是在激活细胞周期依赖性激酶1和启动M期中发挥关键作用的蛋白质。在对T-DM1敏感的乳腺癌细胞中，细胞周期蛋白B的表达明显高于耐药细胞。 使用T-DM1治疗导致细胞周期蛋白B1水平增加，导致发生有丝分裂灾难表型。这种现象被称为“有丝分裂灾难”，被视为凋亡、坏死或衰老的前兆。然而，对T-DM1耐药的细胞除非积累了细胞周期蛋白B1，否则不会显示这种现象。此外，plk1的激活在没有细胞周期蛋白B1的情况下阻碍了有丝分裂过程。缺乏细胞周期蛋白B1导致细胞周期在G2/M阶段停滞，现在被认为是对ADC诱导的细胞死亡产生耐药性的一个因素。因此，评估细胞周期蛋白B1的诱导可以作为ADC治疗中的药效学预测因子。 4.5.药物外排转运蛋白的过度表达 癌细胞的化学耐药性通常发生在药物通过ATP结合（ABC）转运蛋白，也称为药物外排泵，从细胞质中移除时。这些转运蛋白也可能导致ADCs的耐药性，因为许多细胞毒素药物是这些转运蛋白的底物。P糖蛋白（P-gp）被确定为对基于vc-MMAE的偶联物产生耐药性的主要因素，无论P-gp的表达水平如何。在药物被内吞到细胞内但迅速被P-gp移除的情况下，ADC消除癌细胞的效果就会受到损害。因此，这种机制导致对ADCs中的抗微管药物产生耐药性。研究表明，ABCB1/MDR1/P-gp、ABCC1/MRP1、ABCC2和ABCG2/BCRP/MXR/ABCP的表达改变可能导致对T-DM1的耐药性，T-DM1是一种特定的抗微管药物，用于临床前模型。在这些研究中抑制这些转运蛋白的活性恢复了对T-DM1的敏感性。值得注意的是，越来越多的证据表明，通过内吞作用进入细胞并绕过ABC转运蛋白的ADCs的偶联物。 在药物外排泵领域，一种有效的方法是将可以被主动泵出的药物形式替换为不能被泵出的形式。这可以通过使用新的ADC药物或通过使用不同的负载和偶联技术来修改有效载荷来实现。例如，在DM1的情况下，它被替换为Lys–PEG4Mal–DM1，它使用了一种名为PEG4Mal的基于马来酰亚胺的亲水性连接体来防止药物外排。另一种策略是选择能够降低药物外排泵活性的药物，从而减少活性代谢物的外排。 4.6.凋亡途径的调节失常 凋亡的调节可以影响肿瘤细胞对ADC的敏感性。特别是，对GO的耐药性与抗凋亡蛋白如BCL-2和BCL-X的过度表达有关。一些研究表明，PK11195可以增强GO在AML细胞中的毒性，并增加抗凋亡蛋白和药物转运蛋白的表达。在小鼠模型中，已证明PK11195可以安全地增强GO对白血病的有效性。此外，针对Bcl-2 mRNA的Oblimersen被发现在临床前研究中增强了包括GO在内的各种抗白血病药物的凋亡活性。Dornan及其同事发现BCL-XL表达水平与非霍奇金淋巴瘤细胞系对anti-CD79b–valine–citrulline–MMAE敏感性降低之间存在相关性。体内数据进一步支持了BCL-2家族抑制剂ABT-263增强ADC活性的发现。 4.7.替代途径的激活 替代途径的激活在导致ADC耐药性方面起着重要作用。例如，研究发现PI3K/AKT信号通路的激活导致ADC耐药性的发展。在一项特定的研究中，发现AKT的小分子变构抑制剂MK-2206可以增强耐药细胞对GO或游离卡利奇霉素的敏感性。其他研究表明，PI3K/AKT通路是通过HER2/HER3二聚体激活的。此外，HER3配体NRG的添加被发现可以在某些HER2阳性细胞系中抵消T-DM1的效果。 在对T-DM1获得性耐药和对曲妥珠单抗的原发性耐药的模型中，观察到HER2水平的降低以及EGFR水平的增加，这也有助于耐药性。然而，仅沉默EGFR并不足以逆转耐药表型。此外，发现EGFR水平的升高导致整合素（α5β1和αVβ3）水平增加，从而增强了耐药细胞的迁移性和侵袭性。 4.8.判断对ADCs表现出耐药性或耐受性的类型 已经采用了各种方法来识别对ADCs的耐药性或耐受性的原因，具体取决于特定的耐药机制。这些方法包括免疫组化检测抗原表达、全基因组测序以确定目标突变和扩增、评估与增殖相关的分子如细胞周期蛋白B1表达水平或抗凋亡蛋白如BCL-2和BCL-X的过度表达、ABC转运蛋白的上调、免疫荧光评估溶酶体状况、蛋白质组学分析涉及药物外排转运和绕过途径激活的蛋白质，以及评估肿瘤细胞内的pH值。例如，对T-DM1的耐药性可能是由于HER2的丢失或表达减少。依赖于一致HER2表达水平的ADCs可能会面临耐药性，如果HER2水平发生变化。此外，HER2+肿瘤在治疗后往往表现出较低的HER2表达，与更高的复发率和较低的生存率相关的表达更异质。因此，对于需要均匀HER2表达的ADCs，评估HER2的表达状态至关重要。蛋白质组学分析表明，在DM1耐药细胞系中，Rab6（一种参与微管介导运输的蛋白质）和PAK4（一种与细胞骨架张力相关的蛋白质）的水平增加。因此，通过蛋白质组学分析检测Rab6和PAK4水平可以帮助识别耐药性。此外，一些ADCs具有酸性可裂解的连接体，这些连接体主要在酸性肿瘤微环境或内吞体和溶酶体等酸性细胞区室中被裂解，同时在血液中保持稳定。在低pH溶酶体环境中，这些连接体迅速分解，释放出诱导细胞死亡的小分子毒素。pH水平的变化可能影响ADCs的效果，如在缺乏蛋白水解活性的T-DM1耐药细胞中，导致药物积累类似于溶酶体贮积病。因此，可以监测细胞pH值来评估针对EGFR、HER2、AXL和c-MET的pH依赖性ADCs的耐药性。通过识别对ADCs的耐药性或耐受性的原因，研究人员可以制定有效的策略来克服这些挑战。 4.9.克服耐药性的ADC未来设计 为了克服ADC耐药性，研究人员正在探索和实施各种新的ADC设计策略。一种方法是使用双特异性抗体（bsAb）方法改善ADCs的细胞内运输，例如HER2×HER3 bsAb和SORT1×HER2双特异性ADC。此外，通过探索双特异性Fab、免疫抑制抗体、抗体-抗生素偶联物和短肽标签等小抗体分子，改进了传统的偶联方式。研究人员还在研究药物释放模式的更新。一些ADCs能够在低氧和酸性的肿瘤微环境中实现靶向释放，而其他一些则可以直接在肿瘤微环境中发挥作用，无需内吞作用。未来的ADCs可能还会结合新的药物载荷成分或细胞毒素，如免疫调节剂、放射性核素、核酸等。这些新兴的技术和理论预计将显著影响新ADCs的开发，使它们能够克服药物耐药性，提高疗效和安全性。 5.结论与展望 自2000年首次应用ADC以来，持续的研究表明ADCs为各种类型的癌症提供了一种新的、有希望的治疗选择。与传统的化疗放疗相比，ADC药物由于其高度的特异性、有效性、长半衰期、最小的不良反应和积极的预后结果，展现出更优越的抗肿瘤效果。因此，ADCs已成为全球药物研究和开发的一个突出领域。 尽管ADCs的出现扩大了癌症患者的治疗选择范围，但必须认识到大多数肿瘤最终会对这些药物产生耐药性。鉴于ADCs的复杂性质，可能的耐药机制可能包括抗原表达减少、ADC运输和处理能力下降、对细胞毒素有效载荷的耐药性，以及药物外排能力的增强。对ADCs的顺序和联合疗法的优化研究将持续提供对其最佳使用的进一步见解。组合药物可以有效对抗耐药性并增强治疗效果，类似于传统化疗中使用的许多联合疗法。ADCs也可以与酪氨酸激酶抑制剂、PD-1/L1抗体等联合使用。 随着小分子筛选和蛋白质重组分子生物技术的进步，药物开发中出现了新的抗体偶联模式。这些包括抗体片段-细胞毒素偶联物、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC），以及抗体-免疫刺激偶联物。值得注意的是，首个结合基于寡核苷酸的药物的AOC已经进入临床试验。虽然传统的ADCs依赖于内吞作用进入肿瘤细胞以释放细胞毒素，限制了研究于高度表达的内化抗原的靶标，但最近的研究重点已经转移到具有细胞外载荷释放机制的非内化抗体偶联药物上。这种方法通过消除对高抗原表达和低效内吞的需求，扩大了癌症靶标的范围。展望未来，提高临床疗效和耐受性仍然是优先事项。了解抗体偶联药物结构、临床活性和作用机制之间的相互作用对于优化设计要素至关重要，例如探索抗体多样性和开发更稳定的连接体。发现新的抗原和细胞毒素药物将是提高药物疗效的关键。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 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摘要：Antibody-Drug Conjugates (ADCs) 代表了一类创新的强效抗癌化合物，它们在血液学恶性肿瘤和实体瘤的治疗中被广泛使用。与传统的基于化疗药物的治疗方法不同，后者主要与适度的特异性和治疗效果相关，构成 ADC 的三个关键组成部分（通过化学连接子与细胞毒性药物结合的单克隆抗体）在靶向杀死癌细胞方面取得了显著的改进，同时在减少系统性副作用方面也有所改善，这些副作用是由非肿瘤毒性引起的，从而保护了健康组织。基于它们的有益作用机制，迄今为止已有 15 种 ADC 获得了市场批准，包括美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和/或其他国际政府机构的批准，用于临床肿瘤学，并且有数百种正在进行临床前和临床阶段的评估。在这里，我们的目标是提供一个全面的概述，围绕 ADC 治疗策略的关键特征，包括它们的结构和靶向属性、作用机制、肿瘤微环境的作用，并回顾临床肿瘤学中批准的 ADC，提供关于它们的毒性概况、临床表现和在新型组合疗法中的使用的讨论。最后，我们简要回顾了 ADC 在其他病理背景下的应用，并提供了有关 ADC 制造和分析表征的关键信息。 1.引言 癌症是一种多阶段的进展过程，它将正常健康细胞转变为恶性病变（Cooper, 2000）。它是全球死亡的主要原因，2020年造成近1000万人死亡，是治疗最具挑战性的疾病之一。传统治疗策略包括化疗、放疗、免疫疗法和手术，其中化疗是治疗各种癌症的主要方法。尽管通过小分子细胞毒性药物取得了显著的成就，但它们存在一些限制其疗效的缺点，包括治疗指数低和高非肿瘤效应。通常，化疗的低效性在患者中引起了高发生率的严重副作用，主要是由于化疗药物对快速分裂的正常细胞的非特异性作用。因此，该领域的热门话题之一是发现具有增强治疗效果的新化学剂，并优先消除肿瘤衍生细胞，而不损害身体本身。在免疫疗法领域，已有几种单克隆抗体（mAbs）获得临床批准，因为它们通过选择性靶向癌细胞并通过激活直接和/或间接杀伤机制，在血液学恶性肿瘤和实体瘤中显示出治疗益处。然而，包括组织可及性、药代动力学差和与免疫系统的弱相互作用在内的问题，导致了开发更新、更安全、更有效的靶向疗法的需求。1907年，德国诺贝尔奖得主保罗·埃尔利希提出了可能存在能够选择性靶向病原体微生物（如细菌）而不损害正常细胞的化合物的概念，这一概念在历史上被称为“魔法子弹”。从他的假设出发，一种创新的治疗方式，即抗体药物偶联物（ADC），在肿瘤学领域应运而生，并在40年前首次用于治疗晚期癌症患者。ADCs 是一类新兴的药物化合物，它们结合了抗癌药物（通常称为有效载荷）的效力和单克隆抗体对肿瘤部位的特异性，从而结合了化疗和免疫疗法。它们由三个部分组成，一个单克隆抗体，一个有机间隔物和一个细胞毒性药物。理想情况下，它们利用单克隆抗体的靶向能力，将通过稳定连接子与单克隆抗体结合的细胞毒性剂带到癌细胞或肿瘤微环境（TME）的细胞组分，在那里它可以发挥其抗肿瘤活性并导致细胞死亡。与传统化疗相比，这种策略提供了包括更好的药物耐受性、即使在低浓度下也具有细胞毒性、血液中和溶酶体中的稳定性、减少的非靶向效应和系统毒性在内的多项优势，所有这些特点都有助于扩大其治疗潜力。从2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个ADC开始，并考虑到单克隆抗体、连接子和有效载荷技术的不断发展，到2023年4月，已有13种不同的ADC获得FDA批准用于实体和血液学恶性肿瘤的临床使用，为靶向癌症治疗的新时代奠定了基础。此外，一些研究已经探讨了ADC在非肿瘤学背景下的潜在用途，包括感染和自身免疫性疾病，显示出有希望的结果，表明ADC的使用可能扩展到各种疾病。在这篇综述中，我们的目标是总结ADCs的当前知识，并解决一些关于它们的分子属性、它们与肿瘤团块和TME的相互作用、它们的临床使用、毒性和癌症治疗中的联合方案的关键点。最后，我们将提供ADC在其他疾病中的当前研究的概述，并解决它们在生产和表征中的主要挑战和限制。 2.ADCs由通过连接子连接到细胞毒性有效载荷的抗体组成 2.1.抗体构成指导ADCs到目标细胞的框架 ADC是一个具有药理活性的合成分子，包括三个部分：一个选择性的单克隆抗体，一个稳定的连接子，和一个强大的细胞毒性药物（图1）。它们共同确保了肿瘤特异性靶向和通过创造一个具有增强治疗效果的“新”化合物来有效地消除恶性细胞。 图1 抗体药物偶联物（ADC）的模块化组件示意图。ADC由单克隆抗体（蓝色）、连接子（蓝线）和细胞毒性药物（灰/红色）组成。在这张图中，左侧的代表性ADC具有4的药物-抗体比率。右侧简要描述了每个模块的基本功能。 2.1.1.全尺寸抗体最常用作ADCs框架 抗体（Ab）或免疫球蛋白（Ig）是由浆细胞产生的Y形糖蛋白，具有固有的选择性结合其靶标的能力。在肿瘤学中使用的几种抗体，在与它们的靶标抗原相互作用时，具有通过调节与生存相关的途径和/或激活强大的免疫效应功能来影响肿瘤团块的生物学活性的能力，通过三种主要机制：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），其中结合的Ab的Fc部分被自然杀伤（NK）细胞Fc受体识别并激活溶细胞因子的释放，补体依赖性细胞毒性（CDC），其中Fc区域与C1q的相互作用触发补体系统的经典途径导致细胞溶解和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），这是一种依赖于活跃的巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的机制。同样，ADC中的肿瘤靶向抗体应该是单克隆的，并确保高目标特异性和结合亲和力，血浆中长半衰期，最小的免疫原性结合低交叉反应，并允许有效的内化以及诱导直接/间接杀伤效应。根据它们的重链恒定区域的氨基酸序列，人类Igs被分类为5种同型或类别（IgM, IgG, IgA, IgE, 和 IgD），其中IgG是在血清中最丰富的。基于进一步的氨基酸变化，这种同型可以细分为4个亚型（IgG1, IgG2, IgG3, 和 IgG4）。IgG1由抗体的N-末端部分的可变重（VH）和轻（VL）域，轻链恒定区域（CL）的C-域，重链恒定区域（CH1, CH2, CH3）和CH1和CH2域之间的铰链区组成。迄今为止，其骨架是最常用于ADC制剂的，因为它的血清半衰期（约21天），高Fcγ受体亲和力，从而具有强大的Fc依赖途径的免疫激活，以及更强的补体激活。除了这些间接细胞毒性机制外，IgG1基础的mAb在与恶性细胞上特定抗原的相互作用中，也可以通过阻断与癌细胞增殖、转移和侵袭性相关的途径来发挥直接杀伤效应。至于其他亚型，IgG2在对抗细菌荚膜多糖的反应中起作用，但表现出低Fcγ受体亲和力，低血浆浓度，并倾向于形成可能导致聚集和ADC无效性的共价二聚体。IgG3保护身体免受一系列细胞内细菌、寄生虫和病毒的侵害。它们是效应功能的强效介质，包括增强的ADCC和CDC反应，但它们也是循环半衰期最短的亚型，限制了它们作为ADCs的适用性。IgG4亚型具有与IgG1和IgG2相似的半衰期，但在触发C1q相关途径方面的效率较低，因为它对吞噬细胞上的Fc受体只有中间亲和力。然而，诱导较弱的免疫反应的能力导致与IgG1骨架相比更有利的安全性概况，使IgG4 ADCs适用于不希望抗体介导的细胞毒性的情况下。 2.1.2.抗体片段代表了ADC策略中的一个新颖和创新的方法 越来越多的研究对全尺寸IgG结构在实体癌治疗中的使用提出了质疑，并指出了一些关键限制，特别是在其大小方面。作为ADC合成中最常用的IgG1相当大（150 kDa），它可能阻碍药物在肿瘤团块中的分布，从而对ADC药代动力学和治疗效果产生负面影响。尽管这个问题可能在肿瘤相关的渗漏性血管中找到部分解决方案，这些血管仍然允许由于保留和渗透效应（EPR）而获得足够的药理效益，但其效率和化合物在肿瘤中的微观分布取决于许多因素，如ADC制剂以及团块的分子和细胞特征。与框架大小相关的其他问题包括系统性积累和减慢的非靶向清除率。由于这些限制，研究人员正在寻找自然抗体的“小型化”版本（也称为抗体片段），作为新的更小的药物偶联替代品，以扩大ADC治疗效益。这些片段是通过完整尺寸抗体的蛋白水解裂解或重组蛋白工程产生的，主要通过VH和VL区域保留完整尺寸IgG的结合能力。它们呈现了缺乏CH2域和Fc区域的工程框架，包括三种不同的配方：Fab格式，一个约50 kDa的结构，其中VL和VH分别与CL和CH1结合，并通过链间的二硫键连接，单链可变片段（scFv），一个约27 kDa的结构，其中VH通过短肽链连接到VL，以及二聚体，一个非共价约55 kDa的二聚体scFv，由VH和VL区域通过小肽链连接。此外，通过CHε4域二聚化的scFv组成的小型免疫蛋白（SIPs）是一种针对纤维连接蛋白和其他血管抗原开发的片段化格式。通过保留完整尺寸抗体的靶向能力并结合更小和动态的格式，抗体片段有潜力克服完整尺寸Ig结构的一些主要缺点，并可能代表实体瘤治疗中的一个创新。迄今为止，有希望的数据显示了稳定性、肿瘤靶向和渗透性以及表位可及性的显著改善，特别是在通过传统的基于IgG的ADC难以到达的癌症中。此外，较小的格式应该更能被身体耐受，并产生较少的副作用，主要是因为它们不显示由与Fc受体和靶向免疫细胞的相互作用引起的交叉反应。如果这些好处应该在更大程度上进行评估，可以发现显著的弱点。例如，由于它们的较小尺寸和缺乏Fc域，没有它它们无法触发新生儿Fc受体救援途径，抗体片段被更快地降解，可能不会在体内停留足够长的时间以发挥足够的抗肿瘤活性。从这个角度来看，一个解决方案可能是通过施用更高和/或更频繁的剂量来控制剂量方案以实现治疗效果，但对这些格式在临床上的行为知之甚少，正在进行广泛的努力以提高它们的可行性。此外，缺乏Fc域严重限制了激活免疫系统的可能性，从而失去了抗击肿瘤进展的重要伙伴。除了这些配方，目前正在探索基于非抗体的框架。尽管必须仔细考虑Ab部分的性质，选择连接子和有效载荷同样重要，以创建最合适的治疗性ADC。 2.2.连接子是通过化学键将抗体与有效载荷连接起来的序列 在ADC策略的发展中，连接子代表了确保单克隆抗体与细胞毒性有效载荷之间桥梁的技术。它们是ADC中最可修改的部分，并影响其生物物理和功能属性，如稳定性、效力、效力和毒性。连接子的两个主要目的是防止细胞毒性药物在血液循环中过早释放，并确保其在目标部位有效释放。根据有效载荷的释放机制，连接子可以广泛地分为两类：可切割和不可切割。最近在连接子化学方面的进展，包括目前未在临床ADC中使用的配方，如双正交、光响应和Fe(II)-可切割连接子。 2.2.1.可切割连接子在ADC中用途广泛 可切割连接子在ADC合成中最常用，并设计为响应血液、肿瘤细胞和TME生态位之间发生的环境条件变化（pH、氧化还原电位、GSH浓度或酶活性）而与细胞毒性药物分离。它们在生理条件下是稳定的，并且在ADC被肿瘤细胞内化后迅速切割，以确保选择性释放细胞毒性制剂。此外，这些连接子通常在TME中被切割，因为它的酸性更高和氧化应激更大，使它们成为影响大实体团块的最常用制剂，这些团块几乎无法通过完整尺寸抗体渗透。可切割连接子通常分为化学（腙键和二硫键）和酶（肽键和葡萄糖醛酸）切割连接子。腙键连接子是主要用于血液学恶性肿瘤的酸敏感连接子的例子。它们通常在血液循环的生理pH范围内是稳定的，并在肿瘤细胞的内质网和溶酶体（pH 4.8–6.2）的酸性微环境中发生水解。类似地，基于二硫键的连接子在血液碱性环境中是稳定的，但有效载荷的释放对谷胱甘肽（GSH）敏感，这是一种代谢物，其浓度在癌细胞的细胞质中要高得多。然而，这两种连接子都引起了人们对它们非靶向细胞毒性的关注。肽键确保ADC在循环中保持完整，并在与溶酶体蛋白酶（如通常在几种肿瘤细胞类型中过表达的组织蛋白酶B）相互作用时释放细胞毒性药物，与化学连接子相比，肽连接子与改善的血清稳定性和抗癌活性相关。此外，基于葡萄糖醛酸键的连接子，另一种类型的酶敏感化学桥，通常用于ADC设计，并依赖于β-葡萄糖醛酸酶的切割，其水平通常在肿瘤细胞微环境中很高。 2.2.2.非可切割连接子避免了非特异性有效载荷的释放 非可切割连接子包括马来酰亚胺己酰（MC）和4-马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸盐（MCC）结构，由不经过酶降解而分裂的化学结构组成。它们对常规化学物质不活跃，但允许在单克隆抗体被溶酶体完全代谢后释放细胞毒性药物。通过这种方式，它们将有毒有效载荷释放到肿瘤靶细胞中，而不损害正常健康细胞。由于它们的化学合成，这些连接子提供了比可切割替代品更低的毒性和更长的血浆半衰期等一些优势。另一方面，它们的局限性主要与它们的作用机制有关，因为它们强烈依赖于有效的细胞内运输和具有高表达和内化抗原的细胞成分。 2.3.有效载荷由针对肿瘤细胞的强效细胞毒性药物组成 如上所述，连接子作为将单克隆抗体与有效载荷（细胞毒性药物）连接起来的间隔物，必须在肿瘤部位释放以适当发挥其药理效应。为了适合作为ADC中的有效载荷，化学物质理想地应具有低分子量和免疫原性，血液中和内质网/溶酶体途径中的高稳定性，以及高细胞毒性。由于静脉给药表明只有非常小部分的ADC到达肿瘤（0.1%–2%），它们的有效载荷必须比化疗中使用的药物（作为游离小分子）有效100至1000倍。鉴于ADC策略的目标是实现强效的细胞毒性活性，设计这些化合物的过程中要考虑的一个重要属性是药物-抗体比率（DAR），这是一个指示平均数量的化学分子与单克隆抗体结合的值。对于基于赖氨酸侧链酰胺化或主要基于半胱氨酸中间链二硫键还原的当前偶联方法，常见的DAR值范围从0（最低值）到8（最高值）。然而，体内实验表明，高DAR值与抗体药代动力学呈负相关。尽管低DAR意味着装载的药物分子数量较少，因此治疗效果较低，但值得注意的是，平均DAR为2至4的ADC与具有更高DAR的ADC相比，具有更大的抗癌活性/效力，可能是因为后者与相应平均偶联的对应物相比，在体内更快地被清除。如今，细胞毒性有效载荷通常作为DNA损伤剂或微管抑制剂起作用，但正在研究的新型潜在药物包括B细胞淋巴瘤-超大（Bcl-xL）抗凋亡蛋白抑制剂、RNA和烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂，以及carmaphycins，即蛋白酶体活性抑制剂。 2.3.1.DNA损伤药物作为交联剂、烷化剂和拓扑异构酶抑制剂 通过损伤DNA诱导细胞死亡的现有药物可以在皮摩尔浓度下起作用，并影响增殖和非增殖细胞，因此它们可能通过影响肿瘤起始细胞来有助于消融肿瘤团块。从机制上看，这些化学物质以不同的方式改变双螺旋，例如，通过诱导单/双链断裂、DNA小沟的烷基化和交叉链接，或通过抑制拓扑异构酶I/II从而复制。其中一些包括鹅膏素（天然由ciclic八肽组成，通过抑制RNA聚合酶II的作用并破坏RNA和蛋白质合成）、卡利奇霉素（DNA相互作用的抗肿瘤抗生素，通过引起DNA双链断裂并抑制复制）、二卡霉素（天然DNA小沟烷化分子）和吡咯并苯并二氮卓（高效率的DNA小沟交叉链接剂）。另外两种在第一代ADC中使用的药物值得一提，即喜树碱（DNA拓扑异构酶I抑制剂在复制泡沫）和阿霉素（通过插入DNA并产生自由基来损伤DNA的抗生素分子）。 2.3.2.微管靶向剂阻止有丝分裂引线形成和细胞周期 微管抑制剂通过结合微管亚基在G2/M细胞周期阶段阻止肿瘤细胞的快速增殖，导致细胞通过凋亡死亡。这类包括美登木素和奥瑞他汀，一类微管抑制细胞毒素，使细胞在中期停止。奥瑞他汀衍生物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和毒性较低的F（MMAF）常用作ADC设计中的有效载荷，并通过阻断微管蛋白聚合发挥作用，从而扰乱微管生长并导致细胞周期停止。详细查看机制，微管形成涉及在细胞质中将αβ-微管蛋白异二聚体成核或组装成微管种子。由于奥瑞他汀通过干扰β亚基上的GTP水解，导致微管过度和持续生长，它们失去了在有丝分裂后期缩短和分离姐妹染色单体的能力，导致细胞在有丝分裂中期冻结。 2.4.ADC治疗策略的发展经历了三代化合物 在过去的几年里，ADC发展路径将十几种针对各种血液学和实体恶性肿瘤的ADC带入市场。一般来说，这些ADC根据单克隆抗体的类型、连接子的化学性质、作用机制以及DAR和偶联方法的关系被分为三代（第一代、第二代和第三代）。作为对新型治疗策略的首次尝试，第一代ADC引起了患者的急性不良反应，如血液毒性和发病率，主要是由于单克隆抗体骨架、连接子化学和目标非特异性而非药物本身。最初，这些生物制剂使用小鼠来源的和后来的嵌合单克隆抗体，通过不稳定的连接子与化疗中可用的一些效力较弱的药物偶联。不幸的是，给药后，这些单克隆抗体被身体识别为非自身，并不可避免地通过形成抗小鼠抗体（HAMA）引发免疫反应，经常导致严重的免疫原性问题。此外，酸敏感连接子的化学性质在血液pH下相当不稳定，导致了有效载荷的不受控制的释放，如卡利奇霉素、二卡霉素和阿霉素，其效力无论如何都太低，无法导致癌细胞死亡。在这种情况下，随机赖氨酸的随机偶联不允许控制DAR，并导致含有未偶联、部分偶联和过度偶联单克隆抗体的异质混合物，这些混合物的比例未知，这负面影响了ADC的效力，限制了肿瘤渗透，并导致治疗窗口狭窄。此外，即使抗原缺乏肿瘤特异性表达，也被选择，导致严重的系统性非靶向效应。正如预期的那样，基于第一代ADC的限制，第二代ADC提供了一些旨在提高化合物效力并大幅减少非靶向毒性的实施。为了尽可能限制与单克隆抗体骨架相关的潜在副作用，优先选择人源化单克隆抗体而不是小鼠来源或嵌合单克隆抗体，因为它们在给药后引起的免疫反应较低。 2.5.与特定肿瘤相关靶标的结合触发ADCs的内化和细胞毒性 2.5.1.选择正确的靶向抗原对ADCs的杀伤至关重要 考虑到ADC的优势之一是能够将强效的细胞毒性药物特异性地传递给癌细胞，选择靶标抗原必须是开发这种策略的首要考虑因素。为了最大限度地利用ADC的治疗指数，理想的抗原应该是细胞表面结构（如蛋白质、糖蛋白或异常的神经节苷脂），在肿瘤细胞上高度或主要表达，与健康、正常细胞相比，或者至少在恶性、疾病相关细胞上丰富。理想情况下，目标蛋白应该是肿瘤特异性抗原（TSAs），这些抗原仅存在于癌细胞类型上，和/或肿瘤相关抗原（TAAs），这些蛋白在肿瘤中高度过表达，但在正常组织中罕见或很少存在。除了这一特征外，抗原的表位应该理想地面对外细胞矩阵（而不是内部位置），以确保更容易的可及性和与ADC的相互作用，后者从血管扩散出来。此外，为了避免不良的系统性副作用和安全问题，目标抗原应该是锚定在膜上的蛋白，而不是分泌到血液循环中。如果情况不是这样，ADC将促进肿瘤外的不希望的结合，从而减少对恶性细胞的抗癌效果。然而，在ADC相互作用后，最佳抗原应确保抗原-ADC复合物适当地内化到内质网/溶酶体途径中，导致药物释放，最终产生细胞毒性。值得注意的是，内化过程的速度和效率严格取决于目标的性质、表位的类型，以及与ADC偶联的有效载荷。最后，由于肿瘤团块及其周围的微环境（TME）紧密耦合并不断相互交流，TME组分已被作为新型潜在ADC靶标（见下文）。 2.5.2.ADCs的作用机制需要内化以发挥抗肿瘤细胞毒性 存在一个针对癌症细胞类型特异性存在或在癌变过程中高度过表达的抗原的单克隆抗体是ADC策略的一个基本要求。考虑到这一点，ADC的作用机制非常简单，并允许对疾病进行治疗以及强大的靶向细胞毒性（图2）。给药后，通常通过静脉注射以保持药物功能，ADC的单克隆抗体部分与癌细胞上的目标抗原结合，抗原-ADC复合物通过受体介导的内吞作用内化后，新形成的早期内质体成熟为晚期内质体，最终与溶酶体融合。在这个细胞隔间中，酸性或氧化还原条件与蛋白酶（组织蛋白酶B、血浆酶等）的存在相结合，允许细胞毒性有效载荷从其单克隆抗体载体上脱离，药物随后扩散到细胞内，并通过攻击DNA结构或微管蛋白聚合导致细胞死亡。值得注意的是，广泛用于ADC合成的IgG亚型可以通过与新生儿Fc受体（FcRn）的相互作用从内质网/溶酶体降解途径中挽救出来，并通过细胞外回收，FcRn是一种参与调节IgG周转的IgG受体。因此，这种FcRn介导的穿过细胞外空间的转运，虽然只涉及内部化的ADC-复合物的一小部分，但可能增强ADC的清除，从而减少其治疗指数。另一方面，如果小分子能够穿透细胞膜，它可以部分地扩散回细胞外矩阵，并进入邻近的细胞，无论抗原的表达水平如何，造成“旁观者效应”。这种现象，通过改变TME组分，如新血管内皮细胞和/或癌症相关成纤维细胞（CAFs），可能进一步增强ADC的杀伤效果，特别是在具有高度异质性目标表达的癌症病变中。此外，ADC的治疗策略涉及其他杀伤机制，以确保对癌症的效力。在几个背景下，已经显示单克隆抗体与其特定靶标的相互作用可以直接导致抗原受体刺激触发的下游信号通路的强大抑制。当载体的Fab片段与恶性细胞上的目标表位结合时，同一单克隆抗体的Fc部分可以与NK细胞和巨噬细胞上的FcR相互作用，分别触发ADCC和ADCP，以及补体系统的C1q组分，触发CDC。 图2 ADC策略的作用机制。图中指示了该过程的主要步骤。基本上，在ADC与癌细胞表面的靶标相互作用（步骤1）后，该复合物经历受体介导的内吞作用，并进入内质网/溶酶体途径，直到有效载荷在细胞质中释放（步骤2、3a和4）。然后，药物可以通过损害细胞核中的DNA结构或扰乱有丝分裂融合蛋白聚合（步骤5），发挥其杀伤活性，导致细胞通过凋亡死亡。一部分ADC在内质网/溶酶体途径的早期与FcRn受体结合，并被运输出细胞（步骤2a和3b）。 2.6.TME为ADC策略提供了新的潜在靶标 大多数处于临床前和临床开发阶段的ADC靶向主要位于癌块上的TAAs或TSAs。与血液学恶性肿瘤相比，实体瘤生长在一个复杂且动态的实体中，称为肿瘤微环境（TME），其组成可以根据肿瘤类型而有很大差异。TME的关键特征通常包括丰富的细胞外基质、基质细胞（例如，癌症相关成纤维细胞，CAFs）、新的和异常的血管以及免疫细胞，后者能够渗透到肿瘤团块中并发挥促进和抑制肿瘤的功能。特别是在肿瘤生长的早期阶段，癌细胞和TME组分之间存在双向和复杂的相互作用，通过释放可溶性因子促进肿瘤团块的生存、其局部侵袭和随后的转移扩散。从这个意义上说，TME通过一个新血管生成程序支持肿瘤的基本需求，该程序清除代谢废物，并且最重要的是，恢复向团块供应氧气和营养物质。鉴于这两个实体之间的密切关系，TME相关抗原（TMAs），即在TME内非恶性细胞上失调的蛋白质，为实体瘤的治疗提供了新的潜在靶标，因为它们与传统的肿瘤抗原不同。主要的TMAs包括趋化因子和细胞因子、转录因子、代谢酶和检查点分子。它们的优点在于它们在内皮细胞、基质细胞和免疫细胞上的过表达，而在健康组织中很少或非常低，以及它们在输注到血液中时更容易被ADCs接近，特别是存在于新血管或基质细胞上的抗原。此外，由于TME组分与癌细胞不同，它们不易受到由DNA修复机制无效引起的耐药机制的影响。针对这些抗原的制剂的开发不仅削弱了肿瘤团块，而且还提供了调节TME本身的机会，使其不那么免疫耐受，更容易被肿瘤消融。临床前和临床证据表明，属于肿瘤细胞外基质和新血管的细胞类型/因子可能是新的ADC靶标抗原的有价值的选择。例如，针对基质细胞的ADC可能通过改变肿瘤微环境中生长因子的浓度来引起细胞死亡，或者通过结合新血管上的抗原来诱导缺氧和营养缺乏。在这方面，值得一提的是“结合位点屏障”（BSB）的效果，这是一种发生在mAb和血管附近细胞群之间的现象，使部分ADC停留在它们附近，减少了Ab进入肿瘤团块的渗透。然而，大多数TMAs已在免疫系统的细胞上被识别，靶向它们提供了一种创新的抗癌治疗方法，通过促进效应细胞增殖、抗癌细胞因子/趋化因子的产生和总体生存，创造一个新的免疫敌对肿瘤微环境，减少新的血管生成。迄今为止，一些被新型ADCs靶向的TMAs包括CD74，一种由ADC STRO-001靶向的MHC类II分子伴侣，目前处于B细胞恶性肿瘤治疗的I期（NCT03424603）和CCR7，一种趋化因子受体，由新型ADC JBH492靶向，在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病患者中（NCT04240704）。此外，Camidanlumab tesirine，也称为ADCT-301，是一种用于治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和非HL的I/II期ADC（NCT02432235），CD276，一种在病理性血管生成过程中过表达的免疫检查点，是不同ADCs在晚期实体瘤中的有趣候选靶标（NCT04145622, NCT03729596 和 NCT03595059）。 2.7.癌症创造了不同的方式来逃避ADCs的有效性 癌症的一个众所周知的特征是它们能够克服治疗方法的有效性，使它们易受到各种耐药机制的影响。恶性细胞发展出的逃避机制可以分为抗原的下调/上调、药物外排泵的存在、溶酶体功能的缺陷，以及参与细胞周期进展和凋亡调节的信号通路的失调。在这种情况下，观察到抗原水平与brentuximab vedotin的ADC治疗效果之间的关联，其多次治疗周期与CD30下调相关，从而导致肿瘤对MMAE的更强耐药性。在另一项研究中，癌细胞系JIMT1-TM在反复给药后对药物产生了长期耐药性，因为HER2蛋白的水平下降。然而，血液中CD33抗原的上调限制了gemtuzumab ozogamicin对骨髓的渗透，表明高水平的CD33仍然对治疗产生负面影响，并可能减少药物暴露。另一个不可忽视的耐药机制依赖于称为ABC转运体的跨膜蛋白家族。这些跨膜蛋白作为药物外排泵，导致各种化学物质，包括用作有效载荷的化学物质，从癌细胞中排泄出来，使癌细胞对治疗产生耐药性或至少不那么易感。在AML细胞中观察到了这种机制，其中ABC家族成员MDR1的过表达使它们对gemtuzumab ozogamicin产生耐药性和在乳腺癌细胞中，TDM-1的周期性给药诱导ABCC1转运体水平的增加。另一种逃避机制涉及溶酶体酸化。给药ADC并内化后，溶酶体内的酸性水解酶切割连接子，随后将细胞毒性剂释放到癌细胞的细胞质中。然而，在持续治疗下，恶性细胞可能通过改变溶酶体隔间pH值来破坏这一过程，从而减缓其蛋白酶的代谢活性，这一过程已在对长期T-DM1耐药的HER2阳性乳腺癌克隆中得到证实。尽管如此，参与细胞周期调节的信号通路的扰动和凋亡调节的改变也可能调节肿瘤细胞对ADC的敏感性。在对T-DM1耐药的HER2阳性乳腺癌细胞中，观察到周期蛋白B水平的增加，这是一种需要G2/M细胞周期转换的蛋白质。这种在蛋白水平上的上调可能会通过改变对ADC治疗的敏感性来影响细胞周期动态。此外，在AML细胞中，与gemtuzumab ozogamicin的较低效力相关的PI3K/Akt通路的激活，以及与曲妥珠单抗低效力相关的PTEN通路的缺失。值得注意的是，在同一种血液肿瘤中，抗凋亡BCL-2和BCL-X家族成员的过表达在对gemtuzumab ozogamicin的敏感性中起作用。 2.8.临床批准用于治疗血液学和实体恶性肿瘤的ADCs ADC策略代表了一种高度成功的癌症治疗替代方案。通过利用各种连接子和化学替代品将所选择的单克隆抗体在位点输送药物，与仅基于单克隆抗体的治疗和传统化疗相比，这是一种创新发展。如前所述，尽管ADC的开发在药物安全性、效力和靶向性方面仍然具有挑战性，但新技术的开发以及新靶点和组分的识别，使得ADC在临床肿瘤学中的应用激增。迄今为止，已有数百种ADC处于临床试验中，其中15种已获得FDA、欧洲药品管理局（EMA）和/或其他政府机构的批准，并投放市场，用于治疗血液学恶性肿瘤和实体瘤。在过去的23年中，以下ADC已开发用于治疗血液学肿瘤：Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg®）、Brentuximab vedotin（Adcetris®）、Inotuzumab ozogamicin（Besponsa®）、Polatuzumab vedotin（Polivy®）、Belantamab mafodotin（Blenrep®）、Loncastuximab tesirine（Zynlonta®）和Moxetumomab pasudotox（Lumoxiti®），后者使用免疫毒素而非化疗药物作为有效载荷。目前批准用于实体瘤治疗的ADC包括Ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla®）、Fam-trastuzumab deruxtecan（Enhertu®）、Enfortumab vedotin（Padcev®）、Sacituzumab govitecan（Trodelvy®）、Tisotumab vedotin-tftv（Tivdak®）、Mirvetuximab soravtansine（ELAHERE®）、Disitamab vedotin（Aidixi®）和Cetuximab sarotalocan（Akalux®）。下面提供了每种药物的简要描述，关键特征列在表1中。此外，补充表1提供了正在研究用于癌症治疗的新型ADC的招募临床试验。 2.8.1.血液学恶性肿瘤 2.8.1.1.Gemtuzumab ozogamicin Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg®; Pfizer）是第一个开发并由FDA在2000年批准，EMA在2018年批准的ADC。作为第一代ADC，它基于人源化抗CD33 IgG4抗体，通过腙键可切割连接子与DNA相互作用剂calicheamicin（或ozogamicin）相连，连接子与表面赖氨酸相连（平均DAR 2–3）。它被指示用于治疗复发/难治性急性髓性白血病（AML），尽管它在2010年被撤回，但在2017年以较低剂量重新批准，因为患者遭受了严重的毒性问题，可能由于剂量较高。给药后，Mylotarg与AML细胞上的CD33跨膜糖蛋白结合，内化后，通过其连接子的水解释放calicheamicin的前体。药物的活性形式通过与DNA结合并破坏其构象来发挥细胞毒性作用，导致细胞周期停止和细胞死亡。值得注意的是，calicheamicin的疏水性质使得它能够杀伤TME中CD33靶抗原阴性的细胞。 2.8.1.2.Brentiximab vedotin Brentiximab vedotin（Adcetris®; Seagen, Takeda Pharma）于2011年获得FDA批准，2012年获得EMA批准，作为系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）的单药治疗，并于2018年与化疗联合用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤（HL）。它由一个靶向癌细胞上的CD30的嵌合IgG1组成，CD30是肿瘤坏死因子受体家族的细胞膜蛋白，通过蛋白酶可切割连接子与MMAE（DAR等于4）半胱氨酸结合。与其靶标相互作用后，Adcetris通过依赖clathrin的内吞作用进入内质网/溶酶体途径，其中其连接子被酸性水解酶切割以在细胞质中释放MMAE。药物通过干扰微管蛋白聚合诱导凋亡和细胞死亡。像calicheamicin一样，MMAE利用旁观者杀伤效应对邻近的CD30阴性细胞发挥其细胞毒性作用，这表明Adcetris在体内异质性淋巴瘤中的效力可能与此效应有关。 2.8.1.3.Inotuzumab ozogamicin Inotuzumab ozogamicin（Besponsa®; Pfizer）于2017年获得FDA和EMA批准。它靶向CD22，这是一种在急性淋巴细胞性白血病（ALL）的复发/难治性B细胞前体上表达的抗原。它由一个人源化IgG4 mAb与calicheamicin通过酸性可切割连接子连接到赖氨酸残基上组成。它的DAR范围为5到7。从机制上看，它的工作原理与gemtuzumab ozogamicin相似，因为它基于相同的抗体骨架并装载了相同的药物。 2.8.1.4.Polatuzumab vedotin Polatuzumab vedotin（Polivy®; Genentech）包含一个人源化IgG1抗CD79b，B细胞受体的一个组成部分，通过与brentiximab vedotin合成中使用的相同的有机桥与MMAE结合。偶联方法是通过THIOMAB系统利用工程化半胱氨酸，DAR为3.5。Polivy的临床使用已在2019年获得FDA批准，在2020年获得EMA批准，用于治疗成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），与苯达莫司汀和利妥昔单抗（抗CD20 mAb）联合使用。给药后，这种药物被内化到癌细胞中，并被蛋白水解切割以释放MMAE，MMAE通过抑制微管蛋白聚合引起凋亡细胞死亡。 2.8.1.5.Belantamab mafodotin Belantamab mafodotin（Blenrep®; GlaxoSmithKline）于2020年获得FDA和EMA批准，用于治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤（MM），但在2022年被撤回，因为它没有达到FDA标准（https://www.myeloma.org/news-events/withdrawal-blenrep-us-market）。这种ADC的单克隆抗体部分是独特的，因为它由一个人源化Fc-afucosylated IgG1组成，这种修饰增强了ADC的结合和细胞毒性。从单克隆抗体骨架出发，一个半胱氨酸结合的非可切割连接子将单克隆抗体与细胞毒性有效载荷MMAF桥接。它的DAR是4。Blenrep的靶标是B细胞成熟抗原（BCMA），这是肿瘤坏死因子受体家族的一个成员，在成熟的B淋巴细胞和浆细胞中过表达。与其他ADC一样，BCMA靶向内化ADC并降解单克隆抗体以在细胞质中释放MMAF，MMAF是一种微管抑制剂，它阻断癌细胞周期进展并通过凋亡导致它们死亡。 2.8.1.6.Loncastuximab tesirine Loncastuximab tesirine（Zynlonta®；ADC Therapeutics）针对的是CD19蛋白，这是一种在所有B细胞谱系中常见的跨膜蛋白。它在2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，并在2022年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗经过两线或以上系统治疗后复发/难治性B细胞淋巴瘤。这包括未另行规定的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、由低级别淋巴瘤演变而来的DLBCL，以及高级别B细胞淋巴瘤。 该药物由一个人源化IgG1单克隆抗体与SG3199（一种二聚体PBD（吡咯并苯并二氮卓）烷化剂）通过酶促可切割连接子连接而成，药物-抗体比率（DAR）为2-3。SG3199以其强大的细胞毒性而闻名，在皮摩尔级别上展现效果，使其成为目前ADC中使用的药物中最有毒的一种。这种高水平的效力允许有效靶向并杀死表达CD19的癌细胞。 其作用机制涉及SG3199有效载荷与DNA的不可逆结合，创建一个强烈的加成物，抑制DNA合成，最终导致细胞死亡。这种精确的靶向和有效载荷的强大细胞毒性作用使Zynlonta成为治疗某些类型的B细胞淋巴瘤患者的宝贵治疗选择，这些患者对标准治疗没有反应或在标准治疗后复发。 截至目前，Loncastuximab tesirine是唯一获准作为单药治疗复发/难治性DLBCL的抗CD19 ADC，突显了它在为这一患者群体提供额外治疗选择方面的重要性。 2.8.1.7.Moxetumomab pasudotox Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti®; AstraZeneca) 并不被广泛认为是ADC，因为它的有效载荷是由Pseudomonas aeruginosa外毒素A片段PE38组成的。然而，由于它使用基于单克隆抗体的相同靶向机制，我们仍然希望将其视为ADC生物复合家族的一部分。它在2018年获得FDA批准，用于治疗至少接受过两次系统治疗的难治性/复发性毛细胞白血病（HCL）患者。它在2021年获得欧盟市场授权。Lumoxiti基于抗CD22小鼠IgG1单克隆抗体，携带一个可切割连接子，连接到免疫毒素PE38。相互作用、内化和切割后，PE38被释放到细胞质中，通过阻断翻译和诱导细胞凋亡发挥作用。 2.8.2.实体瘤 2.8.2.1.基于曲妥珠单抗的ADCs 自1997年FDA批准利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤（Leget and Czuczman, 1998）以来，已研究并批准了几种单克隆抗体在临床肿瘤学中的应用。考虑到构成已批准ADC框架的单克隆抗体，曲妥珠单抗是一个在联合疗法或单独使用中的抗癌分子的例子，也代表了两种ADC制剂的载体模式。曲妥珠单抗（Herceptin®）是一种人源化IgG1单克隆抗体，与HER2的细胞外结构域结合，HER2是20%的乳腺癌（BC）患者中上调的酪氨酸激酶受体，阻止其同源二聚体形成，从而阻断其细胞内信号传导。由于其在细胞生长、存活和分化中的作用，HER2+乳腺癌往往比HER2阴性肿瘤更具侵略性地生长和扩散。曲妥珠单抗于1998年获得FDA批准用于治疗HER2+ BC。它提高了总生存率（OS）和无进展生存率（PFS），但其使用也与心脏毒性的风险相关，如左心室射血分数（LVEF）下降和充血性心力衰竭。在美国，它被批准用于HER2+ BC的辅助治疗（与蒽环类药物和紫杉醇），以及用于转移性HER2+ BC的单药治疗或与化疗药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫疗法联合使用。它也用于HER2+胃癌的联合治疗方案。曲妥珠单抗通过静脉输液给药，剂量方案可以根据肿瘤生长阶段进行调整。如今，曲妥珠单抗骨架已被用于合成两种FDA和EMA批准的ADC，ado-trastuzumab emtansine（T-DM1, Kadcyla®; Genentech）和fam-trastuzumab deruxtecan（T-Dxd, Enhertu®, Daiichi Sankyo, Astrazeneca），它们在二线/三线治疗中提高了OS，目前分别用于治疗HER2+早期/转移性和HER2+低度BC。 2.8.2.1.1.Ado-trastuzumab emtansine Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®; Genentech) 基于人源化IgG1与emtansine通过连接到赖氨酸残基的不可切割连接子相连。它的平均DAR为3.5。与HER2抗原相互作用后，Kadcyla通过内吞作用内化并到达溶酶体，在那里IgG1被完全蛋白水解降解。随后，含DM1的代谢产物lysine-MCC-DM1被释放到细胞质中，破坏微管网络并导致细胞死亡。有趣的是，lysine-MCC-DM1与DM1具有类似的毒性，但由于其在中性pH下的电荷，无法通过旁观者杀伤效应发挥其药理作用。T-DM1在2013年获得FDA批准，用于治疗晚期HER2+ BC，基于EMILIA临床试验（III期）的数据。这项研究评估了与卡培他滨和拉帕替尼相比，T-DM1在之前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗的HER2+ BC患者中的疗效。基于911名入选患者的结果显示，T-DM1的使用在客观反应率（ORR）（43.6% 对比 30.8%）、中位PFS（9.6个月对比 6.4个月；p < 0.001）和中位OS（29.9对比 25.9个月，p < 0.001）方面取得了改善，中位随访时间为47.8个月（Blackwell et al., 2012; Diéras et al., 2017）。几年后，KATHERINE临床试验（III期）的积极结果建立了T-DM1作为早期HER2+ BC患者的辅助疗法的新用途，这些患者在新辅助治疗（紫杉醇和曲妥珠单抗）后仍有残留疾病。在符合标准的1486名患者中，接受T-DM1治疗的患者与单独接受曲妥珠单抗治疗的对照组患者相比，3年无侵袭性疾病生存率（IDFS）显著提高了50%（88.3%对比 77%，p < 0.001）。从这两项研究收集的数据中，T-DM1与化疗药物和单独曲妥珠单抗在HER2+早期或转移性BC中相比显示出更强的治疗效果，可能是因为这种ADC保留了曲妥珠单抗的抗肿瘤功能，并增加了新的细胞毒性效应。值得注意的是，T-DM1的优越效益与可管理的副作用相关，大多数为1或2级，因为只有一小部分入选患者报告了肝酶天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高和血小板减少症。 2.8.2.1.2.Fam-trastuzumab deruxtecan Fam-trastuzumab Deruxtecan (Enhertu®; Daiichi Sankyo) 是FDA批准的第二种HER2靶向ADC药物。T-Dxd在2019年获得FDA批准，在2021年获得EMA批准，用于治疗不可切除或转移性HER2+乳腺癌（在患者接受过两种或更多抗HER2治疗后）、非小细胞肺癌，以及局部晚期或转移性HER2+胃癌或胃食管结合部腺癌，在基于曲妥珠单抗的治疗后。它由携带Dxd的人源化IgG1单克隆抗体组成，Dxd是一种比SN-38更有效的DNA拓扑异构酶I抑制剂，通过酶促可切割连接子作为细胞毒性有效载荷。它的DAR为7或8。在HER2-Enhertu复合物内化和切割后，Dxd阻断DNA拓扑异构酶I，这是一种在转录过程中控制和改变DNA拓扑状态的酶，导致细胞死亡。与具有相同靶标的Kadcyla相比，Enhertu在新的半胱氨酸偶联肽连接子、更高的DAR和药物的细胞毒性方面有多项改进，药物更强效且疏水性更强，以增加对邻近细胞的旁观者杀伤效应。这对于将细胞毒性活性扩展到HER2水平低或异质性的细胞至关重要。从这个意义上说，T-Dxd通过旁观者杀伤效应实现了更好的治疗反应，因此在对T-DM1耐药的肿瘤中具有更大的细胞毒性。 2019年，基于单臂DESTINY-Breast01试验（II期）的积极结果，T-Dxd获得FDA加速批准。在这项研究中，纳入了184名接受过包括T-DM1在内的两种或以上治疗线治疗的HER2+转移性乳腺癌女性患者，以测试T-Dxd的疗效。有趣的是，60.9%的患者显示出客观反应，中位持续时间和中位反应时间分别为16.4个月和14.8个月，中位反应时间为1.6个月（95% CI）。此外，DESTINY-Breast 03试验（III期）评估了T-Dxd和T-DM1的疗效，该试验纳入了524名曾接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。随机化数据显示T-Dxd在客观反应率（ORR）（79.9%对比34.2%）、无进展生存期（PFS）（未达到对比6.8个月，p < 0.001）和总生存期（OS）（94.1%对比85.9%）方面具有优越的疗效。总体而言，接受T-Dxd治疗的患者中观察到的最常见3级或以上不良效应包括血液毒性、恶心和疲劳。值得注意的是，T-Dxd治疗还与肺毒性相关，特别是间质性肺病（ILD），这是一组需要谨慎管理的呼吸系统疾病，可能导致治疗中断。最后，DESTINY-Breast04试验评估了577名接受过转移性环境中先前化疗或在完成辅助化疗后6个月内复发的低HER2+转移性乳腺癌患者使用T-Dxd与医生选择的化疗方案。这项研究的结果显示，T-Dxd的使用导致中位无进展生存期（9.9个月对比5.1个月）和总生存期（23.4个月对比16.8个月）显著长于纳入患者的药物治疗。 2.8.2.2.恩福妥珠单抗vedotin 恩福妥珠单抗vedotin（Padcev®; Astellas Pharma US, Seagen）是一种完全人源化的IgG1，通过半胱氨酸残基上的蛋白酶可切割连接子与微管抑制剂MMAE结合，DAR为3.8。它靶向nectin-4，这是一种参与包括细胞粘附、增殖和迁移在内的多个细胞信号传导途径的跨膜蛋白，并且在多种恶性肿瘤中过表达。2019年，Padcev获得FDA批准，用于接受含铂治疗和PD-1或PD-L1抑制剂后的局部晚期或转移性尿路上皮癌，并在2022年获得欧盟范围内的市场批准。 2.8.2.3.萨奎珠单抗govitecan 萨奎珠单抗govitecan（Trodelvy®; Gilead Sciences）是一种ADC，由靶向肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TROP2）的人源化IgG1 mAb组成，TROP2是一种跨膜糖蛋白，参与细胞自我更新、增殖、侵袭和存活，并在细胞内钙信号传导中发挥重要作用。它在大多数实体瘤中普遍过表达，包括三阴性乳腺癌（TNBC）。该mAb将恶性细胞与SN-38（一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，导致DNA断裂，最终导致细胞死亡）结合起来。IgG1和有效载荷通过酸敏感可切割连接子与半胱氨酸残基结合，DAR在7到8之间。Trodelvy在2020年获得FDA批准，在2021年获得EMA批准，用于治疗至少接受过两次先前治疗的局部晚期或转移性TNBC患者，以及在接受含铂治疗和PD-1或PD-L1抑制剂后的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 2.8.2.4.提索单抗vedotin-tftv 提索单抗vedotin-tftv（Tivdak®; Seagen）由完全人源化的IgG1、酶促可切割连接子、MMAE作为有效载荷，以及DAR等于4组成。它靶向组织因子（TF），这是一种与癌症转移和侵袭性相关的膜蛋白，在多种实体瘤中高度表达。作为市场上最新的ADC，它在2021年获得FDA批准，用于治疗在化疗期间或之后病情进展的复发/难治性转移性宫颈癌患者。 2.8.2.5.米尔维替珠单抗soravtansine 米尔维替珠单抗soravtansine（ELAHERE®; ImmunoGen）在2022年获得FDA批准，用于治疗成年患者Folate Receptor α（FRα）阳性、铂类药物耐药的上皮性卵巢癌，这些患者之前已接受过1-3次系统治疗。它靶向FRα，这是叶酸受体家族的成员，多种上皮源性癌细胞过表达。它由通过可切割连接子结合到DM4的嵌合mAb组成，DM4是一种强大的微管靶向剂，属于美登木素类。与其他ADC一样，该药物在内化进入癌细胞后发挥其细胞毒性效应，通过阻断它们的有丝分裂融合形成导致它们死亡。 2.8.2.6.迪西他单抗vedotin 迪西他单抗vedotin（Aidixi®; RemeGen）在2021年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为HER2表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的二线治疗，这些患者之前已接受过含铂化疗，并批准用于接受过至少两次系统化疗方案的HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者。它通过可切割连接子结合到人源化mAb，传递HER2+癌细胞MMAE（DAR等于4）。有趣的是，Aidixi在临床前实验和动物模型中显示出比其他HER2+靶向ADC更高的特异性抗原活性和更强的肿瘤活性。 2.8.2.7.西妥昔单抗sarotalocan 西妥昔单抗sarotalocan（Akalux®; Rakuten Medical）在2020年获得日本药品和医疗器械管理局（PMDA）批准。它由特异性靶向表皮生长因子受体（EGFR）的嵌合IgG1 mAb组成，EGFR的激活涉及细胞增殖、血管生成以及侵袭/转移。Akalux的结合不是与小分子，而是与一种称为700DX的光激活近红外染料（DAR 1.3–3.8）。在这种情况下，我们也希望将其视为ADC，因为它对癌细胞的作用机制。在与ADC-EGFR相互作用后，这种ADC通过抑制EGFR信号传导途径，并通过700DX染料的激光激活实现高效的抗癌效果。通过这种方式，恶性细胞被靶向并迅速消除，而周围的健康细胞则被保留。它已被批准用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。 2.9.ADC的治疗策略揭示了挑战和局限性，并可结合在组合方案中 2.9.1.有效载荷是ADCs毒性的主要原因 在过去20年中，ADCs在治疗血液学恶性肿瘤和实体瘤方面取得了显著成果，并在临床肿瘤学领域成为有效的替代方案。尽管它们被设计为通过靶向选择性细胞群来释放细胞毒性药物，但大量临床试验表明，ADCs并非没有不良反应，有时会导致传统化疗常见的毒性。通常情况下，相当比例的患者遭受各种毒性，有时（或致命）严重到需要减少剂量或中断治疗，治疗延迟和支持性药物治疗。构成ADC的每个部分在这些化合物被人体服用时都可能导致重大副作用。即使mAbs的性质负责中度/重度免疫原性副作用，特别是在使用小鼠和嵌合mAb框架的ADC制剂中，毒性概况的主要表现高度依赖于有效载荷的类型。大多数在临床上使用的ADCs装载有微管抑制剂或DNA相互作用剂，它们在纳摩尔或皮摩尔浓度范围内发挥细胞毒性作用，并且在未偶联形式下具有高度毒性。不幸的是，由于只有很小一部分ADCs到达目标，并且一部分有效载荷过早释放，很大一部分剂量实际上可以自由与许多非目标健康细胞相互作用并引起非常规的系统性或局部副作用。非靶向毒性与连接子密切相关。不可切割连接子在血浆中表现出更大的稳定性，并且ADCs被人体更好地耐受。然而，在大多数在临床上使用的ADCs中，尤其是用于实体瘤的ADCs中，更倾向于使用可切割连接子，因为它们显示出更多的好处，可能由于旁观者副作用。这种出细胞毒性有两个方面。一方面，它可能将治疗效果扩展到肿瘤微环境中的抗原阴性细胞，扩展到对ADCs不太可及的肿瘤团块核心细胞，以及抗原表达低/异质性的细胞。另一方面，由于传统小分子药物的非特异性效应，正常细胞也可能遭受严重损害，可能带来不可预测的后果。其他限制与ADCs的药代动力学特性有关。快速清除和聚集是可能对这些化合物的治疗活性产生负面影响的两个重要方面。为了解决并发症并提高ADC的体内兼容性，可以通过糖基化或PEG化对mAb组分和连接子进行化学修饰。虽然前者在这个平台上没有详细研究，但后者允许克服一些缺点。PEG化涉及将聚乙二醇（PEG）添加到特定的氨基酸残基上。一般来说，已经显示出使用PEG作为连接子可以改善ADCs的溶解性并减少聚集，通过增强稳定性和在体内的分布来改善它们的药代动力学。 2.9.2.ADCs的临床表现包括主要毒性 由于ADCs旨在限制它们对健康组织的暴露，它们与相当可管理的毒性相关，其中恶心、呕吐、腹泻和疲劳是最频繁的。不幸的是，几项临床试验提供的大量数据也突出了严重毒性（3级或更高）的存在，包括周围神经病变和血液毒性，通常是剂量限制性的。周围神经病变包括刺痛、四肢疼痛、麻木，很少伴有肌无力，通常与携带可切割连接子结合微管抑制剂的ADCs（即所有装载有MMAE的ADCs）和携带DM4的Mirvetuximab soravtansine相关。由于可切割连接子与药物过早释放相关，并且这些化合物阻断微管蛋白聚合，这种常见副作用并不意外，因为微管蛋白在轴突运输中深度参与，这是神经生长和成熟的重要过程。血液学副作用包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少，主要是由于ADCs通过非靶向Fc受体介导的吸收进入免疫细胞，其中中性粒细胞减少是ADCs单药治疗中最主要的毒性。此外，与药物类别相关的主要剂量限制毒性包括肝毒性（对于MMAF、DM1和calicheamicin）、皮肤毒性（对于MMAE和PBD）和眼科毒性（对于MMAF和DM4）。值得注意的是，角膜毒性的机制尚未解决，但在使用Belantamab mafotodin、Trastuzumab emtansine和Mirvetuximab soravtansine治疗的患者中有相当比例的患者出现，所有这些都装载有微管抑制剂。其他相关的临床表现包括在给予Sacituzumab govitecan和Trastuzumab deruxtecan时的胃肠道副作用，这两种ADC用于治疗装载有拓扑异构酶抑制剂的乳腺癌，以及duocarmycin和PBD的浆膜渗出，后者在Loncastuzimab tesirine制剂中负责肾病毒性。此外，Trastuzumab emtansine和Trastuzumab deruxtecan，这两种均针对HER2+乳腺癌，与增加间质性肺病（ILD）/肺炎的风险相关，必须通过剂量调整和支持性护理建议仔细管理，以避免致命结果。与其他基于小分子和免疫疗法的策略一样，ADCs显示出一些需要仔细解决的挑战，以提高它们的效力并减少系统性副作用。正在采取各种方法在临床上深入对抗副作用的表现形式，其中许多方法侧重于个体。正在大力努力在早期识别可能存在潜在致命毒性的患者，并为他们提供支持性措施，如剂量和时间表调整。对患者病史和先前治疗、合并症或遗传概况的调查，包括药物遗传学分析以识别关键基因中的SNPs或潜在突变，无疑将在确定最佳策略以提高ADCs的耐受性和效力方面发挥关键作用。 2.9.1.ADCs可以用于组合疗法 除了将ADCs作为单药治疗使用外，最近的临床前和临床研究还集中在ADCs与化学免疫疗法的组合上。理想情况下，ADCs与抗血管生成剂的联合给药，即破坏新血管以促进ADCs渗透到肿瘤微环境的药物，或促进免疫监视的免疫调节药物，应该在没有或有限的严重毒性和安全问题的情况下放大身体对肿瘤团块及其TME的抗肿瘤反应。关于ADC与化疗的组合，有希望的数据包括Brentuximab vedotin和CHP（环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）以及Polatuzumab vedotin和Rituximab-CHP在CD30+外周T细胞淋巴瘤和DLBCL中的组合疗法。同样，基于Trastuzumab emtansine和选择性抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）tucatinib的组合疗法在转移性乳腺癌中取得了显著的益处，以及与Mirvetuximab soravtansine联合给予的bevacizumab，该mAb针对血管内皮生长因子（VEGF），在卵巢癌的临床前模型中获得了类似的益处。最近在几种类型的癌症中探索了使用ADCs和免疫治疗剂的组合方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）是增强抗肿瘤免疫反应的免疫疗法，通过将耗尽的T细胞转化为激活的T细胞，并绕过导致肿瘤从免疫系统中逃逸的途径。针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1/其配体（PD-1/PD-L1）轴的ICIs在几种恶性肿瘤中显示出强大的临床活性，但只有少数患者通过单药治疗获得长期益处。 从这个角度来看，ADCs可以发挥作用，通过增加T细胞渗透到肿瘤微环境（TME）中，诱导肿瘤特异性适应性免疫，增强抗肿瘤免疫反应，而免疫检查点抑制剂（ICIs）则能活化耗尽的T细胞。因此，ICIs与针对HER2的曲妥珠单抗emtansine联合治疗PD-L1+、HER2+晚期乳腺癌的组合疗法取得了令人鼓舞的结果。 2.10.ADC策略在非肿瘤学适应症中的应用 近年来，研究小组已经研究了ADCs在非肿瘤学背景下的使用，主要关注于治疗细菌感染和自身免疫疾病。Tvilum等人通过开发一种抗体-抗生素偶联物（AAC），即将针对细菌的抗体与抗微生物分子丝裂霉素C偶联，用于治疗由金黄色葡萄球菌引起的植入物相关生物膜感染，这是假体关节感染中最常见的致病因子。在另一项研究中，O'Leary等人提出了开发一种抗体-杀菌剂偶联物（ABC），即将抗体与一种抗微生物肽偶联，通过与P. aeruginosa的细胞表面结合发挥作用，为ADC针对细菌感染的活性提供了另一个有趣的例子。关于炎症性疾病，Yasunaga等人开发了一种针对IL-7受体（IL-7R）的ADC，与MMAE偶联，并表明ADC介导的IL-7R免疫调节，其上调是自身免疫病理机制中的常见机制，可以特异性地耗尽自身免疫性关节炎小鼠模型炎症部位的IL-7R阳性细胞，并终止疾病进展。同年，Lee等人在类风湿性关节炎（RA）模型中证明了TCZ-ALD的免疫抑制效果，TCZ-ALD是一种针对IL-6受体（IL-6R）的ADC，与小分子阿伦磷酸盐偶联。TCZ-ALD阻断了IL-6R活性和巨噬细胞在RA症状和关节炎症表现中的活性。几年后，Gillard等人通过单次给予CD45-ADC和骨髓移植，实现了致病活性T细胞的免疫重置，这在自身免疫疾病的小鼠模型中产生了显著的疾病修饰效果。此外，一些研究还探讨了ADCs在心血管疾病和肾脏疾病中的应用，突出了这种治疗策略在其他病理条件下的潜在应用。 2.11.ADCs制造中的挑战和解决方案 2.11.1.工艺开发包括几个步骤 公司在ADCs制造中的主要目标是生产一种纯净且无生物负荷的化合物，用于人体临床使用是安全的。由于ADC的制剂由具有多个偶联位点的mAbs混合物和小有机分子组成，因此在这些化合物的开发中需要几个分析步骤，并必须克服几个挑战。总的来说，ADCs的生产可以分为三个步骤：抗体的生产、药物-连接子复合物的合成和偶联以形成最终的ADC。偶联步骤具有根本重要性，因为它决定了生物分子的治疗效力。传统的基于赖氨酸侧链或还原半胱氨酸的偶联方法导致异质性ADC制剂，其安全性和治疗效果难以预测。为了克服这一关键限制，最近开发了位点选择性偶联方法。通过这种方式，一定数量的药物分子不断结合到mAbs的选定位点上，从而获得更均匀的混合物，提高了批次间一致性和治疗效果。在偶联步骤之后，ADC进行纯化并填充到无菌瓶中，整个过程都遵循当前良好生产规范（cGMP）的无菌生产线。在整个开发过程中控制质量。生产需要一个生物制造环境，允许安全处理敏感结构，如各种粉末和化学品、纯化的mAbs和高效药物，以最小化生产各个阶段可能发生的潜在污染和损失。为确保产品的纯度和无菌性，合成和生物偶联反应在无菌室和条件下进行，并根据cGMP标准定期记录仪器准确性。为了减少使用危险物质的潜在污染和暴露，每个实验步骤都通过为人员和操作员提供深入的专业知识和专用设备来实现。此外，ADC的生产通常涉及多个部门/服务，从这个意义上说，必须确保极低温度的供应链和安全的包装，以减少长期储存和运输过程中可能的变化、损坏和泄漏。考虑到所涉及的复杂性和流程数量，ADCs的生产相当繁琐、耗时且经济上昂贵。需要大量的资本投资来覆盖从实验设计、新药的发明和开发到产品创新、差异化和安全监控的众多步骤，所有这些都需要使成品药物在市场上可行（www.cbo.gov）。为了克服这些障碍，合同开发和制造组织（CDMOs），为制药行业提供药物开发和制造服务的公司，正在转向一次性技术（SUTs）和自动化端到端系统。SUTs是无菌的一次性物品，由各种塑料制成，其中大多数可以像它们的不锈钢对应物一样使用，无需在使用后进行消毒和回收。因此，这些技术通过降低交叉污染的风险、更好地确保无菌性、允许在整个过程中更具灵活性，以及最重要的是提高成本效率和减少上市时间，比传统可重复使用系统提供了显著的优势。在这些方面，技术的持续改进和主要生物制药公司对广泛研究计划的投资将推动ADC市场的增长（2022年6月估值约为70亿美元，但预计到2030年将达到224亿美元（www.researchandmarkets.com），并增加新的医疗领域中可用的基于ADC的疗法数量。 2.11.2.分析表征策略 ADCs生产的另一个挑战是评估它们的生化属性，以获得安全有效的产品。在生产过程中必须仔细控制的ADC的关键质量属性包括确定药物-抗体比率（DAR）和药物分布、残留未偶联物种，特别是mAb和载荷方面，以及评估最终制剂中的尺寸和电荷变体。如今，各种体外仪器和技术被单独或组合使用，以进行全面的ADC分析表征，包括光谱、色谱和质谱方法。 2.11.2.1.确定纯度 化合物的纯度是任何生物制药制造过程中的一个基本目标。用于评估ADC制剂纯度的一种技术是尺寸排除色谱法结合紫外检测（SEC-UV），该方法通过尺寸（在某些情况下是分子量）分离分子，用于分级大型大分子，如蛋白质（例如mAbs）或蛋白质复合物。在ADC合成中，按尺寸分离大分子允许从潜在的片段、聚集体和颗粒中纯化mAb，这是影响最终ADC效力及其在给患者服用时安全性的三个不良物种。通常，将SEC与多角度激光光散射（SEC-MALS）结合使用，为生物制药应用提供了一些优势。在MALS检测中，激光束通过含有目标分子的样品溶液，根据分子的尺寸，在特定角度测量散射光的强度。与SEC本身相比，SEC-MALS需要高纯度柱，但通过增加检测制剂中杂质的灵敏度，提供了额外的信息。其他用于确定聚集或片段存在的技术包括动态光散射（DLS）、沉降速度分析超速离心（SV-AUC），以及毛细管电泳结合十二烷基硫酸钠分析（CE-SDS），这是一种在生物制药工业中常用的宝贵方法，用于mAbs和ADC制剂，以确定批次一致性和整体蛋白纯度。此外，ADC制剂中可能存在各种残留物种，可能对患者构成潜在安全风险，是必须仔细评估的关键质量属性。这些未偶联形式的水平可以通过测量分子上的电荷来监测。由于mAb和载荷之间的生物偶联反应可以显著改变新形成的ADC的静电剖面，因此基于电荷的分离技术，如离子交换色谱法（IEC）、等电聚焦电泳（IEF）和毛细管等电聚焦（cIEF），可以提供有关电荷异质性、药物分布模式和整体制剂质量的信息。迄今为止，成像毛细管等电聚焦（iCIEF）被认为是生物制药质量控制中的一种强大方法，因为它可以根据各个变体的等电点（pI）定量分离样品。因此，iCIEF可以用来根据mAb及其偶联形式的不同pI，快速测量ADC混合物中游离mAb的含量。然而，这种检测的缺点是偶联物不能与反应中间体和其他杂质区分开来，它只能用于导致电荷和净pI发生显著变化的偶联化学。 2.11.2.2.确定DAR和药物分布 ADC制造过程中最热门的话题之一是实现生物偶联反应，从而合成均匀混合物，从而控制DAR和载荷。已使用各种分析方法来确定这些参数，包括紫外/可见光谱（UV/Vis）、疏水作用色谱（HIC）、反相液相色谱（RPLC）和质谱（MS）。至于MS，其在ADC表征中的广泛使用在其他作品中讨论。UV/Vis光谱法相对于其他技术来说，测量DAR相对容易，尽管它需要mAb和载荷之间足够不同的吸收剖面以及载荷上的UV/Vis色团。在液相色谱方法中，HIC和RPLC通常用于测量平均DAR和药物分布。HIC是一种允许基于它们在疏水性上的差异来确定物种分布的方法，并且独特地保留了ADCs的天然结构和活性。由于分析是在温和的非变性条件下进行的，ADCs可以在其天然构象中被研究，这是一个优势，因为纯化色谱物种允许它们在后续分析中进一步表征。这种方法通常用于分析半胱氨酸偶联ADC和其他位点特异性偶联，但不能应用于赖氨酸偶联获得的ADC，因为这些制剂的更大异质性使色谱分离复杂化。然而，HIC需要大量的起始材料，对随机偶联ADCs的效率低，并且不能从半胱氨酸偶联ADCs中分离位置异构体，也不能确定药物偶联到链H或L。RPLC方法也根据混合物组分的疏水性进行分离，但这种方法需要蛋白质变性，导致一些ADCs分布和某些DAR物种的信息丢失。 图3 肿瘤靶向ADCs概览。利用血液循环，ADCs到达肿瘤微环境（TME），其中由癌症相关成纤维细胞（CAFs）和其他细胞类型组成，并与在其表面暴露肿瘤相关/特异性抗原的恶性细胞相互作用。除了它们的经典作用机制外，ADCs还可以增强对肿瘤团块的积极反应。为此，ADCs的疏水性有效载荷可能通过细胞膜扩散，通过旁观者杀伤效应（黑色箭头）诱导邻近抗原阴性细胞的杀伤，和/或ADCs抗体的Fc片段可能通过参与免疫系统（如补体系统、巨噬细胞和NK细胞）的免疫效应机制，引发抗肿瘤免疫（ADCC、CDC和ADCP）。所有这些机制共同旨在通过凋亡诱导肿瘤团块的细胞组分死亡。 2.12.结论和展望 如今，ADC代表了一种坚实的策略，用于治疗不同类型的恶性肿瘤。ADC的设计提供了一个特殊的机遇，能够选择性地将有效的抗肿瘤化学物质输送到目标细胞并将其消灭，而不会带来严重的非靶向毒性效应。ADC的主要优势在于其作用机制，因为它提供了克服传统基于小分子疗法的一些主要限制的潜力，如低治疗指数和高非肿瘤毒性。通过旁观者效应，在肿瘤团块和肿瘤微环境中杀死邻近的抗原阴性细胞，以及通过mAb-抗原相互作用和免疫细胞激活分别潜在激活直接和间接抗癌机制，为它们在临床上的使用提供了理由（图3）。在这种情况下，值得注意的是，作为单药治疗时ADC活性相关的益处可能会遇到由于肿瘤来源的耐药机制和主要由ADC的载荷引起的一些可管理的和少数严重不良反应而导致的一致的临床限制。尽管迄今为止已取得了有希望的结果，ADC技术仍在研究之中，并且在不同肿瘤背景下的药代动力学特性和生物效力方面存在一些限制。为了开发更适合的ADC一代，这一领域的未来前景基于现有技术的优化，特别是新方法学的发现。因此，科学家们正在积极探索新开发的mAbs的验证、合成更少免疫原性和更稳定连接子以及发现更有效载荷的深刻改进，并且类似的进展也集中在开发更合适的制剂以及识别新的靶标抗原上。鉴于TME在实体肿瘤进展和扩散中的中心作用，针对在基质细胞、血管和最重要的TME内免疫细胞中上调的新候选者进行靶向，可能会导致对肿瘤逃逸机制和代谢功能障碍的更大抑制，以实现持久的治疗效应。此外，与不同药物类别的组合疗法已经显示出协同和有希望的结果，通过增强ADC的抗癌效力和治疗指数，用于治疗血液学和实体肿瘤。基于这些观察，所有这些努力旨在开发新一代ADC，无疑将在药学特性、治疗效果和安全性方面显示出显著改进，这些改进不仅在肿瘤学领域，而且在其他病理条件下都是如此。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

8月15日，昂阔医药宣布其CUSP06项目已获得美国FDA批准启动1期临床试验。CUSP06是一款高度差异化的靶向cadherin-6（CDH6）抗体偶联药物（ADC），具有可针对多种恶性实体肿瘤进行治疗的潜力。该产品的1期临床试验将评估其在剂量爬坡中的安全性和耐受性，以确定其在铂类难治/耐药卵巢癌和其他晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐扩展剂量（RDE）。 CDH6（钙粘蛋白-6或K-钙粘蛋白）在卵巢癌和肾癌中高表达，在胆管癌、胃癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤患者中表达也增加。由于CDH6在肿瘤组织中高表达，而在正常组织中表达较少，并且抗体与其结合后ADC复合物能够迅速被内吞，因而CDH6被认为非常适合作为ADC靶点。 CUSP06由具有强CDH6亲和力的抗体、蛋白酶可切割连接子和依沙替康载荷（一种拓扑异构酶-1抑制剂）组成。研究人员通过巧妙的设计，包含提高载荷的强度、放大“旁观者效应“、增强连接子稳定性，并可能克服BCRP/P-gp导致的耐药性机制，使得CUSP06成为一款高度差异化的CDH6靶向ADC。在临床前开发研究中，该产品还表现出较好的安全性和可开发性。 据昂阔医药新闻稿介绍，CUSP06使用的连接子专门为依沙替康载荷设计，可生成高度稳定和均质的ADC。该载荷是BCRP/P-gp的弱底物，而BCRP/P-gp是导致许多疗法产生化疗耐药性的药物外排泵。在临床前数据中，这种连接子/有效载荷显示出较强的旁观者效应。CUSP06的药抗比为8。 2022年6月，普众发现（Multitude Therapeutics）与昂阔医药就CUSP06的开发和商业化达成许可协议。昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化CUSP06的权利；普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 昂阔医药董事长兼首席执行官（CEO）袁斌博士表示：“非常高兴我们的旗舰项目CUSP06获得FDA临床批准，这个项目在CDH6高表达和低表达的多个体内癌症模型中均表现出卓越的抗肿瘤疗效。这不仅充分证明了我们团队出色的执行力与专业精神，也是昂阔医药在癌症治疗领域取得的具有重要意义的里程碑，再次体现了我们致力于为癌症患者开发创新性疗法的初衷。” 参考资料：[1]昂阔医药CUSP06获得美国FDA批准开展针对卵巢癌及其他实体瘤的一期临床试验. Retrieved Aug 15 ，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/u2rdnlsiZzDGNuipWL-tCw [2]昂阔医药与普众发现就潜在高度差异化靶向CDH6抗体药物偶联物（ADC）达成海外许可协议. Retrieved Jun 8 ，2022, from https://www.oncusptx.com/cn/html/companynews/61.html 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。