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点击上方“蓝字”关注我们吧！ 呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童急性呼吸道感染的主要病因之一，暴露于包括香烟烟雾、颗粒物、苯、臭氧（O3）、一氧化碳（CO）或二氧化氮（NO2）在内的空气污染则可能增加RSV发病率和严重程度。世界卫生组织（WHO）已公布六种最重要的空气污染物清单，包括颗粒物≤直径10μm的颗粒物（PM10）、直径在0.1至2.5μm之间的颗粒物（PM2.5）、NO2、O3、二氧化硫（SO2）和CO。 目前关于RSV和空气污染的确切病理机制数据较少，主要结论集中在宿主抗病毒能力下降、促进病毒进入和病毒载量增加、病毒从主要感染细胞释放增加、炎症反应延长和/或加重（可能导致组织病理改变，粘液分泌增强和气道高反应（AHR）），其中最重要的共同机制之一似乎由氧化应激所介导。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为一种具有抗氧化和抗炎特性的粘液溶解药物，已广泛应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张症、特发性肺纤维化等临床研究中。一篇发布在《International Journal of Molecular Sciences》（IF=4.9）的系统综述回顾现有文献以确定NAC在治疗RSV感染和空气污染中的分子作用机制[1]。 研究设计 研究者对Scopus、PubMed（Medline）和Cochrane数据库进行了系统的文献检索，检索数据库中1998年至2023年9月7日期间所有分析NAC在RSV感染或空气污染中的分子作用机制的原始研究。共检索出167项研究，去重后，根据摘要和标题排除了122项研究，阅读全文最后筛选出28项原始研究纳入系统综述。 研究结果 NAC可减少病毒进入 空气污染主要通过两种机制促进病毒进入： (1)损伤保护屏障（由于现有屏障受损或存在额外的运输通道）； (2)病毒吸附增加（由于细胞表面的变化促进病毒粘附，或RSV获得特殊毒力，从而促进其粘附到细胞表面或进入），但暂未发现关于RSV毒力增加的信息（图1）。 ①NAC可改善上皮屏障通透性 Smallcombe等人在人支气管上皮细胞和小鼠模型中证明，TiO2-NP通过破坏顶端连接复合物（AJC）和重塑细胞内细胞骨架肌动蛋白对AJC的锚定以增强RSV诱导的上皮屏障瓦解，使上皮变得“渗漏”，从而增强病毒感染。通过评估病毒降低滴度，NAC治疗减少了AJC分解，改善了上皮通透性，降低了RSV感染程度。 氧化应激在其中扮演着不容忽视的作用，研究发现共暴露于RSV和TiO2-NP后细胞内活性氧（ROS）水平迅速增加，并保持高水平长达36小时；Wen等人的研究证实暴露于TiO2-NP后过氧化氢酶（CAT）活性增加，ROS上调，许多细胞间隙和内皮层通透性增加，内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）表达降低，而NAC的使用逆转了氧化应激和间隙的形成，表明其在氧化应激中发挥关键作用。 ②NAC可抑制血清细胞间粘附分子1（ICAM-1）表达 ICAM-1是一种存在于多种细胞表面的糖蛋白，包括上皮细胞和内皮细胞、淋巴细胞和单核细胞，RSV感染诱导人内皮细胞上ICAM-1表达呈时间和剂量依赖性过度增加。 Mata等研究表明，在RSV培养的原代正常人支气管上皮细胞（NHBEC）中，使用NAC预处理可消除ICAM-1表达增加现象；Modestou等人发现香烟烟雾提取物抑制干扰素-γ（IFN-γ）诱导的人器官支气管上皮细胞（hTBE）中ICAM-1的表达，但NAC和谷胱甘肽单乙基酯（GSH-MEE）能够减轻这种抑制作用。 除ICAM-1外，空气污染还可能诱导其他表面分子表达：TiO2-NP诱导内皮细胞中ICAM-1、血管细胞间黏附分子1（VCAM-1）、血小板内皮细胞黏附分子（PECAM-1）和选择素（E和P）的表达，以及它们在单核细胞上的配体包括早期[E-选择素配体（sLex）和P-选择素配体（PSGL-1）]和晚期粘附分子[ICAM-1配体（LFA-1）、VCAM-1配体（VLA-4）和PECAM-1配体（αVβ3）]的受体表达，而NAC可抑制表面受体的表达。 ③NAC可阻断表皮生长因子受体（EGFR）磷酸化 RSV进入细胞的另一种机制涉及EGFR的磷酸化和激活以及与EGFR相关信号因子的级联反应（PI3K、PKC、Cdc42、PAK1和N-Wasp）。RSV与细胞表面结合即激活EGFR的磷酸化及其下游信号级联，通过微胞饮作用引起肌动蛋白重排和内吞。NAC可阻断人支气管上皮细胞（HBECS）中EGFR的磷酸化，从而阻止病毒的内吞作用并减少感染。 NAC可抑制病毒载量增加 病毒载量增加可能源于宿主抗病毒反应降低、感染开始后RSV释放加速（通过促进从主要感染细胞释放）或由于RSV获得异常毒力（图2）。 ①NAC可恢复抗病毒反应 人T细胞和自然杀伤（NK）细胞具有产生IFN-γ的能力，IFN-γ与其受体结合，并通过磷酸化Stat1导致Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路激活，二聚磷酸化的Stat1随后易位到细胞核并激活抗病毒基因。香烟烟雾提取物（CSE）抑制Stat1的磷酸化，并抑制IFN-γ介导的RSV mRNA和RSV蛋白表达降低，而使用NAC或GSH-MEE可恢复IFN-γ的抗病毒作用。 ②NAC可抑制病毒释放 在暴露于CSE和RSV的hTBE细胞中观察到较高的病毒载量似乎与香烟烟雾可能阻止RSV诱导的caspase激活有关。在受CSE和RSV侵袭的细胞中，坏死比凋亡更明显，这导致病毒从感染细胞中释放出来，而不是凋亡。 一系列实验表明，使用NAC和醛脱氢酶能够部分逆转上皮细胞从凋亡到坏死的转变，这表明ROS和丙烯醛在这一复杂系统中发挥了重要作用。细胞模型显示，无香烟烟雾暴露的RSV也会产生ROS，并激活蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶点（AMPK-MTOR）信号通路，从而诱导自噬，促进病毒感染。敲除自噬基因（如beclin1）或用AMPK抑制剂（化合物C）或NAC治疗能够抑制RSV复制，但化合物C仅能阻断自噬依赖性RSV复制，NAC则具有抑制自噬依赖性和自噬非依赖性途径的能力。 Zhou等人的研究将细胞凋亡标志物的评估与临床角度相结合，在126例老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中采用口服NAC、吸入硫酸特布他林和两者联合三种治疗方法。所有治疗方案均可降低Fas受体/凋亡抗原1（Fas/APO-1）和可溶性Fas（sFas）水平，改善氧化还原状态，即ROS降低、氧化应激指标丙二醛（MDA）降低，并伴有超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）升高，且两药合用效果最佳。 NAC可减轻过度的宿主反应 ①NAC可减轻过度的促炎反应 A． NAC可减少促炎趋化因子和细胞因子的产生 许多促炎趋化因子和细胞因子被认为与RSV感染和空气污染共同暴露后的强烈的免疫反应有关，具有广泛数据支持的包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的作用，以及在激活后调节的正常T细胞表达和分泌（RANTES）（图3）。 Lei Chi等人的研究证实了NAC的抗炎作用：NAC处理后细胞上清液中mRNA表达和细胞因子浓度（TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18）均显著降低；Mata等人的研究也表明NAC抑制IL-6、IL-8和TNF-α的表达；在苯并[a]芘引起的急性肺损伤小鼠模型中，NAC预处理能够减轻炎症反应，降低TNF-α、IL-6、MCP-1、MIP-2（巨噬细胞炎症蛋白2，Cxcl2）基因的表达。 B．NAC可降低NF-κB刺激作用 Carpenter证明了NAC抑制RSV诱导的趋化因子表达的方式与TNF-α不同，提示氧化还原敏感的NF-κB通路参与了IL-8、MCP-1和RANTES的诱导。 当HBEC（BEAS-2B）、正常人支气管上皮（NHBE）和COPD人支气管上皮（DHBE）细胞暴露于PM2.5后，NF-κB靶细胞因子的结合活性和分泌均表现出剂量依赖性增加。长时间暴露于PM2.5会导致核因子-红细胞2p45相关因子2（NRF2）信号通路部分失活，破坏线粒体氧化还原稳态。NRF2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP-1）是抗氧化反应的关键调节因子，KEAP1释放NRF2导致其蛋白体降解，从而刺激包括血红素加氧酶1（HO1）基因在内的NRF2靶基因产生抗氧化作用。 Mata等人的研究描述了NAC作用诱导的抗氧化机制：感染RSV后第15天HO1表达下降，NAC预处理后HO1表达不仅恢复且升高。由于NRF2本身表现出复杂的时变反应，RSV感染后，总抗氧化状态（TAS）即细胞对氧化事件的反应能力下降，使用1mM NAC预处理恢复，使用10mM NAC预处理后增加。此外，NAC能够抑制NF-κB向细胞核的易位以及p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化以调节NRF2的表达。 IL-8和RANTES的产生均受柴油尾气颗粒诱导，p38/MAPK磷酸化在HBECs中起关键作用，NAC预处理不仅降低了p38 MAPK磷酸化酪氨酸和苏氨酸的数量，也因此降低了IL-8和RANTES的浓度。MAPK信号通路包括三个信号通路：细胞外信号相关激酶（ERK）、Jun氨基末端激酶（JNK）和p38，它们将信号从细胞膜传递到细胞核，Wang等人使用细胞（HBECs）和动物（小鼠）模型进行的一项研究表明，在暴露于颗粒物之前使用NAC预处理可阻断ERK、JNK和p38的磷酸化。 C．NAC可阻止或减少氧化应激 氧化应激在RSV和空气污染的相互作用中起着至关重要的作用，NAC可有效阻止或减少氧化应激的危害。RSV感染HBECs模型（BEAS-2B）显示，RSV诱导ROS和MDA的产生，SOD活性和细胞内还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值。NAC处理可抑制ROS和MDA的产生，提高SOD活性和GSH/GSSG比值，从而减弱RSV感染的病理效应。柴油尾气暴露的体外模型表明，NAC具有恢复细胞内GSH/GSSG比值、抵消脂质和蛋白质氧化、抑制氧化应激诱导的HO-1表达的能力。 在人体和动物模型中，颗粒物均可诱导ROS以剂量和时间依赖的方式产生，而NAC预处理能够阻断ROS的产生；缺氧-再氧化应激通过增加ROS的产生对人上皮细胞造成损伤，NAC可有效缓解该现象；此外，RSV感染会增加热休克70kDa蛋白6（HSPA6），而NAC可有效阻断HSPA6 mRNA和蛋白表达。 D．NAC可减轻病原相关分子模式（PAMP）激活带来的影响 toll样受体（TLRs）是膜结合的模式识别受体（PRRs），TLR3、TLR7、TLR8和TLR9识别特定的病毒基因组成分，并在病毒诱导的信号转导中发挥关键作用。Wang等人的研究证实了人肺上皮A549细胞中TLR3的激活与氧化应激之间存在相关性。 RSV感染细胞羟基自由基（·OH）和一氧化氮（NO）浓度升高，SOD总活性降低，NAC预处理可降低这些影响，并且·OH和NO水平均与RSV感染持续时间呈时间依赖性；在mRNA表达方面，RSV感染后TLR3和NF-κB上调，干扰素调节因子-3（IRF3）和超氧化物歧化酶1（SOD1）基因下调，NAC预处理可逆转mRNA和蛋白的表达模式，提示氧化应激可能在TLR3激活和炎症反应增强中起调节作用。 ②NAC可抑制过度的粘液分泌 RSV感染和空气污染（如香烟烟雾）可能增加粘液分泌，MUC5AC作为一种形成凝胶的粘蛋白，是人类粘液的主要成分之一，Mata等人的研究表明，NAC能够抑制粘蛋白基因MUC5AC的释放。 ③NAC可改善肺部结构异常 在慢性鼻窦炎或COPD等病理条件下，杯状细胞化生和MUC5AC表达增加，而香烟烟雾增强了病理反应，这主要是由EGFR通路介导的。Mata等人研究发现，感染RSV的NHBECs的纤毛阳性和β管蛋白阳性细胞数量下降，并伴有轴突基底体超微结构异常，而NAC能够以剂量依赖的方式抑制上调，恢复上皮功能；Lei Chi等人的研究也表明，在人HBECs（BEAS-2B细胞）中，NAC处理抑制了EGFR的磷酸化和MUC5AC的激活。 大鼠肺支气管肺泡灌洗（BAL）表现为高浓度环境颗粒引起的多形核白细胞内流，并伴有细支气管血管增厚、细支气管炎症和肺水肿等组织病理改变，NAC预处理逆转了多形核白细胞内流，动物无组织学变化。此外，NAC预处理可逆转小鼠肺部颗粒物诱导的PM沉积周围炎症细胞浸润，减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒细胞和巨噬细胞数量，提高肺损伤评分。 ④NAC可减轻肺气肿 Cai等研究显示NAC可减轻吸烟致COPD大鼠晚期肺气肿，NAC处理大鼠的平均线性截距（MLI）和破坏指数（DI）均较低。重要的是，NAC降低了肺泡间隔细胞的凋亡指数（AI），逆转了血管内皮生长因子（VEGF）及其受体蛋白（VEGFR2）表达的下降，AI与VEGF水平呈负相关。苯并[a]芘引起的小鼠组织病理学改变包括气道壁增厚，MLI减少，DI增加，经NAC预处理后均有缓解，肺病理总评分均有改善。 另一种小鼠模型研究了臭氧诱导的COPD，并比较了NAC的预防和治疗作用，结果显示，暴露前给予NAC能够减少BAL和气道平滑肌（ASM）肿块中的巨噬细胞数量，而治疗性给药能够减少ASM肿块和凋亡细胞数量，但肺气肿不可逆。肺气肿的机制复杂，与基质金属蛋白酶（MMP）尤其是MMP-9和MMP-12相关，在颗粒物暴露模型中，NAC预处理后HBECs和BALF中MMP-9的表达和水平均降低。 ⑤NAC可减轻DNA损伤和衰老 氧化应激诱导DNA损伤，并可能引发细胞衰老（增殖停止），这已在RSV感染中得到证实。RSV感染后，ROS产生增加，DNA损伤和增殖阻滞标志物表达增加，而NAC可显著减少受损细胞核的数量，但其保护作用仅对新生DNA损伤灶有效，对先前存在的DNA损伤灶几乎无效。 各种空气污染物包括颗粒物（PM2.5、PM10）、NO或香烟烟雾对衰老和细胞衰老也有类似的影响，而氧化应激则是最合理的相互作用机制。Kang等人研究证实NAC预处理可逆转空气污染物对ROS生成和DNA断裂的影响，在防止DNA损伤和细胞衰老方面发挥保护作用。 NAC可降低气道高反应（AHR） 混合暴露于RSV和空气污染可导致RANTES、MCP-1和NGF水平升高，白血病抑制因子（LIF）水平降低，从而导致AHR，而上述研究证明了NAC在RSV暴露和空气污染暴露（分别为柴油排放和苯并芘）模型中降低RANTES和MCP-1水平的有效性，这可能进一步导致AHR降低或消失。 · 总结 · 本综述确定了NAC用于减轻RSV感染和空气污染影响的潜在分子机制，包括阻断病毒进入、降低病毒载量和过度的宿主反应（炎症反应增强、粘液分泌增加、AHR、DNA损伤和/或细胞衰老）等。未来应开展进一步研究以调查RSV感染期间NAC的作用，并重点关注NAC在最重要的六种空气污染物中发挥的分子机制。 参考文献 [1]Wrotek A, Badyda A, Jackowska T. Molecular Mechanisms of N-Acetylcysteine in RSV Infections and Air Pollution-Induced Alterations: A Scoping Review. Int J Mol Sci. 2024，25(11):6051.  提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是细胞内一种重要的信号传导途径，广泛参与调控细胞生长、分化、死亡、应激反应等多种生物学过程。MAPK通路对于细胞应对外界环境变化具有核心作用，涉及到多种疾病的发生发展，包括癌症、炎症性疾病等。 一、MAPK通路的组成 MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活： 1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。 2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。 3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 图：MAPK通路的基本组成（来自Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer.） 二、MAPK通路的主要分支 MAPK通路可以分为几个主要分支，每个分支由不同的MAPK蛋白构成，主要包括：ERK通路，JNK通路和p38 MAPK通路。 1. ERK通路（Extracellular signal-Regulated Kinases） ERK通路，也称为经典的MAPK通路，主要响应生长因子和一些其他刺激。它通常与细胞增殖和分化过程相关联。 主要组成： ●上游激酶：包括Ras小GTPase，它激活RAF激酶（如BRAF）。 ●中间级激酶：RAF激活MEK1和MEK2（MAPK/ERK激酶）。 ●下游激酶：MEK激酶进一步激活ERK1和ERK2。 生物学功能： ●细胞增殖：ERK通路的激活促进细胞周期蛋白的表达，推动细胞周期进程。 ●细胞分化：在某些细胞类型中，ERK激活是细胞分化必需的。 ●生存信号：ERK可以激活抗凋亡蛋白，如Bcl-2，帮助细胞逃避程序性细胞死亡。 MAPK/Erk 信号级联放大通过生长和分化中涉及的各种不同受体进行激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素以及离子通道。由不同的刺激物激活的级联反应的特定组分差异较大，但通路的结构通常包含一组对接蛋白（Shc、GRB2、Crk 等），它们将受体连接到一个鸟苷酸交换因子上（SOS、C3G 等），信号则转导至小分子 GTP 结合蛋白 (Ras，Rap1)，后者再激活级联中的核心单位，包括一个 MAPKKK (Raf)、一个 MAPKK (MEK1/2) 和 MAPK (Erk)。激活的 Erk 二聚物可在胞质中调控靶蛋白，也可转运入胞核，在核内磷酸化多种调控基因表达的转录因子。 图：生长和分化中的 MAPK/Erk（来自Cell signaling） 2. JNK通路（c-Jun N-terminal Kinases） JNK通路，也称为应激激活蛋白激酶通路，主要响应应激信号，如紫外线照射、热休克和炎症因子。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK4和MKK7。 ●下游激酶：它们激活JNK1、JNK2和JNK3。 生物学功能： ●细胞应激反应：JNK通路在细胞对环境应激做出反应中发挥关键作用。 ●调节细胞死亡：JNK的活化通常与细胞凋亡相关，尤其是在病理条件下。 ●炎症反应：JNK能够调节多种炎症细胞因子的表达。 应激活化蛋白激酶 (SAPK)/Jun 氨基末端激酶 (JNK) 是 MAPK 家族的成员，可由各种不同环境应激、炎症细胞因子、生长因子以及 GPCR 激动剂激活。应激反应信号经 Rho 家族（Rac、Rho、cdc42）的小分子 GTP 酶传递到这个级联。和其他 MAPK 一样，膜近端激酶是一个 MAPKKK（通常为 MEKK1–4），或是混合性谱系激酶（MLK）中一员，能磷酸化并激活 MKK4 (SEK) 或 MKK7（即 SAPK/JNK 激酶）。此外， MKK4/7 能由生发中心激酶 (GCK) 家族成员以独立于 GTP 酶的方式激活。SAPK/JNK 转运入胞核后可调节多种转录因子的活性。 图：SAPK/JNK信号级联放大（来自Cell signaling） 3. p38 MAPK通路 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。 ●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的同源体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。 生物学功能： ●炎症反应：p38 MAPK是许多炎症介质表达的调节者，对免疫细胞的活化起重要作用。 ●细胞周期调控：p38在某些情况下可以抑制细胞周期的进程，从而影响细胞增殖。 ●细胞分化：特别是在骨骼肌细胞和神经细胞的分化中，p38 MAPK的激活对某些分化途径至关重要。 p38 MAPK（α、β、γ 和 δ）是 MAPK 家族的成员，各种环境应激和炎症细胞因子均可将其激活。对于其他 MAPK 级联，膜近端组分是一个 MAPKKK，其为典型的 MEKK 或混合性谱系激酶 (MLK)。MAPKKK 磷酸化并激活 MKK3/6，后者即是 p38 MAPK 激酶。MKK3/6 也可在凋亡因素的刺激下直接由 ASK1 激活。p38 MAPK 参与调节 HSP27、MAPKAPK-2 (MK2)、MAPKAPK-3 (MK3) 和其他几种转录因子，包括 ATF-2、Stat1、Max/Myc 复合体、MEF-2 和 Elk-1，而 CREB 通过激活 MSK1 间接调控。 图：p38 MAPK信号转导相互作用通路（来自Cell signaling） 三、MAPK通路的激活机制 MAPK通路通常是通过细胞表面的受体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）接收信号，触发一系列下游事件： 1.受体激活：受到外界信号分子（如生长因子）的结合后，受体自身活化或聚合，激活与其相连的适配蛋白。 2.Ras蛋白的激活：在ERK通路中，适配蛋白进一步激活小G蛋白Ras。 3.MAPKKK的激活：Ras激活RAF家族蛋白（MAPKKK的一种），后者激活MEK（MAPKK）。 4.MAPK的激活：MEK进一步激活ERK，ERK磷酸化核内的靶蛋白，如转录因子，从而改变基因表达。 四、MAPK通路的生理与病理意义 MAPK通路在维持正常细胞功能和发展中起着关键作用，但当这些通路异常激活或抑制时，可能导致多种疾病的发生： ●癌症 MAPK通路的持续激活常见于多种肿瘤，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 MAPK信号通路与细胞增殖和分化密切相关。在许多恶性肿瘤中发现MAPK信号的持续激活。细胞增殖在很大程度上有助于肿瘤发生。肿瘤转移和侵袭是致命原因。在哺乳动物MAPK通路中，ERK通路是研究最充分的，在大约三分之一的人类癌症中失调。 ERK1/2通路在肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭中起重要作用。 温等人发现乙型肝炎病毒x蛋白通过p38/MAPK通路使p53基因失活，从而诱导原发性肝癌（PLC）。Kim MS等人证明，p38 MAPK是Ras诱导的乳腺癌细胞侵袭和转移的关键信号分子。许多研究表明，p38 MAPK通路在细胞外刺激产生的MMP（基质金属蛋白酶）中发挥重要的调节功能。MMP是一种与肿瘤侵袭和迁移密切相关的蛋白水解酶。此外，p38 MAPK通路促进维持肿瘤细胞生长所必需的肿瘤血管生成。 癌症经常暴露于各种压力条件下，例如缺氧和炎症。许多MAPK通路都参与应激信号传导。因此，一些激酶在癌症中被应激激活，以响应炎症、DNA 损伤和细胞凋亡。缺氧状态在实体瘤中广泛存在。缺氧信号刺激MKP-1的激活。MKP-1 进一步激活 SAPK/JNK，从而激活 c-Jun。活性 c-Jun 促进多个下游基因转录，这对癌细胞的增殖和存活很重要。 MAPK信号转导的畸变会影响大多数致癌过程，对癌症的发展和进展至关重要。大多数癌症相关病变，如受体酪氨酸激酶的过表达、受体酪氨酸激酶的激活突变、激活配体的持续自分泌或旁分泌产生、Ras 突变和 B-Raf 突变导致 ERK 信号转导的组成型激活。据报道，c-Jun 的 JNK 活性和磷酸化在 Ras 诱导的肿瘤发生中起关键作用。 ●炎症性疾病 在炎症性疾病中，MAPK通路通过影响细胞因子、生长因子和应激反应等因素的表达和活性，起到了至关重要的调控作用。 MAPK通路参与调控包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（如IL-1, IL-6）等多种炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子是炎症反应中的关键介质，能够激活更多的免疫细胞和促进炎症反应的发展。MAPK通路通过调节各种趋化因子和黏附分子的表达，影响免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的活化、迁移和入侵到炎症部位。在炎症和其他应激条件下，JNK和p38 MAPK的激活促进细胞应对损伤和恢复平衡。 由于MAPK通路在炎症反应中的核心角色，研究者开发了多种针对该路径的抑制剂，以治疗如类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。例如，p38 MAPK抑制剂已被证明可以减轻炎症反应，通过减少炎症性细胞因子的产生。 ●神经退行性疾病 在神经退行性疾病的研究中，MAPK通路显示出其在神经保护和神经损伤中的双重作用，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。 AD中，异常的tau蛋白磷酸化与MAPK通路的过度活化有关。特别是JNK和p38 MAPK在tau磷酸化和神经纤维缠结的形成中起着重要作用。PD中，JNK和p38 MAPK的活化与多巴胺神经元的死亡相关。MAPK通路参与了氧化应激和炎症反应的调控，这些都是PD的关键病理过程。在HD中，JNK的激活与疾病相关的神经毒性密切相关。JNK抑制剂显示出在预防神经退行方面的潜力。 五、MAPK通路的治疗应用 由于MAPK通路在多种疾病中的核心作用，该通路的组分成为了药物开发的重要靶点。目前已有多种针对MAPK通路的抑制剂被开发用于治疗特定类型的癌症（如BRAF抑制剂在黑色素瘤中的应用）和其他疾病。此外，针对JNK和p38 MAPK的抑制剂也在被研究中，以期治疗炎症和神经退行性疾病。 六、总结 MAPK通路是一条复杂的信号传导途径，涉及到多种生理和病理过程。对其深入研究不仅有助于我们理解细胞如何响应外界信号并调控各种细胞功能，还可以为疾病的预防和治疗提供新的策略。随着研究的深入，未来可能会发现更多的关于这一信号通路的调控机制和治疗潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

脑转移（BrM）是一种癌细胞从身体其他部位转移到大脑的现象，原发性癌症转移至大脑的最常见类型是肺癌、乳腺癌等，BrM可能发生在原发性癌症治疗后数月甚至数年，BrM患者的生存期较短。到目前为止，BrM的免疫逃避机制仍不清楚。 近日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Dihua Yu研究团队在Nature Cell Biology上发表题为Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition的文章，发现大脑中的星形胶质细胞可以诱导来源于乳腺癌的BrM细胞中Cdk5高表达，Cdk5通过Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5通路抑制MHC-I表达和抗原呈递通路，从而促进免疫逃逸和BrM生长，用Cdk5抑制剂RSV单独处理或与免疫检查点抑制剂联合处理可以显著抑制BrM。 研究人员首先比较了21个人类BrM和对应的原发性乳腺癌中Cdk基因的表达，发现在BrM中Cdk5是上调最明显的，并且通过分析数据库发现更高的Cdk5表达与乳腺癌BrM患者更差的生存率相关。为了研究BrM的发展是否需要Cdk5，他们将敲降了Cdk5的乳腺癌细胞注射到小鼠的颈内动脉中诱导BrM，发现与对照相比，注射了Cdk5敲降的乳腺癌细胞的小鼠生存期明显更长。因此，Cdk5促进BrM进展。为了研究其中的机制，他们检测了Cdk5敲降对于BrM微环境的影响，通过单细胞RNA-seq发现与MHC功能和抗原呈递相关的基因表达上调，CD8+肿瘤浸润T细胞也显著增加。为了验证T细胞在BrM中的作用，他们将上述乳腺癌细胞注射到T细胞反应缺陷的裸鼠体内，发现Cdk5敲降组和对照组之间的差别消失。进一步，CD8+T细胞抑制抗体处理也可以抑制Cdk5敲降导致的生存期延长。因此，Cdk5敲降导致的BrM抑制依赖于CD8+ T细胞。 为了检测Cdk5是否促进癌细胞逃逸T细胞，他们将Cdk5敲降的乳腺癌细胞与激活的T细胞共培养，发现Cdk5敲降的乳腺癌细胞更易被杀死，Cdk5促进癌细胞抵抗抗原特异性T细胞杀伤。癌细胞通常通过下调MHC-I表达来进行免疫逃逸，乳腺癌患者中具有更高MHC-I表达水平的通常也具有更长的无复发生存期。他们发现Cdk5敲降或敲除会显著上调MHC-I表达水平，过表达Cdk5会导致MHC-I下调，因此，Cdk5抑制MHC-I表达。Stat1和Nlrc5是调控MHC-I的转录因子，他们发现Cdk5敲降会导致这两个转录因子表达上调，Cdk5通过Stat1-importin α-Nlrc5信号通路抑制MHC-I表达。接下来他们用磷酸蛋白质组筛选了Cdk5的底物中可能调控Stat1的蛋白，鉴定到了Irf2bp1，Cdk5可以直接结合并磷酸化Irf2bp1的第66位丝氨酸，从而抑制Stat1的表达和其第727位丝氨酸的磷酸化，因此，Cdk5通过磷酸化Irf2bp1调控Stat1-importin α-NNlrc5信号通路。接下来他们将新鲜分离的原位肿瘤细胞与对应的BrM细胞进行体外培养，发现体外培养6天后BrM细胞中Cdk5的高表达消失了，说明脑部的肿瘤微环境调控Cdk5的表达，进一步分析发现是星形胶质细胞通过分泌emilin-1诱导了BrM细胞中Cdk5的高表达。最后他们发现用Cdk5抑制剂RSV处理小鼠可以通过恢复MHC-I表达和增强T细胞反应延缓BrM生长，并且还进行了临床前实验，发现用RSV和PD-1抑制剂联合用药可以抑制乳腺癌BrM。 总的来说，这项研究揭示了星形胶质细胞诱导乳腺癌来源的BrM细胞中Cdk5高表达，抑制MHC-I表达，促进免疫逃逸和脑转移，为将来临床上通过靶向Cdk5提高肿瘤免疫疗法的效果和治疗脑转移肿瘤提供了相关理论基础。 参考文献 https://doi.org/10.1038/s41556-024-01509-5 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。