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Kezar Life Sciences流年不利。 今年先是管线KZR-261因疗效不佳暂停开发，后是核心管线zetomipzomib的狼疮肾炎临床中发生4例患者死亡事件。 近一年，该公司股价更是常处于1美元以下低位，存在退市风险。 如果没有转机，Kezar可以说已经来到了绝境。就在这时候，Concentra Biosciences主动提出收购要约。Kezar公司股价受到该消息影响上涨。 延伸阅读：被抄底资本觊觎的“事故”管线 然而在思考了一周后，Kezar公司可以说是强硬的拒绝了该份收购要约，表示Concentra的提案严重低估了Kezar公司价值。 同时，Kezar公司采用了一项股东权益计划（也称为毒丸计划），以防御已经拥有Kezar公司9.9%普通股的Concentra进行恶意收购，保住公司控股权。 那么，Kezar公司的底气何在？ 临床出事的管线 Kezar公司的底气应该还是在zetomipzomib，这款在临床试验中发生了4例患者死亡事件的核心管线上。 Zetomipzomib是一种first-in-class的免疫蛋白酶体（immunoproteasome）抑制剂。值得注意的是，国内云顶新耀拥有Zetomipzomib在大中华区和东南亚，韩国等国家和地区的权益。 Zetomipzomib有两个开发方向，一个是狼疮性肾炎（LN），一个是自身免疫性肝炎（AIH）。 然而，在狼疮性肾炎（LN）上，Zetomipzomib因安全性问题已经被停止了。 本月早些时候，Zetomipzomib针对LN的IIb期临床试验PALIZADE中，在菲律宾和阿根廷入组的患者中发生了4例5级（致命）严重不良事件（SAE），其中3例死亡病例表现出常见的症状模式和接近给药时间，以及其他非致命性ASE。随后，该试验被FDA喊停。 在最近的更新中，Kezar公司报告PALIZADE试验所发生的4例5级（致命）SAE，有1例是发生在安慰剂组。Kezar公司将揭盲试验，并对研究中的所有安全事件进行全面调查，将于晚些时候报告PALIZADE的可用数据。 也是在同一份更新中，Kezar公司宣布停止针对LN的PALIZADE试验，将资源集中在自身免疫性肝炎（AIH）的临床开发上。 寄希望于另一适应症 Zetomipzomib治疗自身免疫性肝炎（AIH），是Kezar公司抓住的救命稻草。 隔壁LN试验出了事，这边AIH试验也很忐忑。 独立数据监测委员会 （IDMC）对Zetomipzomib治疗AIH的2a期试验PORTOLA进行审查后，认为该试验可以继续进行，不需要进行修改。 迄今为止，在美国临床中心进行的PORTOLA试验中尚未观察到4级或5级SAE。目前，PORTOLA已经完成患者入组，计划将在2025年上半年报告顶线数据。 这使得Kezar公司松一口气，并将全部注码压在该适应症上——将公司所有的资源集中在该适应症的开发上。 健康的现金流 LN适应症开发的停止，只进行AIH的临床工作，这大大缓解了Kezar公司的资金压力。 根据Kezar公司报告，截止2024年9月30日，未经审计的现金状况约为1.48亿美元，包括现金、现金等价物和有价证券。而截止至2024年6月30日，则为1.642亿美元。 Kezar公司作为一家小分子疗法开发公司，其研发支出并不非常高，1.48亿美元的现金流，对于现在仅剩一个适应症临床项目开发的Kezar公司来说，足可以说是健康的。 这也是Kezar公司能够从容拒绝收购的一大原因。 另外，Concentra的每股1.10美元的现金价格收购提案，也确实有点低。 现在，最大的问题是，Zetomipzomib治疗自身免疫性肝炎（AIH）是否真的能成功，给Kezar公司带来转机？ 参考资料： 1.https://ir.kezarlifesciences.com/news-releases/news-release-details/kezar-board-unanimously-rejects-unsolicited-concentra-proposal 2.https://ir.kezarlifesciences.com/news-releases/news-release-details/kezar-life-sciences-announces-positive-idmc-safety-review 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

近日，素来以抄底收购Biotech为业务的Concentra Biosciences再次出手了。 Concentra母公司Tang Capital CEO Kevin Tang（中文名：唐庆年）表示，将以每股1.10美元的现金价格收购Kezar Life Sciences。 Kezar Life Sciences在此之前可以说是流年不利，今年Q2财报披露另一管线KZR-261因疗效不佳暂停开发，临床资源让位于核心管线KZR-616（zetomipzomib），然而核心管线的狼疮肾炎临床中仍然出现四例患者死亡事件，给了这家公司当头一棒，临床因此自愿暂停。而公司股价也在近一年来常常徘徊于1美元以下低位，已经有退市风险，在这种情况下，如果KZR-616的临床问题没有转机，那么这家公司几乎已经走到了绝境。 Zetomipzomib Zetomipzomib是一种first-in-class的免疫蛋白酶体（immunoproteasome）抑制剂。免疫蛋白酶体是蛋白酶体的一种特殊亚型，在炎症刺激下，组成型蛋白酶体的蛋白水解活性亚基β1、β2、β5分别转换为β1i（LMP2）、β2i（MECL-1）、β5i（LMP7），因此它能够选择性靶向免疫蛋白酶体亚基LMP7和LMP2，此前的体外研究中还显示出对MECL-1亚基和构成性蛋白酶体β5亚基的抑制活性，但不影响β1亚基。 在狼疮肾炎（LN）中免疫蛋白酶体呈高表达，并在抗原提呈中起重要作用，参与多数免疫过程，如调节细胞因子产生的过程、T细胞的扩增、存活和辅助T细胞的分化等，从而参与多种自身免疫性疾病的发生发展。而通过抑制免疫蛋白酶体，Zetomipzomib具有广泛的免疫调节效果。可通过减少TNF-α、IL-6、IL-23、IFN-γ，IL-10等促炎因子的产生，降低浆细胞活性及自身抗体的产生，增加调节T细胞的活性等途径抑制LN进展。 在狼疮小鼠模型NZB/W F1中，Zetomipzomib可有效延缓肾炎进展，且不影响正常免疫应答。之前的早期临床研究也显示，Zetomipzomib在治疗LN患者时，可诱导并维持肾脏缓解，降低尿蛋白肌酐比值（UPCR），同时肾小球滤过率估计值（eGFR）在治疗期间保持稳定。 早先来看，外界普遍觉得Zetomipzomib整体数据安全性良好，在PALIZADE临床中出现的四例死亡事件像是个晴天霹雳，考虑到目前临床试验仍未揭盲，且事件发生在菲律宾和阿根廷，因此并不能确定死亡事件与zetomipzomib直接相关，也可能单纯是发生在对照组的个例。 各方利弊 对于Kezar Life Sciences来说，死亡事件是否与Zetomipzomib有关直接关系到了公司是否应该出售给Concentra。 有趣的是，去年9月时，云顶新耀以700万美元预付款和 1.255 亿美元的临床和商业里程碑付款买下了Zetomipzomib在大中华区和东南亚，韩国等国家和地区的独家授权。目前在国内已经在今年7月完成IIb期首例受试者给药，目前不太可能受到临床暂停的影响。 Concentra如果买下Kezar，基本上是作为二手商再度变卖Kezar的管线，这也是这家公司的常规操作，届时买方是谁可能就是个值得思考的问题了，如果是某个大厂，直接买断云顶新耀权益也尚未可知。 参考来源： Muchamuel T, Fan RA, Anderl JL, Bomba DJ, Johnson HWB, Lowe E, Tuch BB, McMinn DL, Millare B, Kirk CJ. Zetomipzomib (KZR-616) attenuates lupus in mice via modulation of innate and adaptive immune responses. Front Immunol. 2023 Mar 10;14:1043680. doi: 10.3389/fimmu.2023.1043680. PMID: 36969170; PMCID: PMC10036830. 免责声明：本文不具有任何投资建议和医学意见，如有信息错漏请立即指出。

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种由致病性浆细胞、长寿命浆细胞和记忆性B细胞产生的自身抗体引起的多系统自身免疫性疾病。 狼疮性肾炎(LN)是SLE最普遍和最严重的表现，35%-60%的SLE患者发生LN，并导致发病率和死亡率增加。目前SLE的标准治疗(包括免疫调节剂、免疫抑制剂和免疫治疗)无法治愈SLE，且无法治疗SLE的“根本病因”，14%-33%的LN患者治疗无效。SLE/LN严重程度与长寿浆细胞上表达的BCMA表面抗原增加相关，可作为有前景的治疗靶点。与CD19+细胞群不同，CD19-长寿浆细胞存在于骨髓中。抗双链DNA(dsDNA)由CD19+或CD19-浆细胞产生。    往期推送：     重大进展！靶向CD19的CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮 因此，2024年5月发表在《Ann Rheum Dis》杂志的一篇题为“BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial”的文章中，研究团队提出了一种BCMA-CD19双单元CAR-T细胞(compound CAR, cCAR)疗法，由两个独立功能的CAR组成，每个CAR具有各自的铰链、跨膜区和信号域，靶向B细胞CD19和长寿浆细胞BCMA表面抗原。此外，还包括一个IL-15/IL15复合域(sushi domain)，以增强靶标杀伤和CAR T细胞的持久性。这种治疗方法有望清除导致疾病的自身抗体的细胞类型，从而解决疾病的“根本原因”，并进一步导致B细胞和体液免疫重置，“细胞知聊”本期为您带来相关内容介绍。 研究设计 这是一项开放性、单臂、I期临床试验(NCT04162353和NCT05474885)，治疗方案见图1A。患者在所有SLE药物治疗结束后接受3×10^6 cCAR细胞/kg体重的剂量，P1和P2使用环磷酰胺(0.3g/m^2)和氟达拉滨(0.03g/m^2)(Cy/influenza)预处理，P3-P13仅使用Cy(0.3g/m^2)预处理。接受免疫抑制药物治疗的SLE/LN患者可能出现严重的淋巴细胞减少症，并有继发感染的风险。鉴于环磷酰胺预处理已显示出与Cy/influenza相当的疗效，因此尝试单独使用环磷酰胺来缓解这种可能性。试验于2019年9月17日开始，截至2023年10月1日，共有13例患者接受了cCAR。 本试验的主要研究终点是安全性、不良事件(AE)和严重AE(SAE)的发生率。通过测量自身抗体、免疫细胞、外周造血特征、补体、SLE疾病活动指数2000(SLEDAI-2K)评分、肾功能、免疫球蛋白和CAR表达来评价次要疗效终点。 ▲图1A: 治疗方案：对符合入选标准并同意参加试验的患者进行单采。停用所有免疫抑制药物，生产cCAR，患者接受Cy/Influenza 预处理。患者输注剂量为3 × 10^6 cCAR细胞/kg体重。 研究结果 患者基线特征 患者的基线特征详见表1。入组患者的中位年龄为31岁，范围为16-58岁。10/13例为女性。P1和P2为复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，并发有系统性红斑狼疮(SLE)，基线SLEDAI-2K评分分别为8和4；患者3-13为狼疮性肾炎患者，平均SLEDAI-2K基线评分为10.6，范围为8-16(表2，患者3-13肾活检为Ⅲ-Ⅴ型LN，其中8例有肾外器官受累记录)。入组本研究前，尝试使用以下SLE药物治疗患者3-13：糖皮质激素(11/11)、HCQ(11/11)、MMF(8/11)、Cy(6/11)、贝利尤单抗(7/11)、他克莫司(4/11)、沙利度胺(2/11)和MTX(1/11)。患者3-13两次或两次以上标准治疗失败，无患者接受利妥昔单抗或AZA治疗。 基线B淋巴细胞计数范围为8-684个细胞/μL(总淋巴细胞的4.6%-14.4%)(表1，图1B)。试验患者中无明显干燥病。 表1：基线特征 表2：SLEDAI-2K 评分 ▲图1B: 在D-7至D120(CD19+)测量B淋巴细胞计数。所有患者的B细胞计数均在D120恢复至正常范围，并在整个监测期间保持正常，直至D360。正常范围用虚线表示。 输注后cCAR扩增 预处理相关淋巴细胞耗竭导致白细胞计数(WCC)、中性粒细胞、CD4+和CD8+细胞群暂时降低(图1C)。输注后，观察到CD8+计数快速扩增，cCAR治疗后CD4+和CD8+计数恢复。cCAR治疗后3天，IL-6升高，至第40天，患者(7/13)降至正常水平(图1D)。cCAR治疗后50天内的获取外周血，通过流式细胞术评估CAR-T细胞扩增，如图1E所示。 ▲图1C-E：(C)所有患者均在D-7~D120获得WCCs。所有患者均于D120恢复正常，并维持至D360正常水平。正常范围被描绘在虚线之间。(D)IL-6水平在D-7~D120进行检测。水平恢复至正常(在虚线以下)并维持在该水平，监测至D360。(E)cCAR在D-2~D50治疗患者中的表达。 临床疗效 cCAR给药导致P1和P2的DLBCL完全缓解(CR)，也分别在46个月和25个月内获得了SLE的无症状和无药物缓解(MFR)。12个月内检测不到P1和P2自身抗体。cCAR治疗后6个月观察到B细胞恢复至正常范围内。由于P1和P2成功接受cCAR治疗淋巴瘤和SLE，并表现出极好的安全性和毒性特征，IRB批准了cCAR治疗LN的试验。 除P1和P2外，11例LN患者，包括P11，均接受cCAR治疗。患者3-13的随访时间在1年之内。cCAR治疗后7-10天外周血中B细胞完全耗竭。患者3-13的SLEDAI-2K评分改善，观察到平均评分从基线时的10.6降至3个月时的2.7(表2)。12例患者在≤3个月内达到SLEDAI-2K≤4。9例患者达到MFR，SLEDAI-2K评分为0，其中6例在cCAR后1个月内达到MFR。所有患者(11例患者无症状)在≤3个月内均出现症状减轻，并维持无药物恢复(无免疫抑制剂或糖皮质激素)。 cCAR治疗后3-6个月，9/13例患者符合DORISCR标准，12/13例符合狼疮低疾病活动状态(LLDAS)标准。LLDAS标准包括SLEDAI-2K≤4、主要器官系统无活性、允许血清学活性、当前泼尼松龙(或等效药物)≤7.5mg和允许使用标准维持剂量的免疫抑制剂和生物制剂(不包括研究性药物)。13例cCAR输注后，IL-6和WCC恢复至正常范围内(图1)。IL-10在2周内也升高，比IL-6更早降至正常水平。 在cCAR治疗后2-12个月，除P11外，所有12例患者的以下自身抗体均为阴性：AHA、ANA抗U1snRNP、抗核小体、抗dsDNA、抗核糖体、抗SSA/Ro52、抗Sm和抗SSA/Ro60。研究发现所有患者的抗着丝粒B、抗核糖核酸外切酶和抗SSB/La自身抗体水平均低于病理阈值。cCAR治疗后所有SLE患者均显示CH50，尤其是C3和C4恢复(图2)。 ▲图2: 自身抗体水平的定量。致病自身抗体(D-7至D360)和补体(D-7至D360)的水平(A)AHA(B)ANA(C)抗U1snRNP(D)抗核小体(E)抗dsDNA(F)抗核糖体(G)抗SSA/Ro52(H)抗Sm(I)抗SSA/Ro60(J)补体C3(K)补体C4。 在11例LN患者中，cCAR输注后90天肾功能改善。 估计的肾小球滤过率(eGFR)从133.9略微改善至139.2≥90mL/min/1.73m^2，尿蛋白/肌酐比值(UPCR)从1.75–0.93的平均值开始降低(图3A，B)。观察到平均24小时微量蛋白尿从筛选时的2782mg/24小时改善至1637mg/24小时(图3C)。P3的重度LN在cCAR输注后6个月内显著改善，表现为24小时尿蛋白改善、活检清除肾脏SLE IgG免疫复合物和24小时尿蛋白从14.4g/dL降至0.3g/dL。值得注意的是，P3的SLE相关特发性血小板减少症也在cCAR输注后消退。P3目前无症状，MFR。 ▲图3: 在D-7至D360评估每例患者的肾功能。(A)评估eGFR(正常范围高于虚线)。(B)计算所有患者的尿蛋白/肌酐比值(正常范围低于虚线)。(C)cCAR治疗前后的24小时尿微量蛋白(虚线之间的正常范围)。 cCAR治疗后，所有患者均显示30天内IgA、IgG和IgM水平降低。除P11外，所有患者的B细胞群均在cCAR治疗后2-6个月内恢复，无SLE复发指征。通过流式细胞术，所有患者的B细胞和体液免疫重置均明显(图4)。BCR深度测序(P5)表明，在B细胞群恢复时，不存在具有>95% IgM重链的非类别转换BCR库的IgG和IgA克隆型(图5A)。所有患者的SLE相关症状和MFR均减少。 ▲图4: 在cCAR给药前和给药后评估初始、记忆和经典Ig类转换B细胞。流式细胞术获得了(A)P3、(B)P4、(C)P5、(D)P6、(E)P7、(F)P8、(G)P9、(H)P10、(I)P12和(J)P13的B淋巴细胞计数。 ▲图5A: 细胞群恢复时P5的BCR深度测序结果。 体液免疫功能重建 cCAR治疗后，无患者发生提示IgA粘膜免疫恢复的GI相关感染。通过患者唾液样本证实了这一点，表明cCAR给药后约8个月IgA水平恢复正常(图5B)。通过cCAR实现的B淋巴细胞和浆细胞耗竭，导致致病自身抗体以及终生滴度降低。cCAR治疗后，P6乙肝表面抗体(抗-HBs)滴度降至10mIU/mL以下；然而，HBs接种后迅速恢复至10mIU/mL以上(图5C)。P6抗-HBs滴度的重建证明了cCAR介导的体液和B细胞免疫重置后具有强大的IgG功能。 ▲图5: 重组免疫系统的体液回收率。(B)cCAR后8个月患者唾液中存在 IgA 水平。(C)P6再接种数据和产生的抗-HBs滴度水平。CDC推荐的滴度高于10 mIU/mL(虚线)。 患者安全性和cCAR毒性 13例患者对cCAR耐受良好，发生≤1级细胞因子释放综合征(CRS)伴轻度发热，经支持治疗后消退。未发生CAR-T细胞相关性脑病(CRES)或免疫效应细胞相关性神经毒性综合征(ICAN)。观察到中性粒细胞减少症与预处理相关，在cCAR治疗后45天内消退。cCAR治疗6个月内B淋巴细胞以及IgM计数恢复正常。表3列出的治疗队列中报告的轻度感染很少。值得注意的是，1例患者发生了I级尿路感染(UTI)。未观察到URI或GI感染。 表3，与CAR治疗相关的随访不良反应(AE)(n=10例LN患者，1例治疗耐药除外)，患者数量(%) 结论 该研究详细描述了通过给予cCAR治疗SLE/LN疾病的新方法。虽然CRS和神经毒性仍然是CAR-T治疗的问题，但该研究中的患者表现出极好的安全性和疗效。这些试验结果证明了cCAR治疗有望实现和维持SLE/LN患者的症状和MFR以及改善其生活质量，尚需要更大的研究队列以及额外的纵向随访数据来验证该研究的结果。同时，这种方法可以扩展到其他B和/或浆细胞介导的自身免疫性疾病。 参考文献： [1] Wang W, He S, Zhang W, et al. BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. Ann Rheum Dis. Published online May 30, 2024. END 免责声明：来源干细胞之父平台往期发布内容，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769