JAK1 x STAT3

自免市场及机制 自身免疫疾病（以下统一简称为“自免”）目前是仅次于肿瘤的第二大医疗市场。相关研究机构，2022年全球自免市场规模达1323亿美元，预计2030年将增长至1767亿美元，CAGR达3.68%。 我国自免市场潜力巨大，约有8000多万人患有自身免疫疾病。而我国的自免市场也从2019年的25亿美元增长到2023年的40亿美元，并预计到2023年，市场规模将达到263亿美元。 自免疾病指的是一类免疫系统错误地攻击自身组织和器官的疾病。这些疾病涉及多种免疫细胞和分子，导致慢性皮炎、组织损伤和功能障碍。 不同的自免疾病有相似的发病机制，总体而言，遗传因素和环境诱因共同导致了自身免疫疾病的形成。由于免疫耐受的丧失，启动阶段自身反应性T淋巴细胞的出现导致自身反应性B淋巴细胞的成熟及自身抗体的产生。整个转变过程呈现一种复杂的免疫学过程。 过去，我们通过调节细胞因子的信号来靶向免疫系统，比如英夫利昔单抗和阿达木单抗等肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂已成为多种适应症的标准疗法。而随着白细胞介素（IL）抑制剂以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶抑制剂（如Janus酪氨酸激酶）产品陆续上市，IL-3、IL-31、IL-36等新靶点的崛起，标志着自免疾病治疗进入了精准化和多样化的阶段。 疾病领域赛道情况 银屑病 银屑病是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2%-3%。该病发病以青壮年为主，不同性别间发病率无明显差异；临床表现多以红斑、鳞屑为主，全身均可发病，以头皮、四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。 除遗传性因素之外，银屑病更多的发病机制为先天或获得性免疫系统的功能紊乱。在遗传性敏感个体中，银屑病可被多种因素诱发，包括机体损伤、细菌感染及药物（如β‑阻滞剂，干扰素α）等。 T细胞、树突细胞、中性粒细胞和角质形成细胞等多种细胞，通过TNF-a、IFN-γ、IL-17和IL-22等细胞因子，引起银屑病特征性变化，包括中性粒细胞浸润、血管生成。活化的树突细胞等可产生IL-12和IL-23，诱导Th1、Th17和Th22细胞活化或增殖，产生TNF-a、IL-17和IL-22等细胞因子，刺激角质形成细胞过度增殖及产生相关的细胞因子和趋化因子，形成炎症循环。 银屑病主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可细分为寻常型、脓疱型、红皮病型、银 屑病关节炎(PA)及其他特殊类型银屑病。最常见的银屑病类型是寻常型板块银屑病，主要表现皮肤和关节上干燥、界限分明、凸起的红色皮损，并伴有银色鳞屑，占据所有银病80-90%。 根据《中国银屑病诊疗指南（2023年版）》，银屑病治疗传统药物包括甲氨蝶呤 、环孢素、维 A 酸类、糖皮质激素、其他（硫唑嘌呤、来氟米特、吗替麦 考酚酯、抗生素、氨苯砜）等 ，其中甲氨蝶呤、羟基脲、维生素 D 衍生物、维 A 酸类等主要作用是抑制细胞增殖来抑制表皮增生药物；皮质类激素治疗目的主要是抗炎，这类药物包括倍他米松和卤米松，可以单独进行局部给药或联合其他药物进行给药；环胞素是免疫抑制剂，通过抑制T细胞活化和细胞因子表达达到免疫抑制目的。 生物制剂方面，我国已批准上市包括TNF-α抑制剂、IL-12/23 抑制剂、IL-23 抑 制剂、IL-17A 抑制剂及 IL-36 抑制剂五大类 9 种制剂；小分子方面，我国已批准了抑制炎症细胞因子通路中PDE4、JAK（包括 TYK2）等不同环节共两类4种药物。 目前用于治疗银屑病的在研管线依旧围绕着PDE-4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等经过验证的靶点进行开发。 在该领域中，目前已展现出BIC潜力的管线为益方生物的D-2570，目前其正处于临床III期阶段。D-2570通过选择性结合TYK2假激酶域JH2抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖性I型IFN、IL-23和IL-12细胞因子信号传导介导的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节，并减少产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。 在D-2570的II期临床中，三个剂量组（每日一次口服低、中、高剂量组）的PASI 90应答率均为70.7%-77.5%，安慰剂组为5%。PASI 100应答率为39%-50%，安慰剂组为2.5%。sPGA 0/1应答率为80.5%-87.5%，安慰剂组为20%。各组的疗效均显著好于安慰剂组，且各个剂量组也都显示出了良好的耐受性和安全性。 特应性皮炎 特应性皮炎（AD）是全球最常见的慢性疾病之一，全球特应性皮炎每年患病率为2.6%，影响超2.04亿的人群。特应性皮炎是皮肤类疾病所致非致死性疾病负担的首要原因，在全球许多国家（特别是高收入地区），特应性皮炎的终身患病率超过15%。 特应性皮炎和银屑病是两种常见的慢性炎症性皮肤病，在皮疹形态、好发部位、好发年龄、瘙痒程度、共病等方面存在明显区别。另外，病因与发病机制也存在区别，银屑病主要由Th17细胞介导的免疫炎症反应，与IL-17、IL-23等细胞因子过度分泌有关，常与代谢综合症（如糖尿病、心血管疾病）相关。而特应性皮炎由Th2细胞介导的炎症反应，与IL-14、IL-13等细胞因子过度产生有关，常伴有哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏等特应性疾病。 特应性皮炎的治疗药物即包括外用糖皮质激素（TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂和糖皮质激素等。TCS是目前AD的一线疗法，合理使用可迅速控制病情，但不宜长期大面积使用。TCI的经皮吸收率低于TCS，长期使用安全性良好，可作为一些敏感部位的一线疗法。 目前上市特应性皮炎药物靶点中，系统用药还是以IL-4Ra为主，小分子口服药主要以JAK为主。外用药新靶点包括芳香烃受体（AhR）调节剂， JAK 靶点等。 根据相关研究机构统计，AD目前临床试验仍旧集中在JAK、IL-4R、IL-13、TSLP、IL-17等靶点。 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，会导致关节内膜（滑膜）疼痛、肿胀和僵硬，通常发生在手指、手掌、手腕、膝盖、脚踝等关节处。 与其他类型的关节炎不同的是，RA通常发生在身体两侧的相同关节上，不受控制的炎症会损伤软骨，最终导致关节变形，骨骼本身也会受到侵蚀并导致关节融合。 虽然RA的病因与发病机制目前尚未阐明，但已明确其基本病理为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐造成关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。 在中华内科杂志刊登的《2024中国类风湿关节炎指南》，RA一经确诊，应尽早开始csDMARD治疗，有利于缓解临床症状、延缓影像学进展、改善患者预后。目前国内各大RA指南均推荐甲氨蝶呤单药作为 RA 初始治疗的首选药物 。 对于csDMARD不能控制的患者，联合使用bDMARD或tsDMARD尤为必要，而且后两类药物也逐渐成为临床和市场的主要角色。 bDMARD主要靶向于病情发展中的炎症细胞因子，如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23等和直接靶向细胞表面受体（CD4、CD5、CD7）。目前已用于临床的bDMARD包括TNF-a抑制剂、IL-6拮抗剂、抗CD20单抗、IL-1拮抗剂等。 对于慢性长期性疾病，口服小分子药物具有得天独厚的优势，因此tsDMARD在RA临床治疗上的地位也在逐年提高。目前，治疗RA的tsDMARDs分类较复杂，主要有JAK抑制剂、BTK抑制剂、A3AR抑制剂等，其中JAK抑制剂占比最高。 慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺病简称慢阻肺，是最常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是在持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰），病理学改变主要是气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿）。 慢阻肺和慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘（简称哮喘）的临床表现可以类似，诊断标准也有重叠，但治疗策略不同。 相关研究机构表示，2020-2050年间，全球25岁及以上人群中慢阻肺病的数量将增加23%，到2050年，全球慢阻肺患者将接近6亿人。男性患病率和病例将继续高于女性，但女性患病率和病例数的增长速度预计会更快，主要原因在于女性发生慢阻肺病所需的累计吸烟暴露少于男性，但在通风不良的家庭中做饭时的烟雾暴露更多。 与高收入地区相比，在中低收入地区吸引率有所上升，因此中低收入地区的病例数预计将是高收入地区的2倍多。 药物治疗可以缓解慢阻肺的症状，目前的主要药物包括3种：支气管舒张剂ICS及联合吸入药物以及其他药物。支气管舒张剂包括β2 受体激动剂，分为短效（SABA）和长效（LABA）两种类型。 抗胆碱能药物，通过阻断M1和M3胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和慢阻肺病症状，可分为短效（SAMA）和长效（LAMA）两种类型；茶碱类，可解除气道平滑肌痉挛，在我国慢阻肺治疗中使用较为广泛；联合支气舒张剂，SABA联合SAMA（如复方异丙托溴铵气雾剂），LABA和LAMA（如福莫特罗+格隆溴铵，茚达特罗+格隆溴铵，维兰特罗+乌镁溴铵等）。 ICS及联合吸入药物，如ICS+LABA+LAMA三联药物方案，较ICS+LABA在减少急性加重、改善肺功能、降低全因病死率方面更具优势。目前国内有布地奈德+富马酸福莫特罗+格隆溴铵、糠酸氟替卡松+维兰特罗+乌镁溴铵和丙酸倍氯米松+富马酸福莫特罗+格隆溴铵等多种联合制剂。   其他药物包括祛痰药及抗氧化剂、PDE抑制剂和免疫调节剂等。 IL-4Ra单抗可以同时阻断IL-4和IL-13，广泛抑制Th2炎症。IL-4和IL-13和Th2炎症的核心细胞因子，可以诱导B细胞抗体类别转换和IgE产生，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。此外，IL-4和IL-13可通过刺激释放IL-5和EOS趋化因子使EOS由外周向炎症部分迁移。 IL-4Ra是IL-4和IL-13的共受体，因此IL-4Ra单抗可以同时阻断I-4和IL-13的信号通路传导，有效抑制2型炎症。 目前已上市的针对COPD适应症的IL-4Ra抗体主要为Dupixent，2024年7月获EMA批准作为以EOS水平升高为特征的不受控制（EOS2300/4L）的COPD（伴Th2型炎症）患者的附加维持治疗，包括已经联合使用ICS+LABA+LAMA的患者。‘ TSLP处于炎症级联反应的顶端，可通过多种免疫细胞或通路促进炎症反应。TSLP单抗与TSLP特异性结合，并阻止TSLP与其受体TSLPR/IL-17Ra结合，阻断促炎信号转导，抑制DC细胞和native CD4+T细胞的成熟及分化为Th2细胞及抑制IL-4、IL-5和IL-13的分泌。 根据阿斯利康的tezepelumab的I期数据，TSLP单抗针对的细分人群的市场更大：EOS≥150/uL 人群约占65%的市场，EOS≥300/uL 人群约占30%的市场。 PDE3/4抑制剂的作用机制主要通过调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP） 的水平来影响相关信号通路。PDE3是特异水解cAMP和cGMP的酶，其特点是cGMP抑制型的cAMP磷酸二酯酶，即cGMP可与PDE3竞争性结合并抑制其对cAMP的水解。 在血管平滑肌和支气管平滑肌中，PDE3通过降解cAMP来促进平滑肌收缩，抑制PDE3可使细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），导致支气管扩张作用，类似β2 受体激动剂的效果。 PDE3是特异水解cAMP的磷酸二酯酶家族，PDE4严格水解cAMP而不作用于cGMP。在免疫细胞中，升高的cAMP可抑制炎症介质释放和细胞迁移，PDE4则终止这一抑制信号，从而促进炎症反应；抑制PDE4会引发强抗炎作用，例如减少中性粒细胞活性、抑制TNF-a等炎性因子的产生。 PDE3/4双靶点抑制剂（如恩塞芬汀）通过同时抑制PDE3和PDE4，兼具支气管扩张和抗炎作用，可更有效地改善COPE等疾病的症状。 2024年6月，恩塞芬汀获美国FDA批准，用于治疗成人COPD的维持治疗，2024年其销售收入就达到约4200万美元。在美国定价为2950美元/月。目前该产品在中国处于临床III期，主要由优锐医药推进，2025年3月已完成III期试验，结果尚未披露。 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，以全身多个系统和脏器受累、反复复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终造成患者的死亡。 系统性红斑狼疮的发病机制极其复杂，既包括遗传易感性、环境诱因等“宿主背景”因素，也涵盖了从先天免疫到适应性免疫的多重免疫环节失调。 大量全基因组关联研究（GWAS）发现，SLE患者在多个免疫相关位点上存在风险等位基因，特别是与干扰素信号、核酸感知通路、抗原呈递、B细胞功能等相关的基因。例如，STAT4、IRF5、TYK2、TREX1、DNASEIL3等已被明确为SLE相关。 在表观遗传层面，SLE患者的T细胞和B细胞表现出特异性的DNA甲基化模式异常。例如，调控免疫耐受的FOXP3、PDCD1等基因在SLE患者中往往呈低甲基化状态，提示其表达过度可能参与炎症放大。 环境触发因素：激活易感个体的“第一击”。病毒感染，特别是EB病毒，被多项研究认为是SLE最重要的潜在诱因之一。EBV可感染B细胞并诱导其持续激活，此外EBV蛋白与自身抗原（如Sm、Ro抗原）可能引发交叉免疫应答。 紫外线暴露则是SLE皮肤发作的典型诱因，UV照射可诱导角质细胞凋亡，并释放核抗原碎片，同时增加皮肤免疫细胞（如树突状细胞）表达干扰素，从而激活系统性免疫反应。 近年来，SLE发病机制的一些关键通路被揭示，如细胞因子-JAK-STAT信号通路、I型干扰素信号通路、Toll样受体（TLR）信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路，显著推动了多种靶向治疗如生物制剂、小分子制剂、miRNA类似物以及基因工程T细胞免疫疗法在SLE中的开发及临床应用。 根据医药魔方等数据，目前SLE成药靶点最多的是CD20，研发热度最高的靶点分别为CD19、BCMA、CD20、JAK以及BTK等。 在SLE上市药品中，泰他西普疗效强劲。在SRI-4(52周）方面，泰他西普有82.6%患者达到了这一临床改善标准，其次为Anifolumab，有55.5%患者达到了这一临床改善标准。 新型靶点介绍 白介素 白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，目前已发现了38种白细胞介素，分别命名为IL-1-IL-38，其功能相当复杂。 从分子结构来看， 白介素都是小分子的多肽，多数由100个左右氨基酸组成。白细胞介素都是通过与靶细胞表面的细胞因子受体特异性结合来发挥其生物学效应，这些效应包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和杀伤肿瘤细胞效应，促进或抑制其他细胞因子合成，促进炎症过程，影响细胞代谢等。 白介素-1（IL-1)家族 IL-1活性失调或过度活跃可引发局部及全身性炎症反应，导致自身免疫性疾病、自身炎症疾病以及过敏性疾病。IL-1β在风湿性疾病中的作用已得到充分的证实，这主要归因于髓系细胞向炎症关节的浸润，这些细胞在关节内产生IL-1β。 目前已开发的多种IL-1阻断剂（包括卡那单抗、阿那白滞素和利诺塞普）并获批用于自身炎症及自身免疫性疾病的临床治疗。 除IL-1外，IL-1细胞因子家族的其他成员（包括IL-18、IL-36、IL-33和IL-37）也被证实与自身炎症性疾病及自身免疫性疾病相关。IL-18通过caspase-1介导的裂解激活，在炎性小体驱动的自身炎症性疾病中发挥着关键的作用。 除作为1型免疫应答的显著促进因子之外，IL-18在IL-23存在时还能促进CD4+T细胞和γδT细胞来产生IL-17，从而参与Th17驱动的自身免疫病理过程。此外IL-18与IL-3协同作用可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞，诱导II型细胞因子分泌及组胺释放。 研究表明IL-18在稳态与炎症状态下均能调控皮肤驻留型ILC2细胞。IL-18抑制在多种炎症性疾病的临床模型中展现出了治疗效益，其作用已被证实与多种人类疾病相关，包括心肌病理、代谢综合症、炎症性肠病及巨噬细胞激活综合症。 IL-36参与银屑病及其他中性粒细胞性炎症性皮肤病、炎症性肠病、类风湿关节炎及肺部炎症。IL-36Ra基因的遗传多态性或IL-36Ra缺陷与严重银屑病性皮炎相关。 IL-33/ST2轴在过敏反应中发挥关键作用，尤其在哮喘中。另外，基于滑膜、滑液及循环系统中IL-33水平与疾病严重程度的相关性，学界推测IL-33与关节炎存在潜在关系。 白介素-2（IL-2）家族 IL-2是一种多效性细胞因子，对调节T细胞功能和体内平衡起到关键作用。IL-2受体主要由IL-2Ra（CD25）、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)三种亚基组成。IL-2Rβ/CD122在自然杀伤（NK）和CD8+记忆T细胞组成型表达，并且可以在抗原识别后在幼稚T细胞上诱导。IL-2Rγ/CD132 和 IL-2Rβ/CD122 能够进行细胞内信号传导的亚基， 而 IL-2Rα/CD25 不参与信号传导。 低浓度的IL-2优先结合在Treg上组成型表达的高亲和力三元复合体受体（IL2Rαβγ），因此低剂量IL-2可激活Treg来诱导免疫耐受，用于治疗I型糖尿病、红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。 高浓度的IL-2饱和Treg之后结合比如NK细胞和CD8+T细胞上组成型表达的中等亲和力的二元复合物受体（IL2Rβγ），激活NK细胞和CD8+T细胞，增加抗癌活性。而在IL-2Ra/CD25亚基单独存在时，其与IL-2的亲和力只有三元复合物受体（IL2R αβγ）的百分之一。 IL-4和IL-3是诱导和维持2型炎症反应的关键细胞因子。2型炎症反应相关疾病是ILC2、Th2参与，IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP等表达增高，导致的一大类疾病的统称，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘等多种疾病。 在这类过敏性疾病和发病机理中Th2扮演着关键的角色，IL-4Ra是IL-4与IL-13受体的共同亚基，因此通过靶向IL-4Ra可双重阻断IL-4和IL-13可阻断信号内信号转导，从而抑制Th2细胞分化、IgEh合成和炎性物质分泌，进而调节免疫功能。 白介素-6/12（IL-6/12）家族 IL-6约为21kDa，由212个氨基酸组成，IL-6R是一种80kDa的糖蛋白，也被称为CD126，它由468个氨基酸组成，只有一个跨膜片段。当IL-6与IL-6R结合后，可与gp130结合形成六聚体复合物，进而发挥其活性功能。 IL-6由巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等分泌，激活JAK-STAT3、MAPK、P13K-AKt通路，诱导急性期蛋白（如CRP）、趋化因子和黏附分子表达，放大炎症反应，同时能诱导产生炎症介质和转录因子，激活HIF-1等多种炎症信号通路，引发细胞风暴，进而导致全身炎症反应是失控，如伤口愈合、COVID-19、类风湿性关节炎以及脓毒症相关慢性疾病等。 西鲁库单抗、司妥昔单抗、奥洛组单抗、克拉扎珠单抗通过与 IL-6 结合从而抑制其信号通路。 而托珠单抗、沙利鲁单抗则直接作用于 IL-6 受体。  IL-12和IL-23是两种重要的细胞因子，属于细胞因子IL-12家族。IL-12由p40和p35两个亚基组成，而IL-23由p40和p19两个亚基组成。IL-12和IL-23共享p40亚基，p40亚基在IL-12和IL-23与受体结合中发挥着重要的作用。 IL-12信号通过IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2 受体转递，而IL-23信号则通过IL-12Rβ1 和 IL-23R传递。这些受体的激活会进一步激活JAK/STAT信号通路，其中IL-12主要激活STAT4，在诱导Th1型免疫应答和NK细胞活化方面发挥着重要的作用，而IL-23主要激活STAT3，主要作用于记忆T细胞和Th17细胞，促进它们增殖和分化，进而参与炎症和自身免疫反应。IL-12和IL-23一直被认为在免疫介导的疾病中发挥了关键作用，包括炎症性肠病、斑块型银屑病、类风湿性关节炎等。 乌司奴单抗通过与IL-12和IL-23的p40蛋白结合，古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、瑞莎珠单抗、 布雷库单抗、米吉珠单抗通过与IL23的p19蛋白结合，从而阻断其信号通路，抑制 Th1、Th17 细胞的分化。 白介素-17（IL-17） IL-17家族包括至少6个效应因子IL-17A-IL-17F和至少5个受体IL-17RA-IL-17RD、SEF。IL-17A和IL-17F可以形成同源二聚体或异源二聚体，IL-17RA是IL-17受体家族被多种配体共同使用的最常见的受体。 IL-17配体与受体结合后，通过Act1-TRAF6-TAK1 复合物激活NF-κB和MAPK（如ERK、JNK、p38）通路，诱导促炎因子（如TNF、IL-6、IL-8）、趋化因子（如CXCL1、CCL20）和基质金属蛋白酶（MMPs）等基因表达，驱动炎症反应。 此外，Act1通过结合HuR、ARID-5A来稳定mRNA，或通过Regnase-1促进降解，动态调节炎症强度。 多种自免疾病的发生发展与IL-17相关，如银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等。 苏金单抗、依奇珠单抗与 IL-17 结合以阻止其与 IL-17R 结合，布达鲁单抗则通过与 IL-17 竞 争受体，从而抑制该信号通路下游。 JAK激酶家族 JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。 全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，包括第一代的托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和德戈替尼；第二代的乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可来昔替尼 等，这些抑制剂大多用于关节炎、特应性皮炎等自免疾病。 TNF超家族 肿瘤坏死因子（TNF）是一种由免疫细胞分泌的促炎细胞因子。现在已经发现的肿瘤坏死因子超家族包括19个配体和29个不同的受体。TNF超家族的配体成员主要有TNF-α、TNF-β、淋巴毒素-β、CD40L、FasL、CD30L、4-1BBL、CD27L 和 OX40L 等。 TNF超家族的受体（TNFR）成员主要有TNFR1、TNFR2、OX40、CD40、CD27、CD30、4-1BB、BCMA等，主要是跨膜蛋白。TNF超家族的所有成员几乎都具促炎活性，主要通过其两种受体TNFR1和TNFR2发挥作用。 TNF与TNFR1结合后，可以激活多条信息通路，包括NF-κB 通路、JNK 通路、p38 MAPK 通路等，这些通路参与细胞生存、增殖、分化以及炎症反应等多种生物学过程。TNF信号通路的激活与多种疾病的发生发展密切相关，包括自身免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤等。 针对TNF-a的药物主要为以阿达木单抗为首的各类单克隆抗体，广泛应用于包括强直性脊柱、银屑病和炎症性肠病等自免治疗。由于该类药物大部分开发时间较早，专利多已过期，市面上出现了大量仿制药竞争。 STAT6 STAT6位于IL-4Ra以及JAK靶点的下游，其所介导信号通路分为淋巴细胞以及非淋巴细胞。对于淋巴细胞和树突状细胞，IL-4与IL-4Ra/γC 结合，激活下游信号分子JAK1和JAK3，进而激活STAT6，产生Th2型T细胞分化、B细胞分泌IgE以及树突状细胞产生Th2趋化因子，例如CCL17和CCL22。 对于非淋巴细胞例如角质形成细胞，该细胞分泌IL-4，同样激活IL-4Ra-JAK/TYK2-STAT6/STAT3通路，并导致FLG表达下调，皮肤屏障功能就此被破坏，并上调角质形成细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP)、IL-25和IL-33的产生，将进一步加剧炎症反应的产生。 美国Biotech公司Kymera的KT-621直接用PROTAC技术将STAT6降解掉，使其失去活性，从而改善AD。从Ib期临床数据来看，EASI评分29天下降了62%-63%，200mg的剂量组下EASI-50的数据达到83%。肩对肩比较，KT-621在口服状态下，做出了比度普利尤单抗在皮下注射状态下更好的疗效，且安全性方面KT-621在28天治疗中没有SAE。因此针对STAT6靶点，直接降解将成为II型免疫疾病的高效治疗机制。 其他靶点类型 除白介素类、JAK类以及TNF类靶点外，还有针对B细胞的靶点包括CD19、CD20、BAFF、补体系统以及FcRn等。 1. 其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体（如利妥昔单 抗、奥法妥木单抗）可与B细胞表面的CD20结合，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）等机制诱导B细胞凋亡，从而减少自身抗体的产生和B细胞介导的免疫反应。 2. CD19是B细胞发育和功能的关键分子，表达于早期B细胞到成熟B细胞的各个阶段。针对CD19的抗体或CAR-T细胞疗法可特异性识别并清除B细胞，用于治疗B细胞相关的自身免疫疾病和血液系统恶性肿瘤。 3. FcRn是一种位于内皮细胞表面的IgG抗体受体，可结合IgG抗体的清除，从而减少自身免疫反应。 4. BAFF是一种细胞因子，由单核细胞、树突状细胞等分泌，可与B细胞表面的BAFF受体（BAFFR）、跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA）结合，促进B细胞的存活、增殖、分化和自身抗体的产生。抑制BAFF可减少B细胞数量和自身抗体水平。 目前，自身免疫性疾病抗体药物的研发主要集中在阻断炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-17、IL23等）、B细胞相关通路（CD20、CD19、BAFF、BCMA等），以及整合素和免疫共刺激分子，已形成了较为成熟的治疗体系。 然而，未来的发展趋势正逐步拓展至新兴靶点，如TL1A、FcRn、TSLP、IL-33、EBV、CD38等），并通过抗体分子形式升级（双/多特异性抗体、Fc工程抗体、抗体融合蛋白）以及长效抗体的开发来提升疗效和突破耐药，显示出由经典单抗向多功能、多靶点、工程化抗体药物的整体格局。

2025年，华中科技大学团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表综述《Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment》。文章聚焦“细胞因子风暴（CS）”这一致死性全身炎症综合征，系统梳理其在暴发性心肌炎、ARDS、HLH、CAR-T相关CRS等急危重症中的共同致病机制、关键信号通路及靶向干预策略，旨在为临床提供精准识别与综合救治的循证框架。 引言定义 细胞因子风暴（CS）是免疫细胞过度激活、循环细胞因子急剧升高所致的危及生命的全身炎症综合征，表现为急性全身炎症、器官功能障碍和死亡。概念演进 1958 年：以“流感样综合征”描述病毒感染后的过度免疫应答 1991 年：提出“细胞因子释放综合征（CRS）” 1993 年：首次用“CS”命名 allo-HSCT 后的植入综合征 核心通路/介质 涉及 JAK/STAT、TLR、NLRP3 炎症小体、NETs 等信号轴；关键细胞因子包括 IL-1、IL-6、IL-18、TNF、IFN-γ 等；已有 HScore、MS score、EASIX 等预测模型。治疗现状 已开发 IL-1、IL-6、IL-18、TNF、IFN-γ 单抗及 JAK、 caspase、钙调磷酸酶抑制剂等，但不同疾病的主导通路各异，需个体化干预。本文目的 基于国际进展与作者团队研究，系统梳理 CS 的经典信号通路、关键免疫细胞与靶器官损伤模式，深入剖析 FM、ARDS、SIRS、HLH、aGVHD、CAR-T-CRS 中的 CS 特征与管理要点，并展望纳米海绵、MSC、血液净化、AI 预警等未来方向，为降低 CS 相关死亡率提供循证框架。CS中关键信号通路及相关细胞因子的作用JAK/STAT 通路 核心构成：受体-JAKs（JAK1/2/3、TYK2）-STATs（STAT1-6） IL-6 驱动：mIL-6R/sIL-6R → gp130 → JAK/STAT3 → 放大 IL-1β、IL-8、CCL2/3/5、GM-CSF、VEGF TNF/IFN-γ：协同激活 JAK1 → STAT 磷酸化 → 促炎基因表达 疾病关联：HLH、aGVHD、CAR-T-CRS、COVID-19、暴发性心肌炎均可见该通路过度活化 治疗提示：JAK1 抑制剂（itacitinib 等）可减轻 CAR-T-CRS 及 COVID-19 ARDS；STAT3 抑制缓解病毒性心肌炎TLRs 通路 模式识别：TLR3/4/7/8 识别 PAMPs/DAMPs → MyD88-MAPK（TNF/IL-1β/IL-6）与 TRIF-IRF3（Ⅰ型 IFN）双轨信号 COVID-19：S 蛋白结合 TLR4；重症患者 TLR3/4/7/9 高表达，NF-κB 过度激活 病毒性心肌炎：CVB3 感染后全 TLR 上调，促心肌 IL-1/6、TNF、IFN 释放，形成正反馈损伤环 干预策略：核酸结合微纤维清除 DAMPs/PAMPs，或靶向 TLR 信号中间体，抑制 CS 保护器官NETs 形成 基本过程：中性粒细胞经 NETosis 释放 DNA-酶-颗粒复合物，捕获病原体并放大炎症 促炎效应：NETs 经 TLR2/4 刺激巨噬细胞产生 IL-6、pro-IL-1β，促进 Th17 分化；COVID-19 中与 ALI/ARDS 及免疫血栓正相关 心肌炎模型：抑制 NETs（PAD4 敲除或药物阻断）减轻 CVB3 诱导的心肌坏死与免疫细胞浸润 调控节点：midkine-LRP1 轴驱动 NETosis，靶向该轴可缓解实验性自身免疫性心肌炎NLRP3 炎症小体 双信号模型：① PRRs-NF-κB 上调 pro-IL-1β/18、NLRP3、pro-caspase-1；② 应激源触发 NLRP3-ASC-caspase-1 复合体 → 成熟 IL-1β/18 + GSDMD 介导焦亡 正反馈环：IL-1β/18 结合 IL-1R1/IL-18R → 持续激活 NF-κB，放大炎症 疾病关联： CAPS：NLRP3 功能获得性突变 >200 种，自发炎症小体激活，表现为发热、中性粒细胞增多、组织炎 病毒性心肌炎：CVB3 感染体内外激活 NLRP3，加重心肌损伤 COVID-19：NLRP3 激活导致严重肺炎及神经系统并发症 干预手段：IL-1R 拮抗剂（anakinra）、caspase-1 抑制剂、NLRP3 特异性阻断剂正在临床试用，减轻 CS 及器官损伤CS中细胞死亡与免疫细胞激活的作用Cell death in CS 多重死亡模式CS 中免疫细胞过度激活→大量细胞因子→触发坏死性凋亡、凋亡、焦亡、PANoptosis 等多种程序性死亡。 坏死性凋亡（Necroptosis） 病毒感染/严重炎症时激活；caspase-8 活性下降可抑制该通路并释放 IL-10，助于脓毒症免疫抑制期。 凋亡（Apoptosis） SARS-CoV-2 通过 caspase-8 依赖的凋亡造成 COVID-19 肺损伤；维持稳态与清除病原体的关键方式。 焦亡（Pyroptosis） 促炎性程序死亡；SARS-CoV-2 编码产物可调控炎症小体、caspase、gasdermin 等核心组分，加剧 CS。 PANoptosis 由 PANoptosome 复合体（ZBP1、AIM2、RIPK1 等感应器）整合多通路死亡程序；TNF+IFN-γ 协同触发，参与流感、CoV 感染、脓毒症、HLH 等，阻断二者可保护小鼠免于多器官衰竭。 T 细胞 亚群与功能 CD4⁺ Th：免疫调节；CD8⁺ CTL：直接杀伤并分泌促炎因子。 CTL 缺陷与 CS 穿孔素/颗粒泡运输基因缺陷→靶细胞无法清除→持续 DAMPs/PAMPs→与 APC 长时间交互→大量细胞因子（原发性/继发性 HLH 核心机制）。 治疗应用 体外扩增 CD8⁺ T 细胞的过继细胞疗法（含 CAR-T）已用于肿瘤，但可伴随 CRS，需严密监测。NK 细胞 抗病毒/肿瘤及细胞因子分泌 产生 IFN-γ、TNF、GM-CSF 等，放大 T 细胞、巨噬细胞、DC 活化；趋化因子 MIP-1α/β、CCL5、IL-8 招募髓系/效应淋巴细胞。 功能缺陷→CS 穿孔素缺失同 CTL，导致持续免疫激活；IL-2/IL-15 为关键激活因子，重组 IL-15 可扩增 NK 并抗肿瘤转移。巨噬细胞 M1 型（促炎） IFN-γ/TNF 激活→分泌 IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、TNF、MIP-1 等→招募粒细胞、NK、Th1/Th17→抗感染但可引发 CS。 M2 型（抗炎/修复） M2a：IL-4/IL-13 驱动，参与组织修复；M2b：免疫复合物+TLR 激活，调节免疫；M2c：糖皮质激素/IL-10 诱导，促再生；M2d（TAM）：腺苷+TLR 信号，促肿瘤。 失衡后果 M2 极化过度→病原清除障碍、T 细胞功能低下→持续刺激→炎症因子失控→CS；MAS 即为巨噬细胞过度活化典型例证。中性粒细胞 一线募集与杀菌 吞噬、脱颗粒、NETosis；释放 IL-1α/β、IL-6、IL-18、MIF 等促炎介质，并通过 azurocidin、CXCL10 调控单核/巨噬功能。 NETs 与 CS CVB3 心肌炎模型：早期耗竭中性粒或抑制 NETs→减少单核浸润与心功能恶化；COVID-19 中低密度中性粒易 NETosis，与微血栓、ARDS 密切相关。 干预靶点 阻断 NET 形成（PAD4 抑制剂、DNA 酶 I）或清除已释放 NETs，可减轻多器官损伤。B 细胞 抗体依赖性病原清除 CAR-T 治疗后 B 细胞缺失→抗体生成减少→反复 PAMPs 刺激→持续炎症 cascade；病毒抗体亦可交叉反应自身抗原，诱发自身免疫性 CS。肥大细胞 心脏主要 TNF 来源 CVB3 感染时释放 TNF、IL-1β、IL-10；干细胞因子促进其聚集→CCL2 介导 Ly6C^high 巨噬细胞浸润→心肌功能障碍与纤维化。嗜酸性粒细胞 毒性颗粒蛋白介导损伤 持续激活释放主要碱性蛋白、过氧化物酶等→组织损伤；与嗜酸性心肌炎、哮喘、高嗜酸综合征相关。 调控因子与治疗 IL-5、IL-4、IL-13 驱动其增殖/募集；糖皮质激素传统应用，新型靶向 IL-5、IL-5R、IL-4/IL-13 的生物制剂已获批临床。CS所致靶器官损伤 概述CS 常致多器官衰竭（心、肺、肾、肝、胃肠、CNS 等）；虽为继发性损伤，却直接决定死亡率。早期识别器官受累有助于及时干预。血管内皮 高细胞因子（IL-1/6、TNF）→ 内皮激活、通透性↑ → 组织水肿、低灌注、低血压甚至休克 激活凝血与补体系统，联合 NETs 促血小板聚集、微血栓形成，加重缺氧与器官缺血心脏 暴发性心肌炎表现：心肌水肿、收缩力骤降、快速血流动力学恶化 机制： IL-1 负性肌力；阻断 IL-1R（anakinra）可恢复收缩功能 线粒体抑制 → ROS↑ → 氧化应激与细胞死亡 Ca²⁺稳态失衡、缝隙连接蛋白下调 → 房颤、室速/室颤等心律失常 CAR-T、COVID-19 相关 CS 亦常见心肌损伤、心衰、缺血事件肺 细胞因子风暴→肺泡-毛细血管屏障破坏：肺泡塌陷、顺应性↓、肺血管阻力↑、换气功能障碍 IL-6 为核心： 促免疫细胞浸润、自由基与蛋白酶释放→上皮/内皮损伤 诱导肺泡细胞焦亡、减少纤维连接蛋白→细胞连接松散 推动 Th17 分化→IL-17/22 进一步放大炎症 结果：ARDS；需机械通气与抗炎/抗凝综合治疗骨髓 高炎症（TNF、IFN-γ、IL-6 等）直接抑制 HSC 自我更新→贫血、白细胞与血小板减少 IL-1β 破坏骨髓微环境，促造血衰老；aGVHD、HLH 时 T 细胞/巨噬细胞过度激活→造血细胞被吞噬，骨髓衰竭不可逆肾脏 急性肾损伤：氮质血症、少/无尿 机制： Th17-IL-17/ TNF→内皮 NO↓、血管收缩；IFN-γ 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统→高血压、肾小球高压 免疫血栓、DIC→肾微血栓形成、皮质坏死 低心排、低氧、肝肾综合征进一步加重低灌注 补体激活参与急性肾小球肾炎、AKI 及慢性糖尿病肾病等肝脏与胃肠道 肝：急性肝炎→肝衰竭；IL-6 促急性期蛋白（SAA、CRP、纤维连接蛋白）→淀粉样变、补体与凝血级联激活→微血栓、DIC炎症小体-IL-1β 致肝细胞焦亡；NK-IFN-γ-STAT1 抑制肝再生；TNF 经 ROS-JNK 促凋亡/坏死 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹水、结肠炎；黏膜免疫血栓与毛细血管渗漏可致缺血/穿孔中枢神经系统 脑炎/ICANS：脑水肿、认知障碍、癫痫、颅神经损害、昏迷等 通路： IL-6/TNF 破坏血脑屏障→外周细胞因子入脑；小胶质细胞与星形胶质细胞激活→神经毒性因子释放 补体与凝血异常→卒中、缺血坏死 BCMA-CAR-T 可伴帕金森样表现 治疗：IL-1Ra（anakinra）具中枢穿透性，可减轻 CNS-CS不同疾病中CS的应对策略1. 暴发性心肌炎（FM）1.1 临床与免疫特征 最重心肌炎类型：起病6-48 h内出现心原性休克、致死性心律失常；中国年报告3-5万例，青壮年多。 细胞因子风暴证据： 血清IL-1、IL-10、sST2、TNF、IFN-γ、MIP-1α等39种炎症因子显著升高 EMB见大量T细胞/巨噬细胞/嗜酸粒浸润，多器官（肝、肾、肺）同步衰竭 免疫调节（激素+IVIG/细胞因子阻断）有效→证实CS是主要致死驱动1.2 发病机制（病毒-免疫-CS三联） 病毒触发 → TLR3/4/7/9、NLRP3、NETs迅速激活 中性粒细胞自招募环Cxcl2/3-Cxcr2轴持续招募外周中性粒→NETs形成→促炎巨噬细胞极化→心肌坏死放大 巨噬细胞主导CCR2⁺炎性单核为浸润主体；分泌IL-1、MIP-2等维持趋化梯度。CCR2⁻/⁻或MIP-2R⁻/⁻小鼠病变减轻 T细胞失衡Th1/Th17(IL-17/21/IFN-γ)促损伤；Treg/Th2具保护。ICI-心肌炎以CD8⁺CTL为主，PD-1缺失模型再现 嗜酸粒与特殊表型IL-17A/IFN-γ双敲→Th2偏移→致死嗜酸心肌炎；VSA（变异型心绞痛）亦发现心肌炎-痉挛-激素有效三联1.3 救治方案（同济“生命支持-免疫调节-抗病毒”三合一） 阶段 核心措施 剂量/要点 证据 生命支持 IABP→VA-ECMO IABP升SBP>20 mmHg、降HR 20-30 bpm；若循环仍不稳立即ECMO 多中心研究住院死亡率↓ 呼吸/肾/起搏 NIV→有创通气；CRRT；临时起搏器 同步处理多器官 免疫调节 甲强龙 200-400 mg/d×3-5 d 抑制TLR-下游、促EET-IFN-γ抗病毒 IVIG 20 g/d×3-5 d（或1-2 g/kg） Fc段诱导M2极化、中和细胞因子 抗病毒 奥司他韦 75 mg bid×5 d（病毒±） 神经氨酸酶抑制→减少心肌酶二次损伤 禁忌 单纯淋巴毒药物 环孢素/硫唑嘌呤→不改善生存 心肌炎治疗试验阴性2. 病毒性肺炎-ARDS2.1 免疫病理 病毒（SARS-CoV-2、H1N1、H5N1）→Ⅰ型IFN延迟+IL-6/IL-1β/TNF风暴→内皮-上皮屏障崩溃、微血栓、ARDS JAK-STAT、NLRP3、补体、NETs四轴协同；IL-6为关键节点：促Th17、抑制纤维连接蛋白、放大焦亡2.2 循证干预 药物/措施 适应证/用法 获益 地塞米松 6 mg d×7-10 d（氧疗±机械通气） RECOVERY、CoDEX：28 d死亡率↓ 托珠单抗 8 mg/kg≤800 mg×1-2次；危重症联合激素 IL-6R阻断→DIC、MV需求↓ JAK抑制剂 Baricitinib 4 mg d×14 d ACTT-2：康复时间缩短；兼顾抗病毒 抗病毒基础 奥司他韦、帕拉米韦、RNA聚合酶抑制剂 早期使用降低病毒载量 抗凝 低分子肝素（标准-治疗量按D-二聚体） 减少肺微血栓 血浆置换/吸附 重症CS清除细胞因子 小样本快速改善氧合 3. 脓毒症-SIRS3.1 机制 LPS-TLR4-MyD88→TNF-IL-1-IL-6级联；C5a受体上调→内皮渗漏；线粒体抑制-NO↑→心肌抑制、休克、DIC3.2 关键策略 1 h内抗生素+感染源控制；动态监测IL-6、PCT、HMGB-1 激素：氢化可的松200 mg/d持续输注×7 d（ADRENAL方案）→缩短MV时间 乌司他丁：大剂量抑制溶酶体酶与氧自由基，阻断细胞因子 靶向生物制剂：抗-TNF、IL-1Ra、抗-LPS单抗（试验阶段） 免疫调节：TNFR2激动剂扩Treg、恢复免疫稳态4. 噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）4.1 分型与驱动 原发性：穿孔素、Munc13-4、STXBP2等突变→CTL/NK细胞毒缺陷→IFN-γ持续↑ 继发性：感染（EBV最常见）、肿瘤、GVHD、CAR-T；PRF1低表达亦参与4.2 诊治流程 时间 HLH-94/2004经典方案 新兴靶向 诱导 VP-16+地米；CsA可推迟至维持 Ruxolitinib（JAK1/2）、Anakinra（IL-1R）、Emapalumab（IFN-γ单抗） 挽救 DEP（多柔比星脂质体+VP-16+甲强龙）±门冬 阿仑单抗（CD52）、IL-18抗体、JAK抑制剂 根治 allo-HSCT（原发性唯一治愈） 基因疗法（PRF1、Munc13-4、SAP自体HSC编辑）临床前5. CAR-T细胞相关CRS5.1 发病链 CAR-T-CD40L ↔ 巨噬细胞-CD40 → IL-6/IL-1/IFN-γ+儿茶酚胺自放大环 → 内皮激活-DIC-多器官损伤预测：EASIX（LDH×Cr/PLT）>4.67、Ang-2、ST2、NETs↑；24-48 h内识别重度CRS5.2 分级管理（ASTCT 1-4级） 等级 首选用法 备注 1-2级 支持+监测 可考虑托珠单抗预干预 ≥3级 托珠单抗8 mg/kg（≤800 mg）×1-2次；同步地塞米松10 mg q6h×1-3 d 激素无效→siltuximab/阿那白滞素 激素难治 JAK抑制剂（ruxolitinib）、GM-CSF抑制剂、TNF单抗、血浆置换、CRRT 维持CAR-T抗肿瘤效应6. allo-HSCT后aGVHD6.1 时相与机制 预处理→DAMPs/PAMPs-TLR → 宿主APC激活 → 供体T细胞识别allo-抗原 → 迁移至皮肤/肝/肠 → 释放TNF/IL-1β/IFN-γ/CCLs → 组织损伤与CS6.2 预防-监测-治疗 预防：CNI+MTX±ATG；北京方案（ATG+G-CSF）或移植后环磷酰胺；Abatacept（共刺激阻断）获批 预测：SA/PA<0.731、MAGIC算法（ST2+REG3α+TNFR1）、Ang-II、CD4⁺CD8⁺双阳性T细胞、Tim-3⁺CD8⁺T细胞 一线：甲强松1-2 mg/kg/d 激素难治：Ruxolitinib（FDA批准）、JAK/IL-6R/TNF双重阻断、MSC输注、USP11抑制剂、糖酵解抑制剂+激素（保持GVL）阻断CS的治疗前景 > 快速诊断 + 精准中和细胞因子 + 小分子/生物材料/血液净化多管齐下，未来 CS 治疗将走向“早预警-多靶点-可调控”一体化。1. 快速诊断新工具 sST2 即时检测试剂盒血清 sST2 水平与暴发性心肌炎（FM）进展高度相关，床旁 15 min 出结果，已在多中心验证。 多因子 POCT 芯片IL-6/IFN-γ/GM-CSF/TNF 四合一微流控卡，用于 CAR-T 回输后 0-24 h 预警重度 CRS。 AI-预警模型整合电子病历 + 实时细胞因子 + 生命体征，深度学习预测 CS 风险（AUC>0.92），正在 ICU 试点。2. 靶向细胞因子/通路疗法 靶点 代表药物 适应证/进展 关键数据 IL-1α/β Anakinra（IL-1Ra） FM、ICANS、CRS、风湿性CS 退热<24 h，CRP↓70%，FM 28 d 死亡率↓（回顾性 n=98） IL-1β Canakinumab 病毒性心肌炎小鼠→胶原容积↓40% Ⅱ期试验筹备中 IL-6R Tocilizumab CAR-T-CRS、COVID-19、HLH Grade≥3 CRS 发生率 31%→15%，维持CAR-T抗瘤活性 IFN-γ Emapalumab 难治/复发 HLH（FDA 2018） 总反应率 63%，6 个月生存 52% IL-18 Tadekinig alfa 成人 sHLHⅠ期安全，IL-18BP 校正后炎症积分↓ Ⅱ期招募中 TNF Infliximab 激素难治 aGVHD、MAS 联合 IL-6R 阻断可挽救 lethal-GVHD 小鼠并保留 GVL JAK1/2 Ruxolitinib aGVHD、HLH、COVID-19 ORR 82%，激素-sparing；Baricitinib 缩短 COVID-19 康复 1 天3. 小分子与信号干预 JAK 家族抑制剂 Tofacitinib、Upadacitinib：口服，已获批 RA、sJIA，正扩展至 HLH、CAR-T-ICANS。 选择性 JAK1 抑制剂（Itacitinib）→阻断 IL-6/IFN-γ 信号，减少机会感染 vs 泛 JAK。 NLRP3 炎症小体抑制剂 MCC950、Dapansutrile：鼠 HLH/ARDS 模型中 IL-1β↓70%，生存延长；Ⅰ期健康人安全完成。 TYK2 变构抑制剂 Deucravacitinib：同时抑制 IFN-α/IL-12/IL-23 轴，计划启动 CS Ⅱ期。4. 生物材料与细胞治疗4.1 细胞因子纳米海绵（CNS） 制备：膜蛋白保留的巨噬细胞-中性粒细胞膜包裹 PLGA 核。 机制：表面呈现 IL-1R、IL-6R、TNFR 等，体内“诱骗”细胞因子→血浓度↓60-80%。 疗效： HLH 小鼠：体温、铁蛋白、器官损伤显著改善，生存率 0→60%。 可负载 JAK 抑制剂→协同缓释，降低单药剂量 5 倍。4.2 间充质干细胞（MSC） 免疫重构： 诱导 M2 巨噬细胞、Treg↑，抑制 DC 成熟； 分泌 PGE2、TGF-β、HGF、IDO 多重抑炎。 临床快照： ≥1000 项注册试验；COVID-19 ARDS（N=60）MSC 组 28 d 死亡率 7% vs 对照 24%。 基因编辑 MSC（IL-10-过表达/IFN-γR-敲除）增强疗效，已提交 IND。4.3 血液净化-吸附柱 柱类型 吸附对象 研究亮点 β2-微球蛋白柱 IL-1β、IL-6、TNF 脓毒症-CS 患者 4 h 后 IL-6↓50%，28 d 死亡率↓趋势 PMX-B 纤维柱 内毒素 脓毒休克 2 h 内血压回升，去甲肾上腺素用量↓30% NOA-001 新柱 细胞因子+活化中性粒 ALI 兔模型：PaO₂/FiO₂↑90%，NETs↓60%，拟进入Ⅰ期5. 基因与RNA 技术 CRISPR-Cas9 体内编辑小鼠 HLH：尾静脉注射 AAV-PRF1-saCas9 修复 >30% HSC，恢复穿孔素表达，IFN-γ↓70%，长期造血重建。 siRNA 脂质纳米颗粒靶向 NLRP3 或 TYK2 的 siRNA-LNP（0.3 mg/kg）单次静注→ARDS 鼠肺 IL-1β↓80%，生存率↑2 倍。 mRNA 瞬时表达体外转录 IL-10-mRNA-LNP 促进 M2 极化，用于 MSC 预处理，增强免疫抑制 3 倍。 6. 未来展望 “omics+AI”精准预测：单细胞转录组+蛋白组实时描绘 CS 免疫图谱→个体化靶点自动生成。 可编程纳米药物：pH/ROS 响应型载体实现炎症部位“0-1”释放，降低全身毒性。 器官-芯片-仿生灌流：同步监测心肌/肺/肝 3D 芯片细胞因子，高通量筛选联合方案。 异种器官与人工体外支持：基因编辑猪心-肾、3D 生物打印肝脏，为终末期 CS 器官替代提供新供源。 治疗诱导 CS 预警：CAR-T、双特异抗体、免疫激动剂用药前遗传-免疫评分，提前部署 IL-1Ra/纳米海绵防护。 > 结论：从单靶点抗体到多模式细胞/材料/基因技术，CS 治疗正迈向“早识别-多通路-可调控”的精准时代；未来 5 年内，联合“纳米海绵+MSC+JAKi”方案有望在重症 COVID-19、HLH、CAR-T-CRS 中率先落地。结论与展望 > 细胞因子风暴（CS）是“原发性疾病-急性全身炎症-继发性器官失代偿”三位一体的致死闭环；唯有“早预警-多靶点-个体化-多学科”整合模式，才能突破高死亡率瓶颈。1. 当前困境与三大核心原则 困境 应对原则 具体内涵 起病急、进展快、死亡率高全面整合治疗 分子-细胞-器官-系统多层干预；药物+生命支持+多学科并行 不同疾病主导通路各异锁定关键介质 TLR/JAK/NLRP3/NETs 通路谱系化；避免“错靶”加重炎症 老药 off-target 毒性大精准低毒疗法 二代高选择性抑制剂/生物材料/基因编辑，减少感染-血液学毒性2. 技术融合路线图2.1 多组学 + AI → 早预警 单细胞转录组+蛋白组+代谢组实时绘制 CS 免疫图谱 深度学习模型整合 EHR+影像+细胞因子，0-6 h 预测重症 CS（AUC>0.92） **数字孪生患者(Digital Twin)**模拟不同干预结局，指导床旁决策2.2 下一代靶向药物 世代 代表 选择性 临床状态 亮点 1st Toc/rux 泛 JAK 已获批 疗效确定，感染/血细胞减少 2nd Itacitinib(JAK1) JAK1>>JAK2 Ⅲ期 保留抗病毒 IFN-λ，机会感染↓ 3rd Deucravacitinib(TYK2) 变构抑制 Ⅱ期 阻断 IL-12/23-IFN-α 轴，肝毒性低 未来 NLRP3-PROTAC 蛋白降解 临床前 可逆“开关”，避免长期免疫抑制2.3 生物材料“细胞因子海绵” **巨噬细胞膜纳米颗粒(LMNP)**：一次静注中和 15+ 细胞因子，HLH 小鼠生存率 0→60% pH/ROS 双响应脂质体：炎症部位定点释放 JAK 抑制剂，肾毒性↓5 倍 3D 打印吸附柱：β2-M/PMX-B/NOA-001 串联，同时清除细胞因子+NETs+内毒素，ARDS 兔 PaO₂/FiO₂↑90%2.4 基因与RNA 技术 CRISPR-Cas9 体内编辑：AAV-PRF1 修复 HLH 小鼠 HSC>30%，IFN-γ↓70%，长期造血重建 **siRNA-LNP(TYK2/NLRP3)**：单次静注 0.3 mg/kg，ARDS 模型肺 IL-1β↓80%，生存↑2 倍 mRNA-MSC：IL-10 mRNA 预编程 MSC，抑炎能力↑3 倍，已提交 IND2.5 器官替代与生命支持 2.0 基因编辑猪心-肾：10 基因敲除克服超急排斥，全球首例活体移植 60 天无 CS 发作 器官芯片-仿生灌流：心-肺-肝 3D 芯片同步实时监测细胞因子，高通量筛选联合方案 AI-ECMO：闭环算法依据 IL-6/乳酸/血流动力学自动调节流量，减少 ECMO-CS 发生率3. 未来 5-10 年展望 0-1 h 预警-干预闭环AI 预测→POCT 细胞因子→纳米海绵/选择性 JAK1 抑制剂床旁自动给药，阻断“炎症风暴窗口”。 “一击多靶”联合包纳米海绵+MSC+二代 JAK 抑制剂三合一制剂，重症 COVID-19、HLH、CAR-T-CRS Ⅲ期注册。 基因-细胞-材料融合CRISPR 修复 HSC+MSC-mRNA+可降解吸附柱，实现“根治-替代-清除”一体化 CS 平台。 治疗诱导 CS 零发生率CAR-T、双特异抗体、免疫激动剂用药前遗传-免疫评分，提前部署 IL-1Ra/纳米海绵防护。 全球多学科云网络5G+AI 实时共享 CS 生物标志物与影像，跨洲专家同步决策，缩短“诊断-用药-器官支持”时间至 <30 min。4. 结语 从“单靶点抗体”到“多模式细胞/材料/基因”技术，CS 治疗正迈向早识别-多通路-可调控的精准时代。下一代目标：让细胞因子风暴在发生前就被“智能免疫防火墙”自动扑灭，把死亡率从 >30% 降至 <5%。

点击蓝字 关注我们 编者按 《风湿免疫年鉴》是聚焦学科前沿的年度盘点，旨在邀集风湿免疫领域的领航专家，共溯这一年来的探索足迹与突破瞬间。 在本栏目中，平台将分散的学术星光，汇聚成照亮学科前行的灯塔。让我们循着《风湿免疫年鉴》的脉络，一同梳理风湿免疫领域的年度画卷，聆听领域医者的实践真知，体悟临床与科研交织的理性光辉。在这里，每一次回顾都是为了更好的出发，每一次分享都是对生命健康的虔诚守护。 本期很荣幸邀请到北京友谊医院刘燕鹰教授做客《风湿免疫年鉴》，刘教授系统梳理了2025年IgG4相关性疾病的前沿突破与诊疗进展，并对其未来发展路径作出展望。 刘燕鹰教授精彩盘点视频 问题一： 盘点2025年在IgG4-RD领域的新进展 从机制探索到精准诊疗： IgG4相关性疾病研究新纪元 IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一类由免疫异常介导的慢性纤维炎性疾病，其病理生理机制的深度解析与临床诊疗策略的迭代创新，始终是国际风湿免疫病领域的前沿课题。近年来，随着基础科研的突破与临床转化的提速，该病的认知边界持续拓宽，诊疗范式正经历从经验性干预到精准化施治的深刻变革。 在发病机制的探索维度，除B细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、滤泡辅助性T细胞（Tfh）及USP25、IKZF1等经典调控元件外，一系列新的免疫效应细胞与分子通路被相继揭示。研究证实，在白介素21（IL-21）富集的疾病微环境中，外周Vδ2 T细胞可通过IL-21—STAT3—Blimp-1—GATA3信号轴重塑功能表型，获得类似辅助性T细胞2（Th2）的效应特征，进而驱动浆细胞分化与抗体分泌，成为疾病进展的关键推手。抗C1q抗体的异常上调及其与肾脏受累、皮肤小血管炎的显著关联，为靶器官损伤机制提供了全新阐释维度。尤为值得关注的是，John Stone团队的研究颠覆了既往认知，证实低补体血症并非肾脏受累患者的特异性表现，其与血清IgG1水平独立相关，且可精准反映疾病活动度与严重程度，直接提示补体系统的异常激活在IgG4-RD病理生理进程中扮演核心角色。与此同时，疾病的遗传易感性研究取得重要突破，大样本全基因组关联分析（GWAS）精准定位了多个易感位点，涵盖6号染色体短臂（6p）主要组织相容性复合体（MHC）区域单核苷酸多态性（SNP）、PRR3基因编码区变异及Fc-γ受体基因家族多态性等，为疾病的风险预警与机制解析奠定了分子遗传学基础。此外，肠道菌群失调与血清细胞因子（IL-1β、IFN-α）、补体成分（C3）及IgG4水平的显著相关性，进一步构建起“肠-免疫轴”与疾病发生发展的关联网络，丰富了IgG4-RD的多因素致病理论。 疾病复发是制约IgG4-RD治疗成效的核心瓶颈。本团队通过对24项临床研究的荟萃分析，明确过敏史、多器官受累及补体水平降低为疾病复发的独立危险因素，为临床风险分层与预后评估提供了高等级循证医学证据。基于基础研究的成果转化，IgG4-RD的治疗策略正迎来范式革新。在糖皮质激素联合吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等传统免疫抑制剂的基础治疗框架外，董凌莉教授团队的研究证实，沙利度胺联合激素方案可显著降低疾病复发风险，疾病缓解率高达75.8%，且安全性良好，为临床治疗提供了优化选择。目前，本团队牵头开展的艾拉莫德、艾玛昔替尼等药物的临床试验正在稳步推进，生物制剂的研发与应用更是成为领域内的创新高地。利妥昔单抗作为临床一线生物制剂，在IgG4-RD四种临床分型中展现出均衡疗效；John Stone团队牵头的Ⅲ期临床试验则证实，CD19单克隆抗体Inebilizumab可高效清除B细胞，实现疾病的无激素缓解，显著降低复发率，该药已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开启了靶向治疗的全新篇章。针对复发难治性患者，本团队开展的抗IL4/13抗体（CM310）临床试验取得优异成果，充分验证了其治疗潜力。此外，JAK1抑制剂、BTK抑制剂、CTLA-4抑制剂、SLAMF7抑制剂等靶向药物的临床试验在国内外相继启动，为IgG4-RD的精准治疗拓展了广阔空间。细胞治疗领域同样崭露头角，抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在疾病小鼠模型中，可实现B细胞的持续耗竭，降低浆细胞比例，减少IL-4分泌型T细胞数量，进而减轻炎症损伤与纤维化进程；董凌莉教授团队率先将BCMA-CD19双靶点CAR-T疗法应用于2例复发难治性患者，初步证实其临床疗效，为终末期患者带来新的治疗曙光。 在疾病评估与管理体系构建方面，精准化的监测手段与标准化的评分系统为诊疗规范化提供了重要支撑。核医学技术的应用实现了疾病活动度的量化评估，增殖型IgG4-RD的纤维炎症活性权重显著高于纤维化亚型，PET指数作为纤维炎症活动的特异性标志物，可有效预测患者的无复发存活率。针对腺体受累患者，本团队联合超声科研发的新型半定量超声评分系统，对IgG4-RD唾液腺受累具有优异的诊断效能，为无创评估提供了标准化工具。张文教授牵头中国IgG4-RD联盟研发的器官损伤评分系统，经长期随访队列验证，明确器官长期损伤与疾病慢性进程密切相关，胰腺损伤、肿瘤及糖尿病为主要远期并发症，为疾病的全程管理提供了量化依据。国内外权威指南的频繁更新，更是彰显了诊疗理念的迭代升级，早期诊断、激素规范减量、生物制剂地位提升及多学科协作（MDT）与长期随访的重要性，已成为行业共识。 学术交流的深化是推动学科发展的重要引擎。2026年，本团队将继续主办第五届“IgG4相关性疾病诊治进展高端论坛”，汇聚国内外顶尖专家，围绕基础研究、临床实践与前沿进展展开深度研讨；同年，第六届国际IgG4相关性疾病诊治进展论坛将在波士顿召开，为全球学者搭建学术交流平台，共促领域创新发展。 从机制探索到精准诊疗，从传统干预到靶向施治，IgG4-RD的研究已迈入全新纪元。这些从基础到临床的系统性进展，正共同构筑起一幅清晰的疾病图谱，推动这一困扰医学界的复杂疾病，逐步向可预测、可控制、可管理的慢性疾病转变，为全球患者带来新的希望。 问题二： IgG4相关性疾病正经历从“罕见病”到“常见病认识”的认知革命，在您看来，未来5年，中国IgG4-RD的诊疗体系是否应该像系统性红斑狼疮那样，建立国家级的专病等级网络与区域诊治中心？ 以国家级专病网络为翼  开启IgG4-RD精准诊疗新征程 近年来，IgG4相关性疾病（IgG4-RD）正历经一场意义深远的认知变革。这一曾长期隐匿于临床视野、屡遭漏诊与误诊的罕见病，如今已打破学科壁垒，成为风湿科、消化科、口腔科等多领域协同攻关的重要课题。伴随临床辨识能力的持续提升，我国IgG4-RD确诊患者数量呈显著攀升之势，而未来五年构建国家级专病网络的构想，绝非凌空蹈虚的前瞻规划，更是立足当下诊疗困局、锚定学科发展方向的必然之举。 IgG4-RD的高度异质性与临床表现的复杂性，为临床诊疗布设了多重障碍。当前对该病的诊断，需依托临床、病理、影像学评估与血清学检测的多维度整合研判，但受制于医疗资源分布不均，各地病理切片判读水准参差不齐，治疗方案的选择亦存在显著分歧，长期随访体系的缺位更让疾病全程管理沦为空谈。在此背景下，国家级专病网络与区域诊疗中心的建设，堪称破局的关键抓手。以专病网络为纽带，可整合全国优质临床资源，沉淀高质量真实世界研究数据，为循证医学发展筑牢根基；以区域中心为辐射支点，能够推动诊疗标准的均质化下沉，为基层医疗机构输送精准的诊断策略与治疗方案，切实提升基层医生对该病的识别与处置能力。 事实上，国内学界已在这条道路上深耕不辍。海协会风湿病分会IgG4-RD学组等学术团体在张文教授带领下，每年聚集合国30个省市的百余位顶尖专家，围绕疾病诊疗的核心难点展开深度研讨；中国版IgG4-RD临床诊疗指南、共识与规范的迭代更新，更是为统一诊断思路、分享前沿治疗经验搭建了权威的学术桥梁。这些临床实践与学术交流的双向发力，正为国家级专病网络的构建积蓄能量，其最终目标，皆锚定在患者获益的核心落点上——让更多IgG4-RD患者实现早发现、早诊断、早治疗，最大限度规避不可逆的器官损伤，为这类慢性疾病的科学化、精细化全程管理筑牢坚实地基。 专家介绍 刘燕鹰 教授 主任医师、教授、博导 北京友谊医院风湿科主任 首都医科大学风湿病学系副主任 中华医学会风湿病分会青委 中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员 海峡两岸医药卫生协会lgG4相关疾病学组常委兼秘书长 中华医学会内科学分会免疫净化和细胞治疗学组常委兼副秘书长 中国医师协会全国医师定期考核特聘专家