URAT1 x 黄嘌呤氧化酶

随着人类生活习惯的改变及饮食水平的上升，高尿酸血症和痛风防治市场呈现增长趋势。高尿酸成为继高血糖、高血压和高血脂后的“第四高”，并在近年越来越呈现出年轻化的趋势。然而，常规治疗无法根治痛风，药物副作用大，因此高尿酸及痛风产业发展空间巨大，市场前景较好、潜力巨大。 高尿酸血症及痛风 高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病。正常膳食状态下，非同日2次检测空腹血尿酸水平>420umo1/L，即可诊断为高尿酸血症。 痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。 血尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风及其相关并发症发生、发展的根本原因。 中国高尿酸血症的总体患病率达14%，其中男性为24.5%，女性为3.6%，据人口普查数据计算，我国高尿酸血症患者规模达1.97亿。 中国痛风总体发病率达1%-3%，根据人口普查数据计算，我国痛风患者规模高达1550-4229万。 高尿酸血症及痛风极易引起的并发症包括高血压、脂肪肝、慢性肾病和心脑血管等疾病。据调查结果发现，超过20%的患者已经出现肥胖、高血压的并发症。 高尿酸血症及痛风的药物治疗 国内抗痛风药物市场主要以化学合成药为主，占据了整体市场销售额的85%左右。2019年，国内抗痛风药物销售额突破100亿元，然而2021年-2023年有所下滑，主要是由于化学药品在院端降价导致销售额增速下降，同时，中成药在零售药店提价导致销量下降。 图1：2015-2023年国内抗痛风/高尿酸血症治疗药物全渠道销售额 数据来源：PDB药物综合数据库-国内全渠道放大数据， 中国医药工业信息中心 当前市场上痛风治疗药物的化药主要分三类： 1） 抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括秋水仙碱、别嘌醇、非布司他等； 2） 促尿酸排泄的URAT1抑制剂，包括苯溴马隆等； 3） 分解尿酸的尿酸氧化酶类似物，包括拉布立海、普瑞凯希和聚乙二醇重组尿酸酶，这个品类目前未在国内上市。 在国内临床常用的几种抗痛风制剂中，非布司他的市场表现最为突出，当前国内全渠道在售厂家数为15家，其次是别嘌醇，有11家，竞争较为激烈。 表1：国内痛风抗痛风/高尿酸血症治疗化学药物 在售药物情况和市场竞争格局 数据来源：PDB药物综合数据库-国内全渠道放大数据， 中国医药工业信息中心 非布司他因降尿酸的作用和安全性均优于别嘌醇，该药在于2013年在国内上市后就受到市场的广泛认可，2023年占据市场最大份额，高达63%；别嘌醇市场逐步萎缩，2023年市场占有率为11.38%；苯溴马隆在2014年FDA发文提醒该药物的肝损害问题，从而在重点医院发生销量下滑，2023年市场占有率为19.51%；秋水仙碱作为抗炎止痛药，销量一直保持在1亿元左右，2023年市场占有率为5.97%。 图2：2019-2023年国内抗痛风/高尿酸血症药物 重点化药品类销售额（亿元） 数据来源：PDB药物综合数据库-国内全渠道放大数据， 中国医药工业信息中心 根据中国医师协会中西医结合医师分会内分泌与代谢病学专业委员会在2021年发布的《高尿酸血症和痛风病症结合诊疗指南》，当前市场上治疗痛风的常用中成药有四妙、通滞苏润江、痛风定、痛风舒等。 在国内临床常用的几种抗痛风中成药中，通滞苏润红表现最为突出，当前国内全渠道在售厂家数为7家，其次是痛风舒，有10家，竞争较为激烈。 表3：国内痛风抗痛风/高尿酸血症治疗中成药在售药物情况 和市场竞争格局 数据来源：PDB药物综合数据库-国内全渠道放大数据， 中国医药工业信息中心 四妙丸/散的主要成分为: 苍术、黄柏、牛膝、薏苡仁。根据药理学研究，四妙方可以减少尿酸盐结晶（MSU）释放促炎因子的能力，降低血清中的促炎性细胞因子水平，并通过调节肠道菌群发挥抗炎作用。四妙的市场逐渐压缩，2023年，四妙的市场占有率为11.44%；通滞苏润江主要成分为: 秋水仙，番泻叶、诃子肉、西红花、盒果藤等，能够较快有效缓解急性痛风性关节炎患者症状体征，降低红细胞沉降率及C反应蛋白，抑制血清IL-1β、TNF-α表达。2023年通滞苏润江市场占有率为65%；痛风定和痛风舒的市场占有率相对稳定，2023年痛风定和痛风舒的市场占有率分别是8.13%和15.36%。 图4：2019-2023年国内抗痛风/高尿酸血症药物 重点中成药品类销售额（亿元） 数据来源：PDB药物综合数据库-国内全渠道放大数据， 中国医药工业信息中心 高尿酸血症及痛风的药物在研情况 截止到2024年6月26日，全球共计有39项治疗痛风和高尿酸血症的在研化学药物，以URAT1抑制剂居多。国内临床进度靠前的为Arthrosi Therapeutics LLC（AR-882）、江苏恒瑞医药（HR-091506）、苏州信诺维(XNW-3009)、上海璎黎药业（puliginurad）。 表5：全球抗痛风/高尿酸血症化学药物1期-3期 临床试验药物情况 数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台， 中国医药工业信息中心 AR-882是一种高效选择性的新一代尿酸转运蛋白(URAT1)抑制剂，旨在通过抑制对尿酸重吸收使尿液尿酸盐排泄正常化，从而降低血清尿酸(sUA)水平，用于痛风治疗。相关临床试验结果显示，AR882能够与尿酸转运蛋白长效结合，药效长达24小时，同时全天候阻断尿酸重吸收，避免肾毒性，并有效清除体内尿酸，达到溶解痛风石的目的。 信诺维的XNW3009是一款新型URAT1抑制剂，可显著抑制人尿酸转运体1（hURAT1） 的活性，IC50值低于同类URAT1抑制剂苯溴马隆、来辛奴拉的40倍以上。以目前公布的数据来看，XNW3009具有更好的疗效和安全性优势，具备BIC潜质。 小结 我国人口众多，高尿酸血症和痛风患者数量庞大，市场潜力巨大。随着人们生活水平的提高和饮食习惯的改变，高尿酸血症和痛风的发病率逐年上升，市场需求不断增加。因此，国内企业在高尿酸血症和痛风领域的研发投入不断增加，技术创新能力也在逐步提高。随着科研的不断进步，新的药物治疗方案和技术将不断涌现，为高尿酸血症和痛风患者带来更多临床用药的可及性。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

继GLP-1减肥药矩阵60亿美元出海后，近日“医药一哥”恒瑞医药又传出好消息。 在2024年欧洲风湿病学大会（EULAR）上，恒瑞医药披露了痛风新药SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症的最新研究数据：较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 更值得一提的是，SHR4640已处于III期临床，在国内进度领先，有望成为国产首个上市的URAT1抑制剂。 不过，国内痛风药市场竞争十分激烈，除卫材的多替诺雷片已申报上市外，还有一品红、海创药业、通化东宝等超过10家药企虎视眈眈。 在此背景下，“医药一哥”能否杀出重围？ 01 具备大药潜质？ SHR4640是恒瑞自研的国内首个高选择性的强效尿酸重吸收转运子1（URAT1）抑制剂。 URAT1是尿酸的转运体，是参与尿酸盐重吸收过程的最重要载体蛋白之一。由于URAT1大约介导了90%的尿酸重吸收，且相较其他转运蛋白对尿酸具有更高的亲和力和运转效率，成为了高尿酸血症/痛风药物的最火靶点。 不过，全球获批的传统URAT1抑制剂，包括苯溴马隆、丙磺舒和雷西纳德，均存在安全性问题。 例如，苯溴马隆在美国未获FDA批准上市，在欧洲上市后因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德于2015年获FDA批准上市后，由于肾脏毒性被黑框警告，并于2019年撤市。 除URAT1抑制剂外，黄嘌呤氧化酶抑制剂也是治疗高尿酸血症/痛风的药物，包括别嘌呤醇、非布司他，但治疗高尿酸血症大约有40%-60%的患者血清尿酸浓度不能控制到理想水平（小于360mg/dl）。 可见，患者对新一代URAT1抑制剂翘首以盼。恒瑞医药的SHR4640便是其中一员。 SHR4640能够高度选择性、高活性地抑制URAT1，促进尿酸的排泄，从而用于治疗痛风和高尿酸血症，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。 根据II期临床试验结果，用药第5周时，10mg的SHR4640降尿酸效果优于苯溴马隆，并且表现出良好的耐受性和安全性。 另外，根据恒瑞在2024 EULAR年会上公布SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症的最新研究结果：加用SHR4640可以较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 临床数据显示，治疗12周sUA达标（≤360μmol/L）的受试者百分比：SHR4640 10mg+非布司他组为56.9%，SHR4640 5mg+非布司他为53.1%，均显著优于安慰剂+非布司他组13.7%（P值均＜0.0001，OR值分别为8.7和7.1）。 在安全性上，SHR4640+非布司他组整体不良事件发生率与安慰剂+非布司他组相似， 整个试验期间，无不良事件导致治疗终止或导致死亡。 凭借极具潜力的临床疗效，以及恒瑞强劲的商业化实力，SHR4640或许具备大药潜质。 02 “一哥”为何速攻痛风领域？ 痛风领域，可谓是恒瑞势在必得的市场。这是为何？ 一方面，由于患者人数相当庞大，高尿酸血症及痛风市场展现出广阔的前景。目前，高尿酸血症被称为继糖尿病、高血压、高血脂症后的“第四高”，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。 随着生活水平的提高和饮食习惯的变化，高尿酸血症及痛风的患病率快速上升。根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球、中国高尿酸血症及痛风患病人数分别为9.3亿人、1.7亿人，预计到2030年患病人数将分别达到14.2亿人、2.4亿人，使得同期全球和中国痛风药市场规模分别达到77亿美元、108亿元。 另一方面，全球高尿酸血症/痛风药物市场仍存在较大的未满足临床需求，尤其是缺乏安全性高且疗效显著的药物。 由于这类疾病需要长期服药，药物的安全性至关重要。然而，目前传统的URAT1抑制剂普遍存在安全性问题，导致市场迫切需要更安全、高效的治疗药物。 在这一背景下，即便非布司他被FDA打上了黑框警告，也不影响它在中国市场成为抗痛风制剂的TOP 1产品。据统计，2022年中国三大终端六大市场非布司他片销售额合计超过10亿元。这一销售成绩也从侧面印证了痛风新药市场具有巨大的潜力。 图片来源：浙商证券研报 正是基于上述种种因素，恒瑞医药SHR4640成为了痛风领域国内研发进度最快的药物。 但值得一提的是，尽管恒瑞进度领先，可要想在这一领域突出重围并不容易，毕竟想分食蛋糕的药企不在少数。 已经率先在国内申报上市的海外药企卫材，便是恒瑞要迈过的“第一道关卡”。 今年1月，卫材的多替诺雷（Dotinurad）获得NMPA受理上市申请，最快今年内可获批。此前，多替诺雷已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。 根据在日本开展的一项Ⅲ期临床研究结果显示，多替诺雷4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。 03 国内超10款在研，“一哥”能否突出重围？ 恒瑞要迈过的“第二道关卡”，便是虎视眈眈的国内药企。 目前，已有超过10款国产URAT1抑制剂进入临床阶段，包括一品红AR882、海创药业HP501、通化东宝THDBH130、康缘药业WXSH0493和益方生物D-0120等。 在近期举办的2024 EULAR年会上，一品红也亮相了1类新药AR882的临床试验成果。 AR882是由一品红和Arthrosi合作研发的高效选择性的新一代URAT1抑制剂，具备BIC潜力，于2023年获美国FDA同意启动III期临床试验，并于今年4月在国内启动了II/III期试验。 相较同类药物，AR882不仅能降低痛风患者的血清尿酸（sUA）水平，还能显著减少痛风石、减轻尿酸结晶负担及降低痛风急性发作率，定位为治疗高尿酸血症及痛风的一线用药，顽固性痛风石的突破性疗法药物及慢性肾病用药。 根据2024 EULAR年会公布的II期研究结果显示，AR882在痛风石患者中进行的第6至12个月扩展研究中，痛风患者的安全性和耐受性良好，sUA显著降低，患者表现出持续的痛风石和晶体体积溶解。 海创药业的HP501是全新分子结构，URAT1抑制活性高，安全性良好。 目前，HP501单药治疗高尿酸血症/痛风已处于II/III期临床，并在美国开展治疗痛风相关的高尿酸血症的II期临床，同时于今年4月获NMPA批准在中国开展联合用药（联合黄嘌呤氧化酶抑制剂）的IND申请。 痛风是我国第二大代谢类疾病，作为国内糖尿病龙头之一的通化东宝，自然不会错过这块市场蛋糕。 为此，通化东宝布局了2款痛风/高尿酸血症一类新药，包括以URAT1为靶点的排尿酸药物THDBH130/THDBH130片（已完成关键IIa期临床）、痛风双靶点抑制剂THDBH150/THDBH151片（已完成I期临床），以及痛风治疗领域化学口服药物依托考昔片。 另外，康缘药业的WXSH0493正在开展针对高尿酸血症的II期临床，2023年投入研发费用2059万元，同比上年增加50.68%，足见其重视程度。 益方生物对D-0120的研发也十分重视，截至2023年底已累计投入研发金额2.27亿元（预计总投资额12亿元），目前D-0120已在国内完成IIa期试验，结果显示降尿酸效果优良，在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率为80%，并在美国开展了与别嘌醇联合用药的II期研究。 04 结语 恒瑞要迈过的“第三道关卡”，是SHR4640上市后的销售。这对于拥有强劲销售实力的“医药一哥”而言，难度并不大。 综上可见，国内痛风药市场的潜力正在加速释放。下一个10亿大单品或将在未来几年出现，会花落“一哥”吗？ 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《医药行业创新药靶点系列研究之二：URAT1，痛风最热，静待突破-240411》，浙商证券 3.长江证券、华安证券研报

近日，恒瑞在2024年欧洲风湿病学大会(EULAR)上，披露了SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症受试者的降尿酸疗效与安全性研究数据，结果表明：在经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者中，加用SHR4640可以较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 关于最新研究数据 本次披露的是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床试验，纳入经非布司他治疗后未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者。 研究共设3组，按照随机前非布司他剂量（40mg、60mg、80mg）分层，随机化按1:1:1的比例分至SHR4640 5mg联合非布司他组、SHR4640 10mg联合非布司他组和安慰剂联合非布司他组。共分为筛选期、双盲治疗期和安全随访期三个阶段。 主要终点为双盲治疗期第12周时血清尿酸≤360μmol/L 的受试者比例；次要终点为第12周时血清尿酸≤300μmol/L的受试者比例，各次访视血清尿酸较基线变化的百分比；各次访视血清尿酸较基线的变化值等。 结果显示： 治疗12周sUA达标（≤360μmol/L）的受试者百分比：SHR4640 10 mg+非布司他组为56.9%，SHR4640 5 mg+非布司他为53.1%，均显著优于安慰剂+非布司他组13.7%（P值均＜0.0001，OR值分别为8.7和7.1）。 治疗12周血清尿酸≤300μmol/L的受试者百分比：SHR4640 10 mg+非布司他组为43.1%，SHR4640 5 mg+非布司他为38.8%，明显优于安慰剂+非布司他组9.8%。（P值分别为0.0001和0.0009，OR值分别为7.2和5.8）。 治疗12周血尿酸较基线下降比例和下降绝对值：SHR4640 10mg+非布司他组、SHR4640 5mg+非布司他组均明显优于安慰剂组。 在安全性上，SHR4640+非布司他组整体不良事件发生率与安慰剂+非布司他组相似，整个试验期间，无不良事件导致治疗终止或导致死亡。 关于SHR4640 SHR4640是恒瑞针对特异性表达在肾小管上皮细胞的尿酸盐转运体（URAT1）开发的高选择性小分子抑制剂，可通过选择性抑制URAT1对尿酸的转运，从而抑制尿酸的重吸收、促进尿酸的排泄，达到降低血尿酸浓度的目的。SHR4640是研发进度最快的国产URAT1抑制剂，目前处于III期临床阶段。 FOCUS是一项在国内开展的多中心随机双盲对照Ⅱ期试验，旨在评估SHR4640单药在患有或不患有痛风的高尿酸血症（HUA）受试者的疗效和安全性，主要终点是第5周sUA<=360umol/L受试者比例。 临床数据显示：第5周时达到sUA≤360μmol/L的受试者比例在5mg SHR4640组中为32.5%，在10mg SHR4640组中为72.5%，在苯溴马隆组中为61.5%。与安慰剂组相比，5mg和10mg SHR4640组中第5周达到sUA≤360μmol/L的受试者显着增多；与苯溴马隆组相比，10mg SHR4640组达到目标sUA水平的受试者比例较高（72.5%vs 61.5%）。 关于URAT1抑制剂 尿酸盐转运蛋白（Urate Transporter 1）属于有机阴离子转运蛋白（OAT）家族，是重要的肾脏尿酸盐转运体，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1 是治疗慢性痛风的一个重要靶点，URAT1抑制剂可通过抑制URAT1 蛋白活性进而抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸排出并降低血尿酸水平。 URAT1 抑制剂作用机制示意图 目前，在全球范围内获批使用的URAT1 抑制剂主要有苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和多替诺雷（dotinurad）。在中国市场，目前已上市的URAT1 抑制剂仅有苯溴马隆及丙磺舒；今年1月，卫材多替诺雷dotinurad的上市申请（NDA）已获CDE受理。 然而，苯溴马隆在欧洲因其有引起爆发性肝坏死案例而被退市；在美国市场未批准上市；而在中国市场，苯溴马隆仍然作为慢性痛风的一线治疗用药，建议患者在使用过程中密切检测肝功能。雷西纳德肾毒性机制尚不明确，可能与结构和代谢产物相关。患者急需长期用药安全性好的药物。 据不完全统计，目前全球共有超40余种URAT1药物，将处于在研阶段的管线药物统计如下： 国内有多家企业布局了URAT1抑制剂等痛风治疗药物，除恒瑞外，信诺维、新元素医药、璎黎药业、一品红、海创、益方、珊顿医药、通化东宝、康缘药业、复创医药、正大清江等均在该领域进行布局。 关于痛风 随着经济发展，人民生活水平提高，摄入高糖、高脂肪食物以及高嘌呤食物明显增加，中国高尿酸血症、痛风患病人数呈增加趋势。高尿酸血症已成为继糖尿病、高血压、高血脂症后的“第四高”，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。 根据弗若斯特沙利文分析，全球痛风患病人数从2016年的1.7亿人增至2020年的2.1 亿人，复合年增长率为5.8%。预计到2025年全球痛风人数将达到2.7亿人，并于2030年达到3.3亿人，期间复合年增长率分别为5.0%和3.7%。 据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》及国家统计局第六次人口普查数据显示，中国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，患病人数约为1.77 亿，痛风总体发病率为1.1%，患病人数约为1,466 万。考虑到中国未来的人口增长趋势和痛风患病率的升高，预计中国的痛风患病人数会在2025年达到4500万人，在2030年达到5200万人。 在治疗上，急性期痛风以抗炎症药物为一线治疗；如NSAIDs、秋水仙碱，被作为急性痛风期的首选药物。复发/慢性痛风一线治疗应用降尿酸药物，主要有XO抑制剂、促肾脏尿酸排泄药物两大类：黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，如别嘌醇、非布司他等；促肾脏尿酸排泄药物，如苯溴马隆、丙磺舒等。二线治疗推荐促进尿酸分解药物（普瑞凯希等）或IL-1拮抗剂。 中美高尿酸血症及痛风的治疗指南异同 截止2023年12月，全球范围内临床阶段后的高尿酸血症及痛风性关节炎药物共有147个，已上市43个（其中18款适应症为高尿酸血症且其中4款为复方），申请上市1个，III期临床13个，II/III期临床7个，II期临床21个。URAT1是研发热度最高的抗痛风药物靶点。 根据弗若斯特沙利文数据显示，全球痛风药物市场规模从2016年的28亿美元增长至2019年的32亿美元。受疫情影响，2020年全球痛风药物市场规模减少至26亿美元，换算成人民币亦为百亿赛道。预计将在2025年增长至39亿美元，其中2023-2025年的年复合增长率估算为9.1%。 据数据显示，2020年中国抗痛风药市场规模超过30亿元，然而受集采影响，2021年市场规模下滑至20亿元，其中公立医疗机构终端市场规模下降幅度最大，同比下降40%，而中国网上药店终端同比增长近30%。 参考资料 1、公司官网 2、平安证券、国投证券、西南证券、东吴证券 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！