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非在研适应症- |
最高研发阶段临床2期 |
首次获批国家/地区- |
首次获批日期1800-01-20 |
评价注射用CBP-1008在叶酸受体α(FRα)阳性的铂耐药晚期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者中的疗效和安全性的开放标签、多中心Ⅱ期单臂研究
根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST V1.1)评估的客观缓解率(ORR)评价注射用CBP-1008单药治疗FRα阳性的铂耐药晚期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者的疗效。
多中心、开放、评价注射用 CBP-1008 周疗方案在 FOLR1 和/或 TRPV6 表达阳性的晚期恶性实体瘤患者中安全性、耐受性和药代动力学特征以及在选定适应症中扩展的 Ia、Ib 期研究
主要目的:
1. 评估DLT并确定MTD;
2. 确定RP2D;
3. 评估CBP-1008的安全性、耐受性和免疫原性。
次要目的:
1. 评估CBP-1008在晚期恶性实体瘤患者中的抗肿瘤活性;
2. 确定单次剂量下和多次剂量下CBP-1008及其主要代谢产物的PK特征。
探索性目的:
1. 识别CBP-1008疗效的潜在预测性生物标志物。
A Phase Ia/Ib, Open-Label, Multi-center, First in Human and Expansion Study to Assess the Safety, Tolerance, and Pharmacokinetics of the Novel Antitumor Agent CBP-1008 in Patients With Advanced Solid Tumors
The primary objective of this phase I study is to evaluate the safety and potential efficacy and to determine the recommended phase 2 dose (RP2D) of CBP-1008, a bi-specific ligand conjugated drugs in patients with advanced solid tumors.
100 项与 FOLR1 x Tubulin x TRPV6 相关的临床结果
100 项与 FOLR1 x Tubulin x TRPV6 相关的转化医学
0 项与 FOLR1 x Tubulin x TRPV6 相关的专利(医药)
关键词索米妥昔单抗;FRα;研究进展近日,杭州中美华东制药有限公司引进的「索米妥昔单抗注射液」被CDE拟纳入优先审评,用于既往接受过1-3种系统治疗的叶酸受体α(FRα)阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。索米妥昔单抗(Mirvetuximab Soravtansine,MIRV)是一款抗体偶联药物(ADC),由叶酸受体α(FRα)结合抗体、可裂解连接子和美登木素生物碱DM4(一种强效的微管蛋白靶向剂)组成。2022年11月,该药被FDA加速批准用于曾经接受过1-3种全身治疗方案,且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者,商品名为Elahere。索米妥昔单抗是全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC,最新公布的其在FRα高表达、既往接受过1-3线治疗(需要包括贝伐珠单抗)的铂耐药卵巢癌患者中开展的国际3期单臂临床试验SORAYA结果显示:疗效方面索米妥昔单抗的临床抗肿瘤能力不受限于既往治疗线数及PARPi使用,研究者评估的客观缓解率(ORR)为32.4%,包括5例完全缓解。中位持续缓解时间(mDOR)为6.9个月,51.4%的患者疾病得到控制,71.4的患者实现肿瘤缩小。安全性方面研究中最常见的不良反应是眼部事件和胃肠不适,且属于低级别、可逆的。严重(3级及以上)治疗相关不良事件发生率为9%。索米妥昔单抗获FDA批准正是基于SORAYA研究的积极数据。该药由ImmunoGen研发,2020年10月华东医药获得其在大中华区的独家临床开发及商业化权益。此次索米妥昔单抗在国内拟纳入优先申请,将进一步加速其在国内的上市进程,为FRα阳性、复发卵巢癌患者提供新选择。关于FRα叶酸是人体所必需的维生素之一,参与核酸、氨基酸、蛋白质和磷脂代谢,并与细胞分化、倍增及其功能密切相关。叶酸需要从外界摄取,经叶酸受体介导,通过内吞作用将叶酸运送到细胞质中。人体内转运叶酸的受体有三种,叶酸受体(FR)家族就是其中一种。FR家族是通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜的单链糖蛋白,能够结合叶酸并通过内吞作用转运叶酸进入细胞。FR有FRα、FRβ、FRγ和FRδ四种亚型,分别由FOLR1、FOLR2、FOLR3和FOLR4编码,家族同源性约为70%。FRɑ研究最为广泛,是一种分子量38-40kDa的位于细胞膜上的叶酸结合蛋白,其编码基因FOLR1由7个外显子和6个内含子组成。FRɑ主要在上皮来源的肿瘤组织中高表达,在正常组织中不表达或者表达量非常低,对叶酸具有高亲和力,而对还原型叶酸亲和力较低。据Nature Reviews Clinical Oncology 上的一篇综述,FRɑ在72-100%的间皮瘤患者、35-68%的三阴性乳腺癌癌患者、76-89%的卵巢癌患者和14-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达。研究发现,FRα通过以下作用机制参与肿瘤的浸润、转移、进展:(1)FRα通过内吞途径为癌细胞转运叶酸,内吞后的叶酸通过一碳单位代谢参与DNA的合成、损伤修复和甲基化;(2)FRα参与多种癌症相关信号通路的调控( JAK-STAT3, ERK1/2 等);(3)FRα高表达可以促进癌细胞的增殖,迁移和侵袭(2.3作用独立于叶酸);(4)FRs还可能通过作为转录因子和信号分子直接支持肿瘤细胞的生长——将叶酸送进细胞后,FRα会转移到细胞核中并充当转录因子,与顺式调节元件结合,负责调控基因转录的部分关键DNA,直接调节癌细胞关键发育基因的表达。FRα靶向药研究进展FRα被认为是一个理想的抗肿瘤药研发靶点。然而,FRα靶向药的研发并不顺利,2013年卫材开发的FRα靶向单抗farletuzumab在一项3期临床试验中错失主要终点,2014年Endocyte研发的FRα靶向小分子偶联药物Vintafolide宣告失败。而默沙东曾以1.2亿美元的首付款和高达8.8亿美元的里程碑款从Endocyte获得Vintafolide的权利。直到2022年,首款且唯一一款FRα靶向药索米妥昔单抗加速获批,FRα靶向药的研发才算迎来曙光。目前,全球还有多款在研FRα靶向药,详见下表。全球部分FRα靶向药来源:药渡数据库目前,全球超10款FRα靶向药进入临床试验阶段,适应症多为Frα阳性卵巢癌。研发阶段上,Farletuzumab ecteribulin、AZD5335等6款进入2期临床,IMGN151、UB-TT170等5款进入1期临床。药物类型上在研FRα靶向药多为ADC。此外,在研FRα靶向药还涉及CAR-T、TIL疗法、双配体药物偶联药物。ITIL-306ITIL-306是Instil Bio的首个基因工程共刺激抗原受体TIL(CoStAR-TIL)疗法,采用新型专有共刺激抗原受体(CoStAR)设计,由FRα激活,以提供强大的共刺激信号。在具备天然TIL的优势的同时,ITIL-306又能够增强细胞因子释放、提升TIL在肿瘤微环境中的活性。在人异种移植小鼠实体瘤模型中,ITIL-306表现出良好的抗肿瘤活性和持久性,并且避免了由高剂量IL-2输注带来的风险,具有更低的毒副作用。2022年6月,ITIL-306在美国获批临床,用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)和卵巢癌患者。普方生物、同宜医药等国内药企积极布局FRα靶点我国药企也积极布局FRα靶点,如普方生物、同宜医药、普众发现/联宁生物和百奥泰。其中同宜医药研发的CBP-1008是全球首创的双配体药物偶联药物,能同时靶向FRα和TRPV6,由优化过的特异靶向FRα/TRPV6的双配体连接子系统、可酶裂解的连接子和细胞毒素MMAE组成。2023年ASCO上公布的Ib期研究结果显示:疗效方面82例铂耐药复发卵巢癌(PROC)患者接受0.15mg/kg或以上剂量的CBP-1008治疗,ORR和DCR分别为25.6%和62.2%。中位PFS为3.7个月。在34例FRα表达≥25%且既往治疗线数≤3的卵巢癌患者中,ORR为32.4%,mPFS仍为3.7个月。安全性方面最常见的不良事件为中性粒细胞减少(80.9%),白细胞减少(77%),发热(71.3%)和AST升高(65.2%),其中47.8%出现≥3级的中性粒细胞减少,27.5%的患者出现≥3级的白细胞减少。AMT-151普众发现与联宁生物联合开发的AMT-151是一款靶向FRα的ADC,以普众发现自主研发的重组人源化抗体和新型毒素分子(DUO-5)为有效载荷,采用联宁K-lock定点偶联技术,极大的提高了临床开发的可靠性。2023年4月,该药在国内获批临床。多款FRα靶向药研究数据亮相AACR、ASCO据不完全统计,Farletuzumab ecteribulin、AZD5335、ELU001等多款药物相关研究亮相近年AACR、ASCO大会。Farletuzumab ecteribulinFarletuzumab ecteribulin是卫材开发的ADC,由卫材自主研发的靶向FRα的farletuzumab(一种人源化IgG1单克隆抗体)、酶可裂解的连接子和卫材自主研发的抗癌药艾立布林组成,被开发用于治疗FRα阳性实体瘤。不过,在临床前研究中,farletuzumab ecteribulin显示出旁观者效应,对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。2021年AACR年会上公布的Farletuzumab ecteribulin治疗FRα阳性实体瘤患者的1期临床试验结果显示:Farletuzumab ecteribulin治疗对FRα阳性实体瘤患者(包括卵巢癌患者)具有抗肿瘤活性。同时,研究发现患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系。此外,已公布的1期研究扩展部分研究结果显示:对于铂耐药卵巢癌患者,0.9mg/kg(队列1)、1.2mg/kg(队列2)Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为25.0%和52.4%。对于高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者,队列1和队列2中的ORR分别为31.6%和50.0%。对于FRα表达水平低于50.0%的患者,队列1和队列2中Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为33.3%和50.0%。对于FRα表达水平≥50.0%的患者,队列1和队列2中Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为22.2%和52.6%。安全性方面,最常见治疗相关不良事件(TEAE)是间质性肺疾病/肺部炎症,队列1、队列2的发生率分别为37.5%和66.7%。此外,常见TEAE还包括发热(队列1:33.3%;队列2:42.9%)、头痛(队列1:12.5%;队列2:47.6%)和恶心(队列1:25.0%;队列2 :33.3%)。在队列1和队列2中分别有33.3%的患者和28.6%的患者发生≥3级TEAE。2021年6月,卫材和百时美施贵宝宣布就该药达成全球性合作。据协议,卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。AZD5335AZD5335是阿斯利康自研的一款ADC,由FRα靶向抗体、AstraZeneca专有的拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)偶联而成,DAR值为8。2023年AACR上公布的AZD5335针对FRα阳性卵巢癌的临床前疗效数据显示:AZD5335(2.5 mg/kg, IV, SD)在卵巢癌细胞系异种移植(CDX)中肿瘤生长抑制(TGI)为75% - 94%;在评估的14/17(82%)卵巢癌患者的异种移植模型(PDX)中,中位最佳肿瘤皱缩>30%。相同或更高剂量下,在FRα低-中表达的两种PDX模型中,AZD5335比基于微管抑制剂(MTI)有效载荷的靶向FRα ADC具有更优秀的临床前活性。IMGN151IMGN151是ImmunoGen基于Elahere研发的一款FRα靶向ADC,目前其1期临床试验已完成首例患者给药。IMGN151具有多项改进:能够结合两个不同的FRα表位,并拥有下一代 payload和新型linker,具有更长的半衰期、更高的有效载荷递送量和更高的暴露量。临床前数据表明:IMGN151对 FRα 的亲和力是Elahere的两倍,其中一个结果是增强了旁观者效应。ELU001ELU001是基于Elucida公司 C'dot 技术的 ADC,该技术可生成“超小”结构,其靶向部分和有效载荷是传统ADC的10倍多,目前主要被开发用于治疗卵巢癌和原发性胶质瘤。2023年AACR上公布的关于脑转移的临床前数据显示:ELU001具有穿透被破坏的血脑屏障而治疗脑转移瘤的独特能力,具有解决危重病人治疗需求的潜力。Elucida首席科学官Gregory Adams表示,ELU001能够在避开大脑健康区域的同时,选择性地定位和治疗接种在小鼠大脑中的肺部肿瘤。ELU001介导试验动物的大脑中早期和晚期肿瘤的大小明显减少,并恢复由肿瘤生长而导致的体重下降。Luveltamab tazevibulinLuveltamab tazevibulin 是一种新型靶向FRα的ADC,具有稳定的可裂解接头和3-aminophenyl hemiasterlin弹头(DAR=4),可诱导细胞毒性和免疫细胞死亡。2023年ASCO大会上公布的1期剂量扩展研究的结果显示:Luveltamab tazevibulin治疗FRα阳性的晚期卵巢癌(定义为肿瘤比例评分>25%)患者的ORR为37.5%;无论起始剂量如何,Luveltamab tazevibulin诱导的mDOR为5.5个月,mPFS为6.1个月。而且,Luveltamab tazevibulin反应率呈现与FRα相关性:在FRα TPS≤25%的患者中,ORR为11.1%,mDOR为2.9个月,mPFS为3.8个月。ZW191ZW191是一款新型FRα靶向ADC,由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519通过可裂解的连接子偶联而成,DAR值为8。2023年AACR 上公布的临床前数据表明:与其他ADC中使用的FRα靶向抗体相比,ZW191具有更强的肿瘤球体穿透性、细胞内化和有效载荷传递性。在代表FRα表达范围的CDX和PDX模型中,ZW191显示出令人信服的抗肿瘤活性。总结从90年代发现至今,FRα靶向药的研发虽历经重重挫折,最终于2022年迎来首款药物Elahere。此外,目前全球还有多款在研FRα靶向药进入临床试验阶段,且多款药物取得不多进展,相关研究数据亮相近年AACR、ASCO大会。在研FRα靶向药目前大多被开发用于治疗FRα高表达的复发卵巢癌,药企在布局的时候要注意差异化开发,以免适应症扎堆。END👇关注药渡数据媒体矩阵
优先审批抗体药物偶联物临床结果临床3期ASCO会议
近期,ADC赛道有点火。从明星药物DS-8201在国内上市,到辉瑞以430亿美元收购Seagen,传统ADC赛道变得越来越拥挤。在细分领域,为了凸显差异化,双抗ADC应运而生。双抗ADC结合了双抗和ADC的优势:相较于单抗,其通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞,克服耐药性的同时,增加了药物安全性。另外,通过交联作用促进两个靶点的协同内吞,在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时,进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号,达到更好的治疗效果。因此,理论上疗效更显著、安全性更高的双抗ADC将成为一种有前景的赛道。那么当双抗和ADC这两种当红技术结合时,能擦出什么样的火花呢?我们从国内外布局略窥一二。HER2双抗ADC进度领先研发有失有得由于双抗ADC领域尚处于早期探索阶段,目前在研产品较少。或许是基于成熟靶点HER2已经在各种疗法中得到充分验证,目前双抗ADC在研药物主要以HER2双抗ADC为主,其代表产品有ZW49、MEDI4276等。ZW49当前,全球进展最快的HER2双抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。其抗体部分采用了与ZW25(一种新型人源化双抗,可同时结合HER2的两个非重叠表位)类似的抗体结构,通过Zymelink技术,连接的Payload为化疗药物Auristatin衍生的微管抑制剂。由于ZW49能同时结合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合位点,因此理论上,对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,甚至TDM-1等新型ADC药物耐药的患者,能起到良好治疗效果。在小鼠肿瘤模型中,ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性。基于ZW49强大的疗效,2018年11月,百济神州以4000万美元预付款+3.9亿美元里程碑金额+20%销售额分成的价格,引进了ZW49、ZW25的日本、印度外亚太地区权益。然而遗憾的是,ZW49在临床试验中并未达到预期。在去年的ESMO大会上,Zymeworks公布了ZW49治疗HER2+患者的I期临床数据。结果显示,在76名接受ZW49治疗的患者中,68(89%)名患者出现与治疗相关的不良事件,大多数严重程度为1或2级,没有发现间质性肺病和治疗相关的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中,客观缓解率(ORR)仅为28%,疾病控制率(DCR)为72%。与临床前实验相比,此I期临床数据不达预期,这导致了Zymeworks股价发生暴跌。幸运的是,尽管临床数据不达预期,但其具有积极的、差异化的安全性。目前Zymeworks正在积极对ZW49进行改进,希望再次上临床。MEDI4276MEDI4276是阿斯利康研发的一款双表位四价HER2 ADC药物,可同时作用于HER2的39S表位和ECD4表位。临床前数据显示,MEDI4276在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性,同时对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也均显示出了良好的效果。不过,在效果增强的同时,MEDI4276的毒性问题难以回避。在I期临床中,47名接受治疗的晚期HER2过度表达乳腺癌和胃癌患者中,有21.3%的患者都出现了转氨酶升高,还有5名患者因药物相关不良事件而中断治疗。当最大耐受剂量超过0.9 mg/kg时,有两名患者出现剂量限制性毒性。最终,因毒性问题,MEDI4276终止了研究。除HER2双抗ADC外,海外还有靶向其他靶点的双抗ADC正在研发。REGN5093-M114REGN5093-M114是再生元研发的一款靶向MET两个不同表位的双抗ADC产品,由非对称型双特异抗体通过linker与毒素M24(美登素衍生物)连接。MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体,属于酪氨酸激酶受体超家族成员。肝细胞生长因子(HGF)是MET的配体,HGF的结合会导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化,进而激活下游信号通路,这些下游信号通路的激活可以调节细胞增殖、运动、抗凋亡等多种细胞过程。REGN5093-M114通过结合MET的两个不同表位,可以有效阻断HGF与MET的结合,从而可以防止相关通路的激活。除此之外,REGN5093-M114中可以被酶切的linker在溶酶体中被酶切后释放M24毒素并通过作用于微管蛋白来抑制肿瘤生长。临床前研究表明,REGN5093-M114不仅对常规的MET高表达的肿瘤有效,而且对多种具有天然或者获得性耐药的肿瘤也具有良好的药效;在安全性方面,REGN5093-M114在大动物实验中展现了良好的安全性及耐受性。目前,REGN5093-M114正处于I/II期临床研究。M1231M1231是Sutro和默克合作开发的一款靶向MUCI/EGFR双抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定点偶联技术,并通过默克的SEED双特异抗体技术平台防止两条重链的错配。其中靶向MUCI的抗体部分为scFv,而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式,通过可裂解的Val-Cit连接子链接微管抑制剂。MUCI/EGFR共表达于多种肿瘤细胞中,如非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌等,但在正常组织中表达量非常低,因此理论上可以降低On-target毒性,提高用药窗口。其临床数据暂未公布。国内双抗ADC布局JSKN003JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发,将抗体分子KNO26重链糖基经过点击化学反应获得的一款HER2双抗ADC。其结合肿瘤细胞表面的HER2,通过HER2介导的细胞内吞在细胞内经溶酶体内蛋白酶降解释放出负载的拓扑异构酶I抑制剂,进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示,JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应。在HER2高表达和低表达细胞(CDX+PDX模型)中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。目前JSKN003正在澳大利亚开展I期临床研究。BL-B01D1BL-B01D1是百利天恒自主研发的靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物。其抗体部分为SI-B001,这是百利天恒研发的一款EGFR×HER3双抗,能够阻断EGF与EGFR、NRG1与HER3的结合,抑制EGFR同源二聚体及EGFR和HER3的异源二聚体的形成和下游信号通路的激活,从而抑制肿瘤细胞增殖和转移。BL-B01D1的小分子毒素为公司自研的喜树碱类似物ED04,Payload为具有自主知识产权的Ac接头,与常见的Mc接头相比,Ac接头的稳定性更好,能有效避免药物分子的脱落,保证毒素在体内循环中的稳定性。这种结构设计下,BL-B01D1一方面可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3,实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断;另一方面,小分子毒素通过内吞进入肿瘤细胞,具有更强的肿瘤杀伤活性。近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期临床试验结果。研究显示,所有有效剂量下,至少有1次疗效评估的鼻咽癌受试者共27例,中位经治线为3线,其ORR为 55.6%,DCR为100%,mPFS尚未达到。CBP-1008CBP-1008是同宜医药开发的一款靶向叶酸受体(FRα)和TRPV6(一种钙离子通道蛋白)受体的双抗ADC。其中FRα在卵巢癌、乳腺癌等瘤种中高表达。TRPV6在乳腺癌、胰腺癌等瘤种中高表达。此前,CBP-1008已在治疗无药可用的晚期复发卵巢癌患者的1b期临床试验中取得可喜的疗效结果。目前正在进行针对靶点富集、晚期复发卵巢癌患者的II期临床试验。YH102、YH103百奥赛图基于公司的RenLite全人抗体小鼠平台开发了两款双抗ADC药物,分别是TROP2/HER2双抗ADC YH102、MET/EGFR双抗ADC YH013,目前两款药物暂无详细信息披露。未来,具有多重优势的双抗ADC无疑将成为创新药研发的新热点。不过双抗比较复杂,其药效与抗体的靶点组合和结构,以及两个抗体的亲和力等相关。ADC亦然,其药效与抗体、linker和毒素等相关。因此,研发双抗ADC会更为复杂,需要对双抗的作用机制、ADC原理等都有深入的了解。由于技术难度,双抗ADC领域尚处于早期探索阶段,就目前数据来看,在研的双抗ADC药物并不多,大多处于临床I/II期或者是临床前阶段。主要原因为能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少,且靶点非常集中,仅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等几个靶点上有较好的可选抗体分子,缺少足够的骨架来快速搭建稳定表达的双抗ADC分子。不过这并不妨碍双抗ADC仍是一个充满希望和前景的领域。参考来源https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-advances-her2-bispecific-antibody-drug-conjugate-zw49;https://www.sutrobio.com;百利天恒科创板上市招股说明书.Retrieved Dec30 ,2022,fromhttps://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202212291581494831_1.pdf?1672342025000.pdf;A phase Ia/Ib study of CBP-1008,a bispecific ligand drug conjugate,in patients with advanced solid tumors;Labrijn AF et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:5145-5150.END👇关注药渡数据媒体矩阵
前言双抗ADC是一个更崭新的概念。相较于单抗,一方面,双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞,克服耐药性,并减少副作用。另一方面,通过交联作用促进两个靶点的协同内吞,可以提高毒素进入肿瘤细胞效率,进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号,达到更好的治疗效果。图注:双抗ADC的作用机制但因该方向的研究尚处发展阶段,故临床的在研产品不多。原因有三:☉ 能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少,且靶点非常集中,仅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等几个靶点上有较好的可选抗体分子。☉ 目前的双抗大都是通过活性筛选获得的,而其内吞功能不一定满足ADC研发的需求。☉ 从生产工艺来看,双抗生产自身存在效率低下的问题,在此基础上进行偶联反应,进一步增加了生产工艺的难度和挑战。临床阶段的双抗ADC汇总(共8款)目前没有上市的双抗ADC,整体来看,进度最快的也在二期临床试验。图注:临床阶段的双抗ADC(共8款)1 Zymeworks:ZW-49 公认的双抗ADC领头羊Zymeworks 公司有一款双抗Zanidatamab(ZW25)已经进入三期临床,表现优异,公司在ZW25的基础上布局了双抗ADC-Zanidatamab Zovodotin(ZW49)。ZW-49的母体单抗是两款已上市的抗体,分别为trastuzumab(曲妥珠)和pertuzumab(帕妥珠),两个母单抗分别识别HER2受体的两个非重叠表位--ECD4和ECD2,通过二硫键偶联一种新颖的微管抑制剂。图注:ZW49的结构设计在临床前PDX模型中,ZW49表现出对HER2低表达和高表达均表现出有效的杀伤效果,在非人灵长类的动物中的耐受剂量为18mg/kg。在小鼠肿瘤模型中,ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性,更长的生存期。图注:ZW49在非人灵长类的动物中的耐受剂量为18mg/kg图注:在小鼠肿瘤模型中,ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性图注:在小鼠肿瘤模型中,ZW49比 T-DM1和DS-8201具有更长的半衰期2018年,百济神州与Zymeworks就ZW49及ZW25的临床开发和商业化达成了战略合作。目前正在评估ZW49在HER2实体癌患者中的安全性和有效性(NCT03821233)。但略有失望的是,2021年1月,Zymeworks公布了ZW49的I期临床的部分数据。结果显示,ZW-49在所有治疗方案和剂量水平上均显示出一定的抗肿瘤活性。客观缓解率ORR为31%,临床获益率为38%。但与临床前实验相比,临床数据不达预期,导致股价发生暴跌。这无疑给双抗ADC药物在研企业带来压力。幸运的是,该Ⅰ期临床数据中安全性很好,所以目前Zymeworks正在积极对ZW49进行改进,希望再次上临床。图注:ZW49临床获益率效果不佳图注:ZW49安全性好,三级及三级以上不良事件10%~20%左右2 阿斯利康:MEDI4276 I期临床因毒性终止开发MEDI4276为双表位四价HER2 ADC药物(母单抗与ZW49相同)。DAR为4,linker为MC-VC,毒素为微管抑制剂。图注:MEDI4276的结构设计在Ⅰ期临床中,MEDI4276确实改善了对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM1治疗耐受的患者,展现了一定疗效。但毒性问题造成整个项目的夭折。乳腺癌患者中:0.05-0.4mg/kg队列:PFS为1.3至2.0个月; OS为19.1个月(效果差) 0.5至0.75mg / kg队列:PFS范围为4.6至15.4个月, OS数据不成熟;22例患者中有4例报告死亡(毒性大)胃癌患者中:中位PFS范围为1.3至6.0个月,没有明确的剂量反应关系。中位OS为6.5个月(效果差)图注:MEDI4276在乳腺癌和胃癌患者中的临床数据在整个ADC领域,毒性问题主要的引发点,多数来源于linker/payload,而MEDI4276却出现了一定程度的靶向毒性,引起DLT(剂量限制性毒性)。所以,双表位ADC在解决抗原低表达药物无响应问题的同时,其毒性问题,是非常值得思考的。ZW49做了一定的改进,目前,只展现了初步的临床疗效,并不惊艳,但尚未出现MEDI4276相关的严重的毒性问题,仍可以继续改进,其后续结果仍值得期待。3 康宁杰瑞:JSKN003 临床前疗效和ENHERTU(DS-8201a )相当,临床结果未公布JSKN003是由康宁杰瑞开发的双抗ADC(母单抗与ZW49相同),也是基于该公司的双抗-KN026延伸的分支, JSKN003正在澳大利亚进行首次Ⅰ期试验,以评估在晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中的安全性及耐受性。2022年8月16日,JSKN003治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究申请已获得中国国家药品监督管理局批准。图注:JSKN003的结构设计与作用机制该双抗ADC是在KN026基础上的改造和设计,其和ZW-49类似,都是靶向HER2的两个不同表位(ECD4/trastuzumab和ECD2/pertuzumab)。JSKN003利用特有的糖定点偶联平台自主研发:将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得,DAR值约为4,无论在HER2低表达的BxPC-3动物模型中还是在HER2高表达的N87 CDX模型中,其疗效和第一三共的ENHERTU(DS-8201a )相当。另外,在稳定性方面,JSKN003在血清中展现了良好的稳定性,因此理论上可能会有更好的安全性。除了开发双抗ADC药物外,康宁杰瑞目前也在布局双抗偶联调节剂相关药物。图注:JSKN003在临床前显示出很好的抑瘤效果4 Sutro+默克:M1231 “非天然氨基酸、体外蛋白合成系统” 助力M1231光明前景M1231是靶向MUCI/EGFR的双抗ADC。2021年该药已经进入临床。靶向MUCI的抗体部分为scFv,而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式,DAR值约为4,通过可裂解的Val-Cit连接子链接微管抑制剂。默克选择MUCI/EGFR作为靶标,是因为MUCI/EGFR共表达在多种肿瘤细胞中,非小细胞肺癌(NSCLC)、食管鳞状细胞癌(ESCC)、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌等多种癌症适应症,在正常组织中非常低,因此理论上可以降低On-target毒性,提高用药窗口。在临床前的PDX动物模型中,8mg/kg单剂量治疗小鼠可以在一定程度上抑制肿瘤的生长甚至清除肿瘤。图注:MUCI/EGFR共表达在多种肿瘤细胞中图注:8mg/kg单剂量治疗小鼠疗效目前M1231的临床数据未公布,但是我们可以解读一下其表达生产系统,该抗体的表达采用Sutro的无细胞体系XpressCF,并且在生产过程中定点插入非天然氨基酸,利于后续双特异抗体的定点偶联。图注:利用体外蛋白合成系统将非天然氨基酸引入蛋白的专利(CN102348807)5 Regenron:REGN5093-M114 靶向MET两个不同表位REGN5093- M114是是由Regenron开发的靶向MET两个不同表位的双抗ADC,非对称型双特异抗体,抗体与毒素M24(美登素衍生物)连接,DAR值为3.2左右。图注:REGN5093-
M114结构设计REGN5093-M114已于2021年7月在美国启动I/II期临床试验(NCT04982224),预计完成日期为2026年12月。目前再生元也将裸双抗REGN5093和双抗ADCREGN5093- M114 两种药物都推向了临床,均处于临床Ⅰ期。与其它抗体不同,REGN5093- M114裸抗本身同样具有一定的抑制肿瘤的效果,与临床上已有的MET ADC药物相比,双特异性ADC REGN5093-M114不仅可以抑制肿瘤生长,甚至可以在相同剂量下去除肿瘤细胞,因此其疗效远优于临床上的ADC。作用机制:• 可以同时结合两个MET的不同的表位,并可以有效的阻断HGF与MET的结合(细胞生长因子HGF是唯一已知的c-Met配体),从而可以防止相关通路的激活; • 抗体和MET形成的2+2型复合物可以被内化,进入肿瘤细胞并在溶酶体中被降解,从而可以减少MET通过再循环表达在细胞表面。 • REGN5093- M114中可以被酶切的linker在溶酶体中被酶切后释放M24毒素并通过作用于微管蛋白来抑制肿瘤生长。6 百利药业:BL-B01D1 公认的国内首款双抗ADCBL-B01D1是由百利药业开发的靶向EGFR/HER3的双抗ADC,2022年10月19日,百利药业双抗ADC BL-B01D1的临床试验申请获得NMPA的默示许可,用于治疗晚期或转移性上皮肿瘤,国内首款双抗ADC。将喜树碱衍生物ED04(DNA)与抗体的半胱氨酸位点连接,DAR值约为7.5从其发表的专利来看,EGFR/HER3双抗的结构可能如下图所示,为完整抗体上融合scFv的2+2对称型结构(以企业披露为准)。关于BL-B01D1的其他信息官方均未披露。图注:BL-B01D1的结构设计7/8 同宜医药:CBP-1008/CBP-1018 双配体偶联药物(Bi-XDC)同宜医药进展最快的双抗ADC管线是CBP-1008,靶向叶酸α受体(FRα)和钙离子通道蛋白TRPV6,其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达,TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。CBP-1008目前正在进行中美临床I/II期试验、中国关键注册II期临床试验。CBP-1018的两个配体分别靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)和叶酸受体α(FRα),分别在前列腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中高表达。图注:CBP-1008 /
CBP-1018的研究进度同宜医药的特色平台Bi-XDC是将抗体换成了一对分子量小得多的配体组合,降低了对单个靶点的成药要求,使得Bi-XDC药物可选择的靶点也更多。此外,Bi-XDC分子量更小(仅为ADC药物的1/50),因而进入细胞更快,半衰期更短,药效和安全性也更好。作为一类新型的偶联药物,Bi-XDC在药代动力学上更像小分子,同时又达到了生物大分子精准靶向递送的目的,因此有望攻克ADC解决不了的问题。图注:三功能连接子国内情况分析2018.05.30 同宜医药CBP-1008 临床2020.09.03 同宜医药 CBP-1018临床2022.08.16 康宁杰瑞JSKN003 临床2022.10.19 百利 BL-B01D1临床2018.11.27 百济神州 ZW25和ZW49临床开发和商业化合作图注:百济神州公告总结目前双抗ADC临床阶段一共8款,进展最快的为同宜医药的CBP-1008,为临床二期,但不太出名。最被看好的为ZymeWorks的ZW-49,但Ⅰ期临床表现平平,正在优化中。同时,双抗ADC的毒性问题需要重视,阿斯利康MEDI4276 Ⅰ期临床即出局,此外,我们需要注意到,双抗也存在作用机制,并不完全盲目地看疗效,深究原理能更加把控好安全性和效果,如靶向MET表位存在阻断HGF×MET的信号通路机制。参考资料:[1]各大公司官网与公告[2]国家药品监督管理局药品审评中心[3]临床数据中心:https://clinicaltrials.gov/识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。