miR-132

近日，2024年的诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现microRNA的维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），本文就将汇总一些诺奖转化Biotech技术路线和研发现状。 microRNA技术转化的目前现状 microRNA（以下简称miRNA）的定义是在动物细胞内发现的内源性非编码RNA，长度相对较短，是参与RNAi机制中的一环：特定RNA分子（如siRNA和miRNA）通过与其目标mRNA部分互补结合，抑制mRNA的翻译或诱导其降解，从而调节基因的表达水平。 图：MiRNA 生物发生途径和治疗干扰方式 来源：doi.org/10.1038/s41573-021-00219-z miRNA在许多生物过程中起着不可或缺的作用，包括免疫反应、细胞周期控制、新陈代谢、病毒复制、干细胞分化和人类发育。 然而实际开发时，miRNA就会面临很多问题，人体内的miRNA各自功能复杂多样化，每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。考虑到针对特定基因的特异性非常差，药物开发中远不如siRNA和ASO好用，安全性问题往往频繁出现。因此采用RNAi机制的药物开发上，更多的是采用ASO和siRNA等另一类小核酸药物。 目前作为冷门研发项目，miRNA药物管线开发主要集中在miRNA模拟物或靶向miRNA的抑制剂上。不过不管如何，下文的一些企业，曾经开发过或者仍然在坚持开发miRNA，在这一领域的探索值得敬佩。 Regulus Therapeutics Regulus的历程就能体现出miRNA药物开发的不易，当然这家公司也是这轮诺奖股价概念的受益者。 这家公司曾经开发出一款anti-miR-122药物RG-101，这是第一款进入临床的miRNA药物，结合了chemistry 2.5、Alnylam的GalNAc缀合物和Regulus的化学技术三大技术而成， 所靶向的miR-122是一种肝脏特异性miRNA，在肝脏代谢中具有相关功能，也是丙型肝炎病毒复制的重要宿主因子。临床用于治疗HCV（丙肝），I期临床效果优异，然而在II期临床中安全性问题意外出现，RG-101引起了胆红素症，因此被迫放弃开发。 该公司还开发了抗miR-21疗法RG-012，用于治疗Alport综合征(纤维化肾病)，2018年时被授权给了赛诺菲。miR-21已被证明在Alport综合征中上调。临床前研究表明，施用抗miR-21可通过降低肾纤维化的进展速度来显著缓解肾衰竭。然而，2022年7月，该药物针对alport综合征的II期临床试验被终止。该公司是在一项中期分析显示，与安慰剂相比，使用RG-012治疗并不能明显改善肾功能。 另外，这家公司一直在试图用miRNA疗法治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。ADPKD由PKD1或PKD2基因突变引起，PKD1和PKD2基因突变会破坏其编码蛋白polycytin-1 (PC1)和polycytin- 2 (PC2)在肾小管上皮中的正常功能，最终导致肾囊肿增生破坏原有肾脏细胞。研究发现miR-17 miRNA家族在人鼠ADPKD中上调，而在小鼠模型中缺失或抑制miR-1可以减弱小鼠的囊肿生长。 这家公司开发了miR-17寡核苷酸药物RGLS4326，然而I期临床和临床前开发都遇到问题，RGLS4326在临床前毒理研究中测得的最高剂量下出现的脱靶效应，会影响神经系统，而实际进入I期临床压低剂量后就发现治疗剂量和持续时间都非常短，显然没有太大的治疗窗口。因此公司放弃了RGLS4326转而开发下一代更优的RGLS8429，目前I期临床数据不错，在今年第一季度获得1亿美元融资。 Mirna Therapeutics Mirna Therapeutics可以说是比较倒霉的，Mirna Therapeutics开发了MRX34，是miR-34a mimic，设计用于模拟肿瘤抑制因子miR-34a的活性，该抑制因子被封装到脂质体配制的纳米颗粒(NOV40)中，用于治疗晚期实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌和肾癌。 早期数据临床前还不错，，然而，I期临床发生了5例严重的治疗相关免疫副作用，4例发生死亡，疗效也不尽如人意，试验结束时只有3名患者获得了持续的确认的部分缓解，因此临床研究被关闭。在此之后，MiRNA Therapeutics于2017年停止运营，并同意与Synlogic Inc合并。 Curamir Therapeutics Curamir Therapeutics是石溪大学文艺复兴医学院Jingfang Ju教授科研成果的转化。他和他的同事开发了一项miRNA技术开发平台。目前该公司仍然处于隐身状态，目前可知该公司可能拥有一款miR-129模拟物管线来针对结直肠癌的5-氟尿嘧啶耐药。 Abivax 纳斯达克上市企业Abivax并未从此轮诺奖概念中受益，股价从10月初的11.5美元左右一路下跌到近期的9.6美元左右。 该公司核心管线是obefazimod，有可能增强单一miRNA miR-124的表达，最开始试图开发HIV，但后来发现该药物似乎对HIV患者中出现的胃肠道粘膜损伤有保护作用，因此拿来开发胃肠道炎症疾病，目前单药疗法已经进入III期临床，因为机制和现有疗法并不重合，联用潜力是非常巨大的。 Viridian Therapeutics（miRagen） Viridian Therapeutics原名miRagen，在身为miRagen的时候该公司先后开发了多款基于miRNA的疗法，同时也兼有miRNA诊断。 例如：MRG-106：MRG-106是一种基于LNA的miR-155的拮抗剂。 MRG-110: MRG-110是miRNA-92a的合成拮抗剂，由MiRagen Therapeutics与Servier合作开发，用于治疗缺血性疾病，如心力衰竭。 MRG-201：一种合成的RNA寡核苷酸，靶向并激活miR-29，miR-29已被证明可以抑制纤维化。 MGN-1374：是一种8聚体LNA ASO，旨在特异性靶向miR-15家族，旨在治疗心肌梗死后的重塑。 然后后来出于商业战略，该公司选择战略重组，被Viridian Therapeutics借壳上市后转而去开发Viridian Therapeutics的眼部和自免管线。该公司原先的管线则基本因为商业战略问题停止临床。 EnGeneIC EnGeneIC的疗法TargomiRs倒是不单纯是miRNA，而是混合物。TargomiRs由微细胞包含的miR16模拟物和抗EGFR双特异性抗体组成，以靶向表达EGFR的癌细胞。由于miR-15/16与胸膜间皮瘤的肿瘤抑制因子哟管，因此此前曾试图用于复发性恶性胸膜间皮瘤二线或三线治疗，在低剂量全身给药TargomiRs后，5%的患者表现出部分反应，68%的患者表现出稳定的疾病，27%的患者表现出进行性疾病，但出现了剂量限制性毒性，如过敏反应、炎症和心脏事件，因为剂量限制性毒性，该疗法开发就此放弃。 该公司现有疗法还是主要集中在载体囊泡方面。 Cardior Pharmaceuticals Cardior Pharmaceuticals在今年5月被诺和诺德以11亿美元收购，该公司本身开发了一款miRNA132 (miR-132)的抑制剂CDR132L，旨在停止和逆转有害心脏重塑的发展。 CDR132L可以选择性阻断异常的miR-132水平，使得细胞病理学逆转和心肌细胞正常功能的恢复，有助于改善心力衰竭患者的心脏收缩和舒张功能。目前处于II期心衰研究。 有趣的是，CDR132L的设计还是水溶性，可以用于肠胃外和皮下注射。该公司除了CDR132L还另外有两款非编码RNA管线。 命码生物 命码生物有一款靶向miR214的小核酸管线，该公司由南京大学生命科学院院长张辰宇教授创立，依据张辰宇教授发现“细胞外微小核糖核酸稳定存在，具有独特的生物学功能”的科学规律而进行科研转化。 参考来源： Seyhan, A.A. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1469. https://doi.org/10.3390/ijms25031469 Rupaimoole, R., Slack, F. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov 16, 203–222 (2017). https://doi.org/10.1038/nrd.2016.246

2024年诺贝尔生理学或医学奖终于揭晓，令人意外的是，此前呼声较高的GLP-1靶点与alphafold系统并没有获奖，获奖领域与去年类似，都是RNA领域的开拓者。去年是mRNA，今年是microRNA。 维克托——从MIT博士到诺奖得主 昨天（10月7日）下午5点30分，瑞典卡罗琳医学院宣布：2024年诺贝尔生理学或医学奖授予维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。据悉，二人分别是马萨诸塞州大学医学院教授和哈佛大学医学院教授。 众所周知，诺贝尔奖的获奖者从做出相关成就到获得诺贝尔奖，需要走过漫长的岁月：诺贝尔奖需要时间来检验它对社会的价值，而任何科学上的突破从发现到大规模量产、开始改变社会，中间的过程是漫长且具有极多关隘的。例如，距离维克托·安布罗斯于1993年在线虫中发现第一个microRNA——lin-4已经过去31年。 维克托·安布罗斯1953年出生，在麻省理工学院获得了生物学学士和博士学位，完成博士那年仅26岁，放在今天博士毕业生来看也十分年轻。其博士期间导师为另一位基因学界泰山北斗——戴维·巴尔的摩，后者因为发现逆转录酶而获得1975年诺贝尔生理学或医学奖，在病毒基因研究方面作出了突出贡献。前沿学术在某种程度上，师门传承有相当大的作用。 比较有意思的是，他于1984年成为哈佛的助理教授，在美国，助理教授大概相当于中国大学中的讲师，在任职5-6年后完成考核才能留下来拿到终身教职，遗憾的是，维克托并没有留下来。他1993年的成就，是他在达特茅斯学院期间做出的。再后来，他来到马萨诸塞州立大学，直到今天。 事实上，维克托已经伴随microRNA的作用被众人更广泛认识而获得了应该有的名望。2006年，他获得了美国遗传学学会勋章，2007年，他成为美国国家科学院院士。2015年，他获得了生命科学突破奖，这个奖项由硅谷企业家创办，如google的谢尔盖·布林，Meta的扎克伯格等，2013年开始每年颁发，一人奖金达到了300万美元，是迄今为止奖金最高的生理学或医学领域的奖项。 microRNA——小而关键的核酸序列 RNA中为大众熟知的是mRNA（信使RNA），tRNA（转运RNA）和rRNA（核糖体RNA），DNA通过转录的过程得到mRNA，再通过翻译成为多肽链，再通过折叠等过程获得三维结构成为蛋白质。而在这三大主流RNA之外，还有许多RNA在转录和翻译过程中发挥着至关重要的调控作用，microRNA（miRNA）便是这一类。 机制方面，最早时，诺奖得主维克托在《CELL》上发表发现的首个miRNA分子lin-4，这是单链小RNA分子，在秀丽隐杆线虫中以未知的形式抑制蛋白质LIN-14的表达，缺少“lin-4”的幼虫会持续表达高水平的LIN-14。后来，人们发现该RNA并不存在mRNA的编码功能，主要是干预分子的翻译过程。2000年，第一个哺乳动物中的miRNA——Let-7被报道，以此证明该小核酸在人类细胞中也具有极其重要的调控作用。 迄今为止，多个研究小组在包括人类、果蝇、植物等多种生物物种中鉴别出数百个miRNA。据估计，miRNA的编码基因占哺乳动物基因的1%-5%，超过60%的人类蛋白质编码基因都受到miRNA调控。 作用机制方面，miRNA在动物中的作用机制多种多样，目前发现的主流两种机制是： 1.miRNA通过自身的“种子序列”与mRNA的3’UTR区域互补配对结合，从而导致mRNA的翻译被抑制，从而影响基因的表达。 2.在翻译延伸阶段阻止核糖体的前进，导致翻译的终止。 两种作用机制都是通过抑制翻译过程来实现的。在抑制翻译的过程中，mRNA的稳定性也在不停地被削弱，从而最终使得mRNA被降解。而除了降解mRNA之外，miRNA也被发现可以降解长链非编码RNA(lnc RNA)。 值得注意的是，虽然都是短链非编码RNA，但siRNA和miRNA是有较为明显的差别的。siRNA与mRNA的配对是完全互补的，特异性较强，而miRNA与mRNA的配对是不完全互补的，因此作用的范围较广，特异性更弱。前者降解mRNA的过程更为直接，而后者的作用则是通过翻译过程来实现的，调控机制更为复杂。 前者特异性强，换句话说，如果从成药性角度考虑，前者靶点更为明确。二者作用机制的差别也为二者在后期疗法发展上进度的差距埋下了伏笔。 不宜过度炒概念 一项重磅科技消息的释放，定然会引起二级市场的轩然大波。但似乎诸多国外投资者和舆论发布者都有一定的误解，用miRNA的概念移花接木到siRNA的企业上，为各大做小核酸干扰疗法的biotech进行造势。 这样是不恰当的，二者目前研发进度有了非常明显的差距。 siRNA方面，开山鼻祖Alnylam Pharmaceuticals已经完成了五个单品的商业化，而Arrowhead也在加速追赶，目前有三条siRNA管线进入了III期临床阶段。 此外，今年我国biotech舶望制药也和诺华完成了小核酸的巨额BD，作为一家刚融资到A轮的药企，其此次license out的潜在总金额就达到了41.65亿美元。 药智数据显示，目前临床进度靠前的国内寡核苷酸治疗药物管线主要集中在心脑血管疾病、代谢疾病和肝病的适应症上。总体来说进展虽然和国外有差距，但也马上进入商业化冲线的阶段。 但miRNA并不是。正如前文所述，miRNA相比于siRNA，在成药上专一性并没有那么强，因此距离将疗法大规模商业化仍有一定距离，目前进展最快的疗法仅推进至临床II期阶段。 在该细分领域，今年较为知名的动向是诺和诺德在3月宣布收购Cardior Pharmaceuticals：一家深耕用RNA疗法心脏疾病的biotech。其核心管线是CDR132L：一款靶向miR-132的miRNA抑制剂，也可以将其归到ASO疗法的种类中。当患者处于心肌细胞应激条件时，心肌细胞中的miR-132将会表达上调，而心脏组织中miR-132高表达将会导致进行性不良心脏重构，从而导致心力衰竭。 而CDR132L可选择性阻断miR-132分子异常水平，从而抑制心脏重构的发生。其给药周期目前和siRNA商业化的初代产品相差不大，间隔周期为一个月左右。 目前miRNA疗法发展的现状，大部分疗法都是以ASO的形式存在，通过反义寡核苷酸抑制miRNA的方式为起点，来进行miRNA表达量的调控，从而来影响相关基因的表达。但由于miRNA本身机制的原因，它能够调控的基因较广，之后疗效的长期安全性还需要注册性临床的验证。 除了ASO形式的miRNA疗法，还有miRNA模拟物疗法也在开发，通过人为合成miRNA导入人体，从而进行对过表达基因的调控，该疗法未来有被广泛用于癌症治疗的潜力。但疗法目前阻力也很大，最为典型的失败案例是MRX34，在临床I期试验中发生了5例严重的治疗相关副作用，4例发生死亡，临床研究被关闭。 这是目前miRNA研发的现状，还没有进入临床III期的管线，其商业化价值，远没有siRNA那么高的确定性。因此，过于利用本次诺贝尔奖的信息去炒概念，是不客观的。 结语：诺贝尔奖从研究的突破性发现到获奖，要经历漫长的年月，需要从基础研究到临床、商业化等等。本次获奖，是获奖者在获得诸多荣誉后实现的最后登顶，也是人类对基因疗法研究迈出的一大步。 参考来源： 1.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. 2.regulation of microrna biogenesis 3.《miRNA功能研究思路梳理——从头到尾，一步没落》，APExBIO 4.药智数据 5.诺和诺德企业公告 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎Armstrong 2024年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖被授予给microRNA（miRNA）域做出突破性贡献的Victor Ambros教授和Gary Ruvkun教授，这两位学者发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。 核酸药物领域，mRNA、siRNA、ASO等都已经成药并受到业界广泛关注，miRNA似乎还相对小众，那么这个赛道都有哪些主要的Biotech呢？ 截至目前，约有十几款miRNA药物（部分为靶向并抑制miRNA，另一部分则为miRNA类似物）进入临床阶段，适应症覆盖实体瘤、亨廷顿病、NASH、心衰、丙肝等， 递送系统也是miRNA药物开发的关键环节之一。 Abivax  Abivax为纳斯达克上市公司，目前市值为6亿美元。Abivax核心管线Obefazimod，可以选择性上调miR-124，用于治疗炎症性肠病。 Regulus Therapeutics Regulus Therapeutics为纳斯达克上市公司，目前市值1亿美元，首付管线为RGLS8429，靶向并抑制miR-17，用于治疗常染色体显性多囊肾（ADPKD），目前处于1b期临床阶段，正在筹备2/3期临床。 EnGeneIC EnGeneIC聚焦开发EDV技术，来递送siRNA或miRNA。 Cardior Pharmaceuticals Cardior Pharmaceuticals的核心管线CDR132L为一款阻断miR-132的基于寡核苷酸的ncRNA抑制剂，1b期临床中表现出心脏功能改善的效果，目前在进行HFrEF的二期临床。2024年3月，诺和诺德以11亿美元的价格收购Cardior Pharmaceuticals。 Transcode Therapeutics Transcode Therapeutics的首发管线为靶向miR-10b的TTX-MC138，用于治疗肿瘤，今年9月完成首例患者给药。 miRagen 原本以miRNA诊断为主，后被Viridian借壳上市。 miRNA Therapeutics miRNA Therapeutics的核心管线MRX-34为miR-34类似物，用于治疗肿瘤，因安全性问题终止开发。 此外，还有Arthex Biotech、Apic Bio、InteRNA Technologies，被韩国Nexturn Biosciences收购的RosVivo Therapeutics等。 总结 国内方面，觅瑞集团专注开发基于miRNA的液体活检，今年5月递交港股IPO申请。觅瑞集团于2023年7月完成5000万美元D轮融资，投后估值6亿美元。江苏命码生物聚焦开发miRNA诊断或治疗药物，并于2021年与金斯瑞合作开发KRAS为靶标基因的RNAi治疗药物和以miR-214为靶标基因的适应于多种抗肿瘤细胞逃逸的RNAi治疗药物。命码生物的创始人为南京大学张辰宇教授，一直致力于细胞外miRNA的研究。2021年，张辰宇又创立了艾玛生物，但管线以外泌体递送siRNA为主。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。