CACNA2D2

随着人口老龄化，以糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）、带状疱疹后神经痛（PHN） 为代表的周围神经病理性疼痛 （pNP）的发病率逐年增加。与此同时，过去20年对疼痛和痛觉的神经生物学研究也不断取得积极的进展，生物制药行业在探索不同机制pNP新药开发方面初见成效。 尽管已获批上市超过20年，加巴喷丁、普瑞巴林仍旧是周围神经病理性疼痛临床治疗的金标准。普瑞巴林作为第二代钙离子通道调节剂，与加巴喷丁相比，增强了与α2-δ 亚基的亲和力，滴定和起效更快，但仍旧不可避免嗜睡、头晕、周围性水肿、视物模糊等不良反应的发生。 第三代钙离子通道调节剂，通过提高对中枢神经系统α2δ亚基靶点亲和力，可进而提高疗效和降低不良反应发生率。2款第三代钙离子通道调节剂近年相续获得批准上市： 第一三共开发的Tarlige（Mirogabalin/美洛加巴林）2019年1月首次在日本获批上市用于神经性疼痛治疗。2024年6月在我国获批进口上市用于DPNP（商品名德力静）。 美洛加巴林对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，该机制可能是其具有较好的镇痛治疗效果和较少不良反应的原因。 海思科开发的思美宁（Crisugabalin/克利加巴林）于2024年5月在我国获批上市用于DPNP，并随后于7月获批PHN，克利加巴林（HSK16149 ）抑制[ 3H ]加巴喷丁与α2δ的结合亚单位与美洛加巴林相当，作用比普瑞巴林强23倍。克利加巴林是全球首个无需滴定的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，也是国内首个获批DPNP适应症的药物。 随着第三代钙离子通道调节剂在国内获批上市，我国DPNP临床治疗也正在迎来新格局。 2024年5月，我国发布的《国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）》就建议，对于DPNP，普瑞巴林或度洛西汀可作为首选，加巴喷丁、美洛加巴林、克利加巴林也可作为一种有效的初始治疗药物。 衔接蛋白2相关激酶1（AAK1）是丝氨酸/苏氨酸激酶Ark1/Prk1家族成员，在调节受体内吞作用中发挥作用。 AAK1被确定为治疗神经性疼痛的潜在治疗靶点是基于2016年的一项研究结果：AAK1基因敲除（KO）小鼠对小鼠福尔马林模型的急性疼痛期（I期）反应正常，但对持续疼痛期（II期）反应减弱。AAK1基因敲除小鼠在脊神经结扎（SNL）手术后也没有出现触觉异常性疼痛。 AAK1抑制剂治疗神经性疼痛的机制（行为和电生理学）与α2肾上腺素能信号传导有关，α2肾上腺素能信号传导是人类已知的抗伤害性通路。 Lexicon与百时美施贵宝（BMS）合作开发的AAK1抑制剂LX9211（BMS-986176）具有治疗DPNP、PHN和神经性疼痛潜力。 2023年6月，LX9211治疗DPNP的疗效和安全性IIa期概念验证研究（RELIEF-DPN1）结果发表在《糖尿病护理》杂志：对于中度至重度DPNP患者，低剂量LX9211治疗6周后，与安慰剂相比，达到了主要疗效终点。虽然高剂量LX9211的结果也表明疼痛在数值上有所减轻，但并未达到预先规定的显著性水平，这可能是因为高剂量组TEAE发生率较高，导致治疗中断有关。尽管两种剂量的LX9211发生TEAE的几率都高于安慰剂，但低剂量LX9211组总体上耐受性良好。 尽管II期概念验证研究存在治疗时间相对较短和仅在美国招募参与者限制，但主要疗效终点得到满足，支持将AAK1转化为治疗神经病理性疼痛的新型治疗靶点，如在动物模型中观察到的，使用AAKI抑制剂LX9211可缓解神经病理性疼痛。 基于概念验证研究结果而正在开展的剂量范围探索IIb期PROGRESS试验预计于2025年第二季度公布结果。与此同时，Lexicon与百时美施贵宝也正在筹划LX9211治疗DPN推进到Ⅲ期临床试验。 LX9211的IIa期概念验证研究成功开始引起国内多家公司fast-follow布局，包括海思科、人福、扬子江药业旗下的上海海雁等。 海思科开发的HSK36357用于周围神经病理性疼痛I期试验于今年5月结束，上海海雁的YZJ-1495盐酸盐胶囊正在进行神经病理性疼痛I期试验。尽管尚未公布研发项目信息，推测可能是AAK1抑制剂。 2022年1月，Biohaven公司（该公司已于2022年10月被辉瑞收购）与比利时天主教鲁汶大学（KU Leuven）药物设计和发现中心（CD3）与离子通道研究实验室（LICR）宣布，签署独家全球许可和研究协议，开发和商业化first-in-class的TRPM3拮抗剂，以解决全球越来越多的慢性疼痛患者问题。BHV-2100是基于天主教鲁汶大学研究平台开发的一种口服小分子TRPM3拮抗剂。 TRPM3是天主教鲁汶大学LICR发现的治疗疼痛的新靶点。 TRPM3是一种参与疼痛信号传导的Ca2+通透性非选择性阳离子通道，在背根神经节（DRG）和三叉神经节的痛觉神经元中高度表达，在疼痛感知中起关键作用，可能是内源性疼痛缓解途径的下游靶点。 动物实验数据表明TRPM3在神经性疼痛的自发性疼痛和热痛觉过敏中发挥作用，而且位于脊髓、中枢突起或DRG神经元细胞体中的TRPM3在调节热敏感性方面也发挥着重要作用。 与TRPM3在疼痛中的作用一致，天主教鲁汶大学的研究数据表明，BHV-2100可以减轻动物模型中的疼痛行为，而不会产生其他疼痛疗法和机制所见的严重不良反应。 2024年5月，Biohaven在公司2024年投资者研发日活动介绍了已完成的BHV-2100的I期研究药代动力学和安全性数据。结果表明，该药物吸收迅速，20分钟内即可达到治疗浓度。单剂量高达500mg时，耐受性良好，超过了预期的治疗剂量，远高于EC90浓度。这些发现为BHV-2100进入临床试验提供了有力的证据支持，可用于治疗急性偏头痛和疼痛，是一种对中枢神经系统副作用非常小的非阿片类药物疗法。 Biohaven计划于2024年下半年启动偏头痛急性治疗的II期研究和疼痛的概念验证研究（POC）。Biohaven也在筹备提交BHV-2100用于慢性疼痛IND 计划。 在国内，深圳晶蛋生物医药已开始进行TRPM3靶点的抗体专利布局。 热休克蛋白90（HSP90）是一种普遍存在的信号转导调节剂，Hsp90抑制剂作为癌症治疗药物已获得临床成功（全球首款HSP90抑制剂Jeselhy已于2022年在日本获批上市用于治疗癌症化疗后进展的胃肠道间质瘤）。 然而，Reata Pharmaceuticals公司（该公司已于2023年9月被渤健收购）尝试把Hsp90抑制剂推进到疼痛领域。 Reata Pharmaceuticals开发（从堪萨斯大学获得授权）的Cemdomespib（RTA901）是一种高效、选择性口服小分子Hsp90 C端调节剂。Cemdomespib可与Hsp90的C端结合，从而增加细胞保护基因和分子伴侣基因（包括Hsp70）的转录和 Hsp70蛋白的表达。调节HSP90和诱导HSP70有可能减轻糖尿病神经痛。 在过去十年中，大量研究证据表明，通过诱导Hsp70可改善糖尿病周围神经病变和快速发作的脱髓鞘性神经病变。Cemdomespib是一种进入临床研究的第二代新型药物，在人体研究中表现出了良好的药代动力学和安全性。Cemdomespib具有改善病因与蛋白聚集无关的周围神经病方面的疗效。 Cemdomespib对DNDP患者的安全性和有效性的II期研究目前正在研究中。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有3个新药获批上市。其中，BLA批准1个，新适应症批准1个，新剂型批准1个。与上个统计周期相比，本次增加2个批准新药。 9月11日，Johnson & Johnson宣布FDA已批准TREMFYA（Guselkumab）用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人患者。TREMFYA可阻断IL-23，同时还能结合CD64，CD64是产生IL-23的细胞上的受体。研究数据显示，50%接受TREMFYA 200 mg皮下（SC）维持治疗每4周的患者和45%接受TREMFYA 100 mg SC每8周的患者在第44周达到临床缓解的主要终点；34%（200 mg）和35%（100 mg）的患者在接受TREMFYA SC维持治疗后一年内达到内窥镜缓解。 9月13日，Lilly宣布，FDA已批准靶向IL-13抑制剂EBGLYSS™（Lebrikizumab-lbkz）用于治疗体重至少88磅（40公斤）的中度至重度特应性皮炎成人和12岁及以上儿童。研究显示，38%的服用EBGLYSS的人在16周时获得了清晰或几乎清晰的皮肤，这些患者中77%的人在每月给药一次的情况下将此结果保持了一年。43%的服用EBGLYSS的人在16周时感到瘙痒缓解，这些患者中85%的人在每月维持给药治疗一年后仍保持缓解。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有2个新药申报上市。其中，NDA申报1个，BLA申报1个。与上次统计周期相比，本次减少1个NDA/BLA申报。 9月9日，ARS Pharmaceuticals宣布向FDA提交sNDA，为体重15至30公斤的I型过敏反应儿科患者提供Neffy® 1mg剂量。数据表明该药物没有与针头相关的不良事件的风险，简单的插入和按压机制几乎可以立即输送肾上腺素且年仅10岁未经训练的儿童可以轻松使用。Neffy允许高达50°C的温度暴露。 NDA/BLA申报 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有4个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次增加2个获监管机构特殊资格认定的药物。 9月11日，Ascendis Pharma宣布获得YORVIPATH®（Palopegteriparatide）治疗成人甲状旁腺功能减退症的孤儿药在美国七年独家经营权。YORVIPATH是一种甲状旁腺激素（PTH[1-34]）的前药，每天给药一次，旨在在24小时给药期间持续暴露于释放的PTH。甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，由甲状旁腺激素水平不足引起，影响多个器官。 同日，Actuate宣布FDA已授予Elraglusib孤儿药资格认定，用于治疗软组织肉瘤。临床前研究表明，Elraglusib是一种领先的GSK-3β抑制剂，诱导显着的STS细胞凋亡，并与化疗产生协同作用，为转移性STS的临床评估提供了依据，已在包括黑色素瘤、尤文肉瘤、结直肠癌和胰腺癌在内的多种实体瘤中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。 特殊资格认定情况（部分） 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计74条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及免疫系统疾病等共计13个领域。 其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，为37条：涉及化学药18条，生物药15条，细胞疗法1条，疫苗3条。 9月10日，艾力斯在2024WCLC主席研讨会发布了伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变非小细胞肺癌的研究数据。在240mg QD剂量组，BICR评估的ORR为81.8%，BICR确认的ORR（cORR）为63.6%；在伴随中枢神经系统转移灶的患者中，cORR为46.2%。在一线转移性患者的治疗中，伏美替尼表现出剂量相关的活性，包括与其高脑渗透性一致的CNS抗肿瘤活性。 9月13日，宜联生物YL201项目在2024年欧洲肿瘤内科学会上公布其临床数据。有效性方面，截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基线后肿瘤评估的患者中，客观缓解率(ORR)为44.6%，疾病控制率(DCR)为83.7%。安全性方面，312例总体人群中≥G3 TRAE发生率为51%，SAE发生率为28%。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（含中国）医药交易时间共计34起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有2个新药获NMPA批准上市。其中，BLA批准1个，新适应症批准1个。与上次统计周期相比，本次减少2个NMPA批准新药。 9月12日，康诺亚宣布康悦达®（司普奇拜单抗注射液）正式获得NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎。研究结果显示，康悦达®首剂单药治疗1天，即可快速缓解瘙痒症状；治疗2周，对全身各部位皮损均有强效改善作用。单药治疗52周，超过九成患者实现湿疹面积和严重指数程度改善75%以上，近八成患者实现湿疹面积和严重指数程度改善90%以上，并能够持续环节瘙痒，安全性和耐受性良好。 9月14日，默沙东宣布其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达®）已获得NMPA批准，将产品说明书中黑色素瘤适应证由“帕博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗”变更为“帕博利珠单抗适用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗”。可瑞达是截至目前首个且唯一一个在中国境内获批晚期黑色素瘤一线治疗的PD-1抑制剂。 国内新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.09-09.13）国内共有37个新药获临床默示许可，涉及61个受理号。其中，化学药22个，治疗用生物制品14个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加37个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有5个新药申报上市，涉及7个受理号。其中，化药3个，治疗用生物制品2个。与上个统计周期相比，本次减少4个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有48个新药申报临床，涉及76个受理号。其中，化学药24个，治疗用生物制品23个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加23个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有4个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次减少1个获监管机构特殊资格认定的药物。 9月9日，CDE官网公示，海思科HSK31858片拟定适应症为非囊性纤维化支气管扩张。HSK31858片是一款小分子二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂，其作用机制是通过抑制DPP1，进而抑制下游的与支气管扩张炎症相关的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）而发挥药理作用。该产品临床拟用于治疗支气管扩张症及急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征引起的下呼吸道疾病。 9月12日，CDE官网显示，晖致制药（大连）有限公司申报的普瑞巴林胶囊拟纳入优先审评品种，主要用于治疗带状疱疹后神经痛、糖尿病性外周神经痛、纤维肌痛、癫痫部分性发作等疾病。其作用机制包括阻断CACNA2D1和CACNA2D2钙通道，从而有效地治疗这些疾病。2021年普瑞巴林胶囊被纳入第四批国家集采，以普瑞巴林胶囊（150mg）为例，集采后每粒价格从14.5元下降到0.5441元，降幅96%，每月可节约费用约837元。 国内监管机构特殊资格认定药物（部分） 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内新药临床研发状态更新共计7条，涉及肿瘤、遗传和代谢疾病、呼吸系统疾病和皮肤病共计4个领域。其中，化学药7条。与上次统计周期相比，本次增加2条国内新药临床研发状态更新。 近日，复星医药自主研发的治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药复瑞替尼（Foritinib，SAF-189s）III期研究期中分析结果于2024 WCLC发布。研究结果显示复瑞替尼治疗组的ORR达到92.8%，相较于克唑替尼治疗组提高12%；且对于基线脑转移的患者，复瑞替尼治疗组的颅内ORR可达到100%。安全性方面，复瑞替尼治疗组患者3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为37.7%。 9月9日，华东医药在国内启动一项III期临床，评估HDM3010治疗白癜风患者的效果和安全性。HDM3010是一款JAK1/JAK2抑制剂。这是首个在国内启动白癜风III期临床的国产JAK抑制剂，研究的目的是评估 HDM3010 治疗中国白癜风患者的有效性和安全性。有效性的主要终点指标为：治疗第24周面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线至少改善 75% 的受试者比例。 国内新药研发进展 05 国内新药研发领域政策法规动态 关于公开征求《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》意见的通知 为进一步指导和规范生物类似药的药学相似性研究，我中心组织起草了《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。 06 国内新药研发领域热点新闻 恒瑞医药放大招：创新药收入直指503亿 9月8日，“医药一哥”恒瑞医药发布了《2024年员工持股计划》。 公告显示，参加该持股计划的员工总人数预计不超过1203人（其中，董监高不超过18人，大部分为公司核心管理人员、骨干员工），本员工持股计划拟受让公司回购股份的数量不超过1220万股（含预留份额），受让价格为21.20元/股。 而截至9月9日收盘，恒瑞医药股价为44.55元，按此计算折扣率达52.41%，意味着员工能以半价购入股票，优惠颇大。更多资讯，请阅读原文 强生IL-23双重抑制剂获FDA批准用于溃疡性结肠炎 2024年9月11日，强生宣布FDA已批准Tremfya（Guselkumab）用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。 据悉，Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对白细胞介素23（IL-23）的双重作用抑制剂。在关键的QUASAR研究中，该药物在一年内表现出具有高度统计学意义的内镜缓解率。更多资讯，请阅读原文 康方再发力，全球首个CD47实体瘤III期研究启动 9月11日，根据药渡数据，康方生物在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项III期研究：PD-1/VEGF双抗药物AK112（依沃西单抗）+CD47单抗AK117（莱法利单抗/Ligufalimab）vs PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌，预计目标入组510人。 据悉，这是全球首个启动的CD47实体瘤III期研究，也是PD-1/VEGF双抗药物AK112的第5项头对头III期临床研究。更多资讯，请阅读原文 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0923创新药周报”，即可下载。