DLD

关注并星标CPHI制药在线上文简述了线粒体与癌症的关系，以及亲脂性阳离子小分子化合物，改变线粒体膜通透性的小分子化合物和靶向己糖激酶 2(hexokinase 2，HK2)的小分子抑制剂，本文继续介绍靶向ETC的小分子化合物，靶向三羧酸（TCA）循环的小分子化合物，靶向线粒体DNA 的小分子化合物和多肽类靶向序列。相关阅读：《靶向线粒体在肿瘤治疗中的研究进展（一）》04靶向ETC的小分子化合物电子传递链（ETC）是由铁硫蛋白、黄素蛋白、辅酶 Q10 及细胞色素等递电子体/递氢体组成的级联反应体系，其通过有序传递还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）中的电子，驱动质子跨膜梯度形成以合成 ATP，为细胞提供约 95%的能量供应。作为细胞能量代谢的核心枢纽，ETC 同时也是内源性活性氧（ROS）的主要来源。当 ETC 功能异常时，电子泄漏会导致ROS过量生成，引发线粒体氧化损伤及代谢重编程，这种功能紊乱与多种恶性肿瘤的演进密切相关。因此，选择性抑制 ETC 关键复合物（CⅠ~CⅤ）或调控其 ROS 生成能力已成为肿瘤治疗的重要方向。①线粒体复合物Ⅰ（CI）抑制剂作为线粒体电子传递链（ETC）核心元件，NADH 脱氢酶复合体（CI）通过介导NADH 的2 个电子经铁硫蛋白传递至辅酶Q，驱动跨膜质子梯度形成。靶向抑制CI可阻断电子传递过程，导致 ATP 合成障碍而发挥抗肿瘤效应。经典降糖药二甲 双胍可依赖膜电位蓄积于线粒体，在 5 mmol·L⁻¹浓度下显著抑制 CI 活性，对乳腺癌及结直肠癌模型显示出治疗潜力。其结构类似物苯乙双胍对 CI 的抑制效力提升了20 倍，在人血小板模型中 IC50 达55 μmol·L⁻¹。新型抑制剂 IACS-010759能通过选择性破坏糖酵解缺陷型缺氧肿瘤细胞的线粒体功能实现精准杀伤，在保持正常细胞安全的前提下，已进入乳腺癌与急性髓系白血病的 I期临床研究（NCT03291938/NCT02882321）。基于高通量筛选发现的 SMIP004采用泛醌非竞争性抑制机制，通过阻断 NADH 氧化引发氧化应激级联反应，最终诱导 LNCaP S14CI 细胞周期停滞。经结构优化获得的衍生物 SMIP004-7通过增强靶标结合能力，抗肿瘤活性提升了 5倍，展现出更优的体内药效转化前景。②线粒体复合物Ⅱ（CⅡ）抑制剂CⅡ是由琥珀酸脱氢酶(SDH)和铁硫蛋白组成，将从琥珀酸得到的电子传递给辅酶Q，再通过辅酶Q传输到CIII，之后经过CⅣ和CⅤ(ATP合酶)生成ATP。靶向 CⅡ的α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）可通过竞争性占据 SDH 泛醌结合位点，诱导肿瘤细胞特异性 ROS 爆发及线粒体功能障碍，实现选择性杀伤效应。该化合物作为二线抗肿瘤辅助剂，在急性淋巴细胞白血病治疗中显示出临床转化潜力。此外，研究发现通过三苯基鏻（TPP+）基团对其结构进行线粒体靶向修饰，可使促其凋亡活性提升10-100 倍，显著增强对耐药肿瘤的清除能力。③调控活性氧自由基（ROS）的小分子药物活性氧自由基（ROS）是一类高活性含氧自由基，其过量积累可引发氧化应激损伤，与多种疾病进程密切相关。肿瘤细胞因代谢异常常处于高 ROS 水平，通过选择性增强其氧化应激可触发肿瘤细胞死亡。例如，雌二醇代谢物2-甲氧基雌二醇（2-ME）可通过诱导亚硝基化应激及自由基生成发挥抗肿瘤作用，但因缺乏雌激素受体结合活性而具有更优选择性。尽管在多种实体瘤中推进至 II 期临床试验（如 NCT00444314），但均因疗效或安全性问题未能获批。研究显示，维生素 K3（VK3）作为经典 ROS 诱导剂，经结构优化可显著提升抗肿瘤效能。通过阳离子靶向基团修饰获得的 MitoVK3可高效蓄积于线粒体，通过抑制硫氧还蛋白还原酶2（TrxR2）引发 ROS 爆发，其促氧化活性较母体化合物提升了6倍。此外，基于非甾体抗炎药吲哚美辛与布洛芬设计的三苯基膦靶向衍生物，可通过诱导线粒体外膜透化（MOMP）诱导线粒体损伤，从而产生 ROS。05靶向三羧酸（TCA）循环的小分子化合物TCA循环是需氧生物能量代谢的核心通路，通过一系列酶促循环反应，为细胞提供生物能量、生物合成原料及氧化还原平衡支持。尽管肿瘤细胞因“Warburg效应”倾向于糖酵解供能，但其快速增殖仍高度依赖TCA 循环产生的 ATP 及代谢中间产物。研究表明，肿瘤基因与抑癌基因的失衡导致肿瘤细胞对 TCA 循环的代谢依赖性增强，而循环关键酶的突变或失调（如乌头酸水合酶（AH）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、延胡索酸酶（FH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）及α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDHC））可通过干扰燃料分解与代谢流重编程促进肿瘤进展，这为靶向 TCA 循环的抗肿瘤策略提供了理论依据。谷氨酰胺作为TCA 循环的重要碳源，其分解代谢对肿瘤增殖至关重要。小分子谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂 CB-839可通过阻断谷氨酰胺向谷氨酸的转化，抑制 TCA 循环中间产物生成及谷胱甘肽合成，目前已进入三阴性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03875313）。此外，KGDHC作为TCA 循环限速酶，其抑制剂 CPI-613通过靶向二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶（DLST）和二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD），诱导线粒体活性氧（ROS）爆发并诱导肿瘤细胞凋亡，现已在胰腺癌等实体瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中评估疗效（EUCTR2018-001587-32-IT）。IDH 突变可致α-酮戊二酸异常转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），促进肿瘤发生。突变型 IDH 抑制剂恩西地平（AG-221）和 AG-881通过占据酶活性位点阻断2-HG 生成，其中AG-221已获批用于急性髓系白血病治疗，AG-881则在胶质瘤和胆道肿瘤的Ⅲ期临床试验中展现潜力（NCT04164901）。SDH 作为TCA 循环中的肿瘤抑制因子，其活性受丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）调控。PDK 抑制剂二氯乙酸（DCA）通过激活 SDH 增强 TCA 循环活性，逆转糖酵解代谢偏好，诱导氧化应激与凋亡信号，目前已作为代谢调节剂用于肿瘤治疗研究。06靶向线粒体DNA 的小分子化合物哺乳动物线粒体 DNA（mtDNA）是一种长度为 16~18 kb 的环状双链 DNA 分子，包含 2 个核糖体 RNA（rRNA）、 22个转运 RNA（tRNA）和 13 个编码氧化磷酸化系统的多肽链基因。mtDNA 通过转录和翻译生成的蛋白质在调控细胞生长、能量代谢及线粒体稳态中发挥核心作用，其基因变异或表达失调与肿瘤发生发展密切相关。研究表明，阻断 mtDNA 的转录或翻译过程可显著抑制肿瘤细胞增殖，因此 mtDNA 已成为疾病、肿瘤及进化研究中的重要遗传标志物，靶向干预 mtDNA 为抗肿瘤治疗提供了新方向。近年来，针对 mtDNA 的小分子抑制剂开发取得了突破性进展。德国马克斯·普朗克研究所与瑞典哥德堡大学的联合研究团队发现了一种名为 IMT1B 的小分子化合物，它能特异性靶向抑制人类线粒体 RNA 聚合酶（POLRMT），从而完全阻断 mtDNA 的转录过程。机制研究表明，IMT1B 通过结合 POLRMT 的活性位点，破坏线粒体基因组的 RNA 合成，最终导致肿瘤细胞因能量代谢崩溃而死亡。作为首个高选择性 POLRMT 抑制剂，IMT1B 在临床前小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤效果，且对正常细胞毒性较低，有望开发为针对实体瘤或代谢依赖性癌症的创新疗法。07多肽类靶向序列①线粒体穿透肽（MPP）相较于小分子化合物，多肽类靶向配体（如线粒体穿透肽，MPP）凭借其优异的生物相容性和低毒性，在构建线粒体靶向递送系统中展现出显著优势。MPP 可通过膜穿透效应将化疗药物或生物活性分子精准递送至线粒体功能位点，并借助自组装特性调控细胞功能，在选择性杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤，从而显著抑制肿瘤生长。例如，基于 SS-31 肽羟基化修饰的新型线粒体细胞穿透肽（mtCPP-1）在浓度高达 100 mmol·L⁻¹时仍无细胞毒性，且不影响线粒体功能，其机制可能与线粒体主动摄取肽分子有关。此类特性使 mtCPP-1成为高效、安全的线粒体靶向载体候选分子。有研究开发了一种 MPP 修饰的多柔比星（MPP-Dox）共聚物递送系统：线粒体靶向的 HPMA 共聚物（PM）通过破坏线粒体功能诱导细胞凋亡并抑制转移，而核靶向的 HPMA 共聚物（PN）则通过干预细胞核功能抑制增殖。实验表明，该双靶向系统可显著抑制乳腺癌 4T1 细胞的体内生长，同时克服肿瘤耐药性，为转移性癌症的联合治疗提供了创新策略。②短杆菌肽S短杆菌肽S作为一类多肽抗生素，可通过线粒体膜靶向递送自由基清除分子，在抗氧化应激领域具有独特价值。其衍生物JP4-039由氮氧自由基与短杆菌肽 S偶联而成，能高效富集于线粒体并清除氧自由基，抑制亚硫酸盐诱导的氧化损伤和细胞凋亡。尽管目前尚无短杆菌肽 S及其衍生物直接用于抗肿瘤的报道，但 JP4-039 在胱氨酸尿症治疗中的成功应用提示，此类分子可通过靶向线粒体调控氧化应激通路，未来或可拓展至肿瘤治疗领域，尤其在放疗或化疗引发的线粒体氧化损伤修复中具有潜在开发价值。多重机制共同构成了线粒体参与癌症发生发展的多维网络，从凋亡调控到氧化还原稳态，从离子平衡到遗传物质变异，每个环节均存在促癌与抑癌的动态博弈。当前研究聚焦于开发靶向线粒体 ROS 生成、 MCU 功能或 mtDNA代谢的药物，但其临床应用仍需解决选择性毒性、耐药性及生物个体差异等挑战。例如，针对 MCU 抑制剂的剂量优化需避免干扰正常细胞钙稳态，而调控 ROS 的策略需在促凋亡与保护正常组织间取得平衡。随着单细胞测序与代谢组学技术的发展，未来或可实现对线粒体功能异常的精准解析，或为个体化抗癌治疗提供新路径。参考资料：[1]黄佳藤,王甜甜,刘华,等.线粒体靶向小分子化合物在肿瘤研究中的应用[J].中国现代应用药学,2024,41(22):3245-3254.[2]邹鑫,黄璨,李佳良,等.靶向线粒体在癌症治疗中的作用研究进展[J].肿瘤药学,2024,14(02):166-172.作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。END2025金笔奖征文即将截止，速来投稿！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券： “合成致死”现象的已发现有近100年的历史，此前一直没有得到重视。直到2014年，全球第一个按照“合成致死”原理设计的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕尼被批准用于治疗卵巢癌，此后，制药界掀起了利用“合成致死”原理研发创新药物的热潮。 合成致死最初由遗传学家Calvin Bridges在研究黑腹果蝇杂交时首次发现，由Theodore Dobzhansky在1946年正式命名；其定义是两个基因之间的相互关系，当其中任意一个基因发生突变或功能失活时并不会对细胞或生物体的存活造成影响，但两个基因同时突变或失活将会导致细胞或生物体的死亡。利用合成致死原理进行肿瘤治疗被认为是很有前景的一种肿瘤精准治疗策略，但是如何高效准确地发现具有合成致死关系的基因对是当前面临的主要挑战。 目前，合成致死相互作用基因对的筛选方法主要包括酵母筛选、药物筛选、RNA干扰筛选、CRISPR筛选和生物信息学筛选等。随着筛选技术的发展，越来越多的合成致死基因对被发现，然而在众多的合成致死基因对研究中，DNA 损伤修复（DDR）相关的合成致死基因对研究最为深入。众所周知，每个细胞的基因组都不断受到内源性和外源性DNA 损伤因素攻击，为了确保基因组的稳定性以及遗传物质的准确复制和传递，细胞和生物体进化出各种DNA修复途径以保证存活。这种由DNA损伤传感器、介质和效应蛋白组成的复杂网络即DDR，需要严格的时空控制，以确保修复酶能对特异的DNA损伤方式进行精准调控。对于不同原因造成的不同类型的DNA损伤，其修复机制各不相同，其中，包括PARP、Polθ、ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BBCA、BAD51、MAT2A等基因在DDR通路中具有重要作用，因此成为合成致死研究的主要靶标。 据不完全统计，目前获批的合成致死药物有10种，其中涵盖PARP、EZH等靶点；以PARP抑制剂为例，根据弗若斯特沙利文分析，全球范围内，2020 年PARP抑制剂市场规模24 亿美元，预计2025 年将达到123 亿美元，复合增长率为38.3%。中国范围内，2020 年PARP抑制剂市场规模14 亿人民币，预计2025 年将达到147 亿人民币，复合增长率为60.3%。 已获批上市的“合成致死”药物 先声药业致力于“聚焦更有效，坚持差异化”的肿瘤药物开发策略，在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤以及妇科肿瘤等多个领域进行布局；目前有近60个创新药研发管线。 在刚刚过去的2024 AACR上，有超百篇报道均涉及到合成致死靶点，除此前大热的PARP外，还包括PRMT5、USP1、POLQ、WRN等……而在这些热门靶点中，均能看到先声药业身影。本文将对先声药业的“合成致死”药物管线进行剖析。 先声“合成致死”药物管线 一 PRMT5抑制剂：SIM0272 PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。总体而言, PRMT5主要通过三种方式发挥其生物学功能: (1) 甲基转移酶、(2) 转录辅助因子、(3) 剪切因子。作为甲基转移酶, PRMT5可对下游靶基因的特定染色质区域进行甲基化修饰, 进而调控靶基因的转录并影响下游一系列生物学过程。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。 SIM0272（SCR-6920、SCR-6277）是先声开发的一款高活性和高选择性的PRMT5抑制剂，在多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤作用。临床前研究中，SCR-6920表现了更好的抗肿瘤效果和更低的靶点相关血液学毒性。I期研究评估了SCR-6920在晚期恶性肿瘤患者中的初步疗效和安全性，以及药代动力学（PK）和药效学（PD）数据，以确定推荐的 II 期剂量 （RP2D），结果显示：（1）在10 ~ 160 mg QD范围内，血浆分离呈浓度依赖性，导致血浆PK呈非线性变化。（2）血浆和血液的终末半衰期分别<1 d和> 3 d。（3）血浆对称二甲基精氨酸(SDMA)，PRMT5酶促产物在稳态下显著降低(抑制率:52.8% ~ 77.4%)。 在安全性上，最常见(≥10%)的TRAEs包括贫血(47.6%)、白细胞计数减少(23.8%)、低白蛋白血症(23.8%)和中性粒细胞计数减少(23.8%)。3级TRAEs包括贫血(9.5%)、丙氨酸转氨酶升高(4.8%)、天冬氨酸转氨酶升高(4.8%)、淋巴细胞计数下降(4.8%)和慢性结肠炎(4.8%)。无剂量限制性毒性(DLT)和4级或5级TRAE报告。6例患者出现严重不良事件(SAEs)，只有慢性结肠炎与治疗相关。 二 USP1抑制剂：SIM0501、SP-002 泛素特异性蛋白酶1（USP1）是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶，能通过多个通路促进DNA修复。在许多癌症中，USP1有显著的过表达，而阻断USP1能抑制某些肿瘤细胞的DNA修复，尤其是同源重组缺陷(HRD)肿瘤，从而引起肿瘤细胞凋亡。另有研究表明，抑制USP1或下游信号通路会导致HRD肿瘤细胞对聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂更敏感。因此USP1被认为是治疗携带HRD突变肿瘤的一种颇具前景的合成致死靶点，并可能与PARP抑制剂产生协同作用。 SIM0501是先声再明自主研发的一种小分子口服、非共价、高选择性USP1抑制剂，在临床前体外和体内药理研究中单药或与PARP抑制剂联合，均对HRD肿瘤有显著的抗增殖活性。该药物已获FDA和NMPA批准进入临床研究，拟用于晚期实体瘤的治疗。在2024 AACR年会上披露的数据显示：SIM0501联合PARP抑制剂奥拉帕利在HRD乳腺癌和卵巢癌体外细胞系以及体内模型中均显示出强大的协同抗癌作用。 SP-002一种高选择性的USP1抑制剂，根据公司在2023 AACR披露的数据：在临床前体外研究中，无论是单独使用还是与PARP抑制剂联合使用，SP-002对HRD肿瘤都具有显著的抗癌活性。此外，未观察到明显的血液学毒性。 三 POLQ抑制剂：SIM 0508、SS008871、ZM-2311 POLQ是一类大型的DNA聚合酶，其在肿瘤细胞和部分人体正常组织中高表达，并参与高等真核生物细胞基因稳定性和损伤耐受。有大量研究表明，POLQ在淋巴组织，包括胸腺、骨髓和脾脏B细胞中高表达，睾丸中表达量最高，而肺、肝、心、脑等组织中几乎没有表达。研究发现，当同源重组介导的修复受到损害时（HR缺陷），POLQ高度表达并引导DNA双链断裂修复朝向替代末端连接（alt-EJ），开启微同源介导的末端连接（MMEJ）的DNA修复过程。在HR缺陷的情况下，POLQ的抑制通过毒性RAD51中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制，导致细胞死亡；此外，POLQ还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。 SS008871是由公司开发的一种小分子 Polθ 抑制剂，能够抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1细胞的增殖，并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性；同时，SS008871和奥拉帕尼的组合能进一步导致肿瘤消退，且在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。 目前，针对SIM 0508、ZM-2311的临床数据尚未披露。 四 WRN抑制剂：ZM-3329 Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）是近年来发现的“合成致死”新靶点，对微卫星不稳定性（MSI）肿瘤具有“合成致死”作用，是治疗MSI中立的潜力靶点。Lieb等用RNA干扰技术对多种MSI-H细胞和MSS细胞同时进行WRN的基因沉默并检测细胞凋亡，结果显示，MSI-H细胞在WRN沉默后，细胞发生明显的凋亡，而MSS细胞未观察到细胞凋亡现象，这表明WRN是MSI恶性肿瘤的一个潜在合成致死靶点。更重要的是，MMR缺陷的合成致死相互作用与其他RECQL解旋酶无关，仅与WRN解旋酶活性相关。当WRN解旋酶活性丧失时，MSI的合成致死作用才被激活；证明了WRN可能是MSI-H恶性肿瘤精准治疗的有效靶点之一。 ZM-3329是一种新型的高效WRN抑制剂，能有效抑制解旋酶活性，IC50值小于30 nM，对HCT-116细胞增殖也有抑制作用。在124株肿瘤细胞系中，ZM-3329仅特异性抑制MSI-H的生长，而对MSS(微卫星稳定型)肿瘤细胞系无显著影响，表明对MSS具有高选择性。此外，ZM-3329强烈抑制MSI-H患者源性类器官的生长。细胞内作用机制研究表明，ZM-3329对MSI-H细胞WRN的抑制作用可导致累积性DNA损伤特征，表现为γ - h2ax和P21表达增加，细胞周期阻滞至G2/M。在临床前物种中，ZM-3329表现出良好的药代动力学特征，支持人类口服给药；在多种MSI-H异种移植模型中，ZM-3329显示出强大的抗肿瘤活性，并观察到明显的肿瘤消退。同时在小鼠中进行的所有试验剂量下，耐受性良好。 五 MAT2A抑制剂：SCR-7952 MAT2A (MATIIα)是MATII的催化亚基，在细胞核中被检测到，并与染色质修饰和重塑蛋白或复合体的成员相互作用。MAT2A能够上调H3K4me2和H3K9me2水平，从而抑制基因表达。大量研究表明，MAT2A在肝癌，结肠癌，胃癌以及非小细胞肺癌等组织中高表达，因此MAT2A在肿瘤治疗中是一个重要的靶点。 SCR-7952 是一种新型MAT2A抑制剂，具有更强的效力和更高的选择性。根据2022 AACR披露的数据，SCR-7952 对 MAT2A 酶具有有效的抑制活性，IC50 为 21 nM，比AG-270 更有效（IC50，68 nM）。在 HCT116 MTAP-/- 细胞中，SCR-7952 强烈抑制细胞 SAM 的产生，IC50 为 2 nM。SCR-7952 有效抑制 HCT116 MTAP-/- 细胞生长，IC50 为 53 nM。此外，在 10μM 时测定了 SCR-7952 对一组 47 个生命依赖性靶标的抑制作用，没有观察到显着的抑制作用。除了 MTAP KO 细胞外，SCR-7952 在具有天然 MTAP 缺陷的多个细胞系中显示出有效抑制细胞生长。临床前研究显示，SCR-7952 表现出优异的口服生物利用度和 PK 特性。在 HCT-116 MTAP-/- 异种移植模型中，SCR-7952 表现出强大的抗肿瘤活性，在 1 mpk、QD 时实现了 72% 的肿瘤生长抑制 (TGI)。此外，SCR-7952 耐受性良好，未观察到胆红素升高。 六 SMARCA2降解剂：SCR-9140 SMAECA2/4是SWI/SNF复合物中非常重要的催化亚基，对于SWI/SNF活性至关重要，例如细胞代谢（包括药物代谢）、分化、发育、DNA修复、肿瘤生成、转移。SMARCA4在几种癌症类型中均有发生突变，而SMARCA2突变在癌症中很少见，研究表明，SMARCA4纯合突变体的小鼠不能存活，而SMARCA2/4中SMARCA4突变的小鼠，可以存活，存在“合成致死”关系。SMARCA2对于SMARCA4中具有功能丧失突变的肿瘤细胞生长至关重要，是SMARCA4突变癌症中关键且有希望的治疗靶点。此外，SMARCA4缺陷的患者群体通常缺乏可靶向的癌基因（如突变的EGFR或ALK易位），这进一步强调了开发SMARCA2抑制剂的潜力。 SCR-9140是一款SMARCA2蛋白降解剂，根据2023 AACR披露的数据，体外研究显示，SCR-9140对SMARCA2的选择性相比SMARCA4的选择性高100倍，并在4小时内可以快速降解超过90%的SMARCA2蛋白。这种选择性降解能力在小鼠、狗、猴和人类细胞系（PBMC）中都得到了验证。而在具有SMARCA4缺失的多种恶性肿瘤细胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同时对细胞增殖有显著抑制作用。此外，SCR-9140 对 WI-38（人肺成纤维细胞）、THLE-2（人肝细胞）和人 PBMC 等非恶性细胞表现出弱细胞毒性，使其具有更大的治疗窗口。 在体内移植瘤模型研究中显示，SCR-9140 有效抑制非小细胞肺癌的肿瘤生长，并且与 SMARCA2 的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重，提示其安全性较好。综合而言，SCR-9140在体外和体内均显示出高效的SMARCA2选择性降解力，以及诱导 SMARCA4 缺失细胞的合成致死能力，而对正常细胞较为安全。 七 PKMYT1抑制剂：ZM-2322 PKMYT1是膜关联的酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1，是WEE家族成员之一，它可以磷酸化CDK1的苏氨酸14，从而抑制其与细胞周期蛋白B结合时触发有丝分裂的能力，WEE1则磷酸化CDK1的酪氨酸15，并参与CDK1/2活性的调节。PKMYT1的功能在正常细胞周期中不是必要的，而WEE1必不可少，然而在CCNE1扩增等基因组脆弱的细胞中，缺少功能性PKMYT1会导致细胞失去主要检查点调控，导致CDK1过度活跃和灾难性的DNA损伤，最终使细胞死亡。 ZM-2322作为一种PKMYT1抑制剂，对CCNE1高水平扩增的HCC1569细胞株的增殖有较强的抑制作用，其选择性显著高于CCNE1野生型细胞株SKOV3。根据2024 AACR披露，在HCC1569异种移植模型中，ZM-2322也显示出剂量依赖性的肿瘤抑制作用，且在与吉西他滨联合治疗以及与ATR抑制剂联合治疗中，也表现出强大的体外协同抗肿瘤作用。 八 KIF18A抑制剂：ZM-412 KIF18A属于驱动蛋白kinesin-8家族，kinesin-8在细胞分裂(KIF18A、KIF18B)和纤毛长度控制(KIF19A)方面具有不同的功能；KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学，以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。据报道，KIF18A在一些癌症类型中(例如，乳腺癌和结直肠癌)过表达，并与肿瘤侵袭性相关。 ZM-412 是一种强效且选择性的 KIF18A 抑制剂，与游离 MMAE 或 MMAE 偶联 ADC 在抑制多种癌细胞系（包括 CIN 阳性/阴性肿瘤细胞系）增殖方面表现出显著的协同作用。根据2024 AACR披露的数据，在体内，ZM-412 以剂量依赖性方式有效抑制 OVCAR3 和 HT29 异种移植模型中的肿瘤生长；此外，ZM-412 在 OVCAR3 异种移植模型中与 MMAE 结合的 LIV-1 ADC 一起表现出显著的肿瘤生长抑制协同作用。 参考资料 1、陈培,母波,宾华超,等.基于合成致死的抗肿瘤药物研发进展[J].生物医学转化,2022,3(01):1-12. 2、公司官网 3、bioSeedin柏思荟、药渡、E药学苑、SAIMed赛麦德咨询、智慧芽新药情报库、分子药讯、I药物化学、医脉通肿瘤科、TargetPedia 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

“合成致死”现象的已发现有近100年的历史，此前一直没有得到重视。直到2014年，全球第一个按照“合成致死”原理设计的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕尼被批准用于治疗卵巢癌，此后，制药界掀起了利用“合成致死”原理研发创新药物的热潮。合成致死最初由遗传学家Calvin Bridges在研究黑腹果蝇杂交时首次发现，由Theodore Dobzhansky在1946年正式命名；其定义是两个基因之间的相互关系，当其中任意一个基因发生突变或功能失活时并不会对细胞或生物体的存活造成影响，但两个基因同时突变或失活将会导致细胞或生物体的死亡。利用合成致死原理进行肿瘤治疗被认为是很有前景的一种肿瘤精准治疗策略，但是如何高效准确地发现具有合成致死关系的基因对是当前面临的主要挑战。目前，合成致死相互作用基因对的筛选方法主要包括酵母筛选、药物筛选、RNA干扰筛选、CRISPR筛选和生物信息学筛选等。随着筛选技术的发展，越来越多的合成致死基因对被发现，然而在众多的合成致死基因对研究中，DNA 损伤修复（DDR）相关的合成致死基因对研究最为深入。众所周知，每个细胞的基因组都不断受到内源性和外源性DNA 损伤因素攻击，为了确保基因组的稳定性以及遗传物质的准确复制和传递，细胞和生物体进化出各种DNA修复途径以保证存活。这种由DNA损伤传感器、介质和效应蛋白组成的复杂网络即DDR，需要严格的时空控制，以确保修复酶能对特异的DNA损伤方式进行精准调控。对于不同原因造成的不同类型的DNA损伤，其修复机制各不相同，其中，包括PARP、Polθ、ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BBCA、BAD51、MAT2A等基因在DDR通路中具有重要作用，因此成为合成致死研究的主要靶标。据不完全统计，目前获批的合成致死药物有10种，其中涵盖PARP、EZH等靶点；以PARP抑制剂为例，根据弗若斯特沙利文分析，全球范围内，2020 年PARP抑制剂市场规模24 亿美元，预计2025 年将达到123 亿美元，复合增长率为38.3%。中国范围内，2020 年PARP抑制剂市场规模14 亿人民币，预计2025 年将达到147 亿人民币，复合增长率为60.3%。已获批上市的“合成致死”药物先声药业致力于“聚焦更有效，坚持差异化”的肿瘤药物开发策略，在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤以及妇科肿瘤等多个领域进行布局；目前有近60个创新药研发管线。在刚刚过去的2024 AACR上，有超百篇报道均涉及到合成致死靶点，除此前大热的PARP外，还包括PRMT5、USP1、POLQ、WRN等……而在这些热门靶点中，均能看到先声药业身影。本文将对先声药业的“合成致死”药物管线进行剖析。先声“合成致死”药物管线一PRMT5抑制剂：SIM0272PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。总体而言, PRMT5主要通过三种方式发挥其生物学功能: (1) 甲基转移酶、(2) 转录辅助因子、(3) 剪切因子。作为甲基转移酶, PRMT5可对下游靶基因的特定染色质区域进行甲基化修饰, 进而调控靶基因的转录并影响下游一系列生物学过程。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。SIM0272（SCR-6920、SCR-6277）是先声开发的一款高活性和高选择性的PRMT5抑制剂，在多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤作用。临床前研究中，SCR-6920表现了更好的抗肿瘤效果和更低的靶点相关血液学毒性。I期研究评估了SCR-6920在晚期恶性肿瘤患者中的初步疗效和安全性，以及药代动力学（PK）和药效学（PD）数据，以确定推荐的 II 期剂量 （RP2D），结果显示：（1）在10 ~ 160 mg QD范围内，血浆分离呈浓度依赖性，导致血浆PK呈非线性变化。（2）血浆和血液的终末半衰期分别<1 d和> 3 d。（3）血浆对称二甲基精氨酸(SDMA)，PRMT5酶促产物在稳态下显著降低(抑制率:52.8% ~ 77.4%)。在安全性上，最常见(≥10%)的TRAEs包括贫血(47.6%)、白细胞计数减少(23.8%)、低白蛋白血症(23.8%)和中性粒细胞计数减少(23.8%)。3级TRAEs包括贫血(9.5%)、丙氨酸转氨酶升高(4.8%)、天冬氨酸转氨酶升高(4.8%)、淋巴细胞计数下降(4.8%)和慢性结肠炎(4.8%)。无剂量限制性毒性(DLT)和4级或5级TRAE报告。6例患者出现严重不良事件(SAEs)，只有慢性结肠炎与治疗相关。二USP1抑制剂：SIM0501、SP-002泛素特异性蛋白酶1（USP1）是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶，能通过多个通路促进DNA修复。在许多癌症中，USP1有显著的过表达，而阻断USP1能抑制某些肿瘤细胞的DNA修复，尤其是同源重组缺陷(HRD)肿瘤，从而引起肿瘤细胞凋亡。另有研究表明，抑制USP1或下游信号通路会导致HRD肿瘤细胞对聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂更敏感。因此USP1被认为是治疗携带HRD突变肿瘤的一种颇具前景的合成致死靶点，并可能与PARP抑制剂产生协同作用。SIM0501是先声再明自主研发的一种小分子口服、非共价、高选择性USP1抑制剂，在临床前体外和体内药理研究中单药或与PARP抑制剂联合，均对HRD肿瘤有显著的抗增殖活性。该药物已获FDA和NMPA批准进入临床研究，拟用于晚期实体瘤的治疗。在2024 AACR年会上披露的数据显示：SIM0501联合PARP抑制剂奥拉帕利在HRD乳腺癌和卵巢癌体外细胞系以及体内模型中均显示出强大的协同抗癌作用。SP-002一种高选择性的USP1抑制剂，根据公司在2023 AACR披露的数据：在临床前体外研究中，无论是单独使用还是与PARP抑制剂联合使用，SP-002对HRD肿瘤都具有显著的抗癌活性。此外，未观察到明显的血液学毒性。三POLQ抑制剂：SIM 0508、SS008871、ZM-2311POLQ是一类大型的DNA聚合酶，其在肿瘤细胞和部分人体正常组织中高表达，并参与高等真核生物细胞基因稳定性和损伤耐受。有大量研究表明，POLQ在淋巴组织，包括胸腺、骨髓和脾脏B细胞中高表达，睾丸中表达量最高，而肺、肝、心、脑等组织中几乎没有表达。研究发现，当同源重组介导的修复受到损害时（HR缺陷），POLQ高度表达并引导DNA双链断裂修复朝向替代末端连接（alt-EJ），开启微同源介导的末端连接（MMEJ）的DNA修复过程。在HR缺陷的情况下，POLQ的抑制通过毒性RAD51中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制，导致细胞死亡；此外，POLQ还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。SS008871是由公司开发的一种小分子 Polθ 抑制剂，能够抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1细胞的增殖，并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性；同时，SS008871和奥拉帕尼的组合能进一步导致肿瘤消退，且在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。目前，针对SIM 0508、ZM-2311的临床数据尚未披露。四WRN抑制剂：ZM-3329Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）是近年来发现的“合成致死”新靶点，对微卫星不稳定性（MSI）肿瘤具有“合成致死”作用，是治疗MSI中立的潜力靶点。Lieb等用RNA干扰技术对多种MSI-H细胞和MSS细胞同时进行WRN的基因沉默并检测细胞凋亡，结果显示，MSI-H细胞在WRN沉默后，细胞发生明显的凋亡，而MSS细胞未观察到细胞凋亡现象，这表明WRN是MSI恶性肿瘤的一个潜在合成致死靶点。更重要的是，MMR缺陷的合成致死相互作用与其他RECQL解旋酶无关，仅与WRN解旋酶活性相关。当WRN解旋酶活性丧失时，MSI的合成致死作用才被激活；证明了WRN可能是MSI-H恶性肿瘤精准治疗的有效靶点之一。ZM-3329是一种新型的高效WRN抑制剂，能有效抑制解旋酶活性，IC50值小于30 nM，对HCT-116细胞增殖也有抑制作用。在124株肿瘤细胞系中，ZM-3329仅特异性抑制MSI-H的生长，而对MSS(微卫星稳定型)肿瘤细胞系无显著影响，表明对MSS具有高选择性。此外，ZM-3329强烈抑制MSI-H患者源性类器官的生长。细胞内作用机制研究表明，ZM-3329对MSI-H细胞WRN的抑制作用可导致累积性DNA损伤特征，表现为γ - h2ax和P21表达增加，细胞周期阻滞至G2/M。在临床前物种中，ZM-3329表现出良好的药代动力学特征，支持人类口服给药；在多种MSI-H异种移植模型中，ZM-3329显示出强大的抗肿瘤活性，并观察到明显的肿瘤消退。同时在小鼠中进行的所有试验剂量下，耐受性良好。五MAT2A抑制剂：SCR-7952MAT2A (MATIIα)是MATII的催化亚基，在细胞核中被检测到，并与染色质修饰和重塑蛋白或复合体的成员相互作用。MAT2A能够上调H3K4me2和H3K9me2水平，从而抑制基因表达。大量研究表明，MAT2A在肝癌，结肠癌，胃癌以及非小细胞肺癌等组织中高表达，因此MAT2A在肿瘤治疗中是一个重要的靶点。SCR-7952 是一种新型MAT2A抑制剂，具有更强的效力和更高的选择性。根据2022 AACR披露的数据，SCR-7952 对 MAT2A 酶具有有效的抑制活性，IC50 为 21 nM，比AG-270 更有效（IC50，68 nM）。在 HCT116 MTAP-/- 细胞中，SCR-7952 强烈抑制细胞 SAM 的产生，IC50 为 2 nM。SCR-7952 有效抑制 HCT116 MTAP-/- 细胞生长，IC50 为 53 nM。此外，在 10μM 时测定了 SCR-7952 对一组 47 个生命依赖性靶标的抑制作用，没有观察到显着的抑制作用。除了 MTAP KO 细胞外，SCR-7952 在具有天然 MTAP 缺陷的多个细胞系中显示出有效抑制细胞生长。临床前研究显示，SCR-7952 表现出优异的口服生物利用度和 PK 特性。在 HCT-116 MTAP-/- 异种移植模型中，SCR-7952 表现出强大的抗肿瘤活性，在 1 mpk、QD 时实现了 72% 的肿瘤生长抑制 (TGI)。此外，SCR-7952 耐受性良好，未观察到胆红素升高。六SMARCA2降解剂：SCR-9140SMAECA2/4是SWI/SNF复合物中非常重要的催化亚基，对于SWI/SNF活性至关重要，例如细胞代谢（包括药物代谢）、分化、发育、DNA修复、肿瘤生成、转移。SMARCA4在几种癌症类型中均有发生突变，而SMARCA2突变在癌症中很少见，研究表明，SMARCA4纯合突变体的小鼠不能存活，而SMARCA2/4中SMARCA4突变的小鼠，可以存活，存在“合成致死”关系。SMARCA2对于SMARCA4中具有功能丧失突变的肿瘤细胞生长至关重要，是SMARCA4突变癌症中关键且有希望的治疗靶点。此外，SMARCA4缺陷的患者群体通常缺乏可靶向的癌基因（如突变的EGFR或ALK易位），这进一步强调了开发SMARCA2抑制剂的潜力。SCR-9140是一款SMARCA2蛋白降解剂，根据2023 AACR披露的数据，体外研究显示，SCR-9140对SMARCA2的选择性相比SMARCA4的选择性高100倍，并在4小时内可以快速降解超过90%的SMARCA2蛋白。这种选择性降解能力在小鼠、狗、猴和人类细胞系（PBMC）中都得到了验证。而在具有SMARCA4缺失的多种恶性肿瘤细胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同时对细胞增殖有显著抑制作用。此外，SCR-9140 对 WI-38（人肺成纤维细胞）、THLE-2（人肝细胞）和人 PBMC 等非恶性细胞表现出弱细胞毒性，使其具有更大的治疗窗口。在体内移植瘤模型研究中显示，SCR-9140 有效抑制非小细胞肺癌的肿瘤生长，并且与 SMARCA2 的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重，提示其安全性较好。综合而言，SCR-9140在体外和体内均显示出高效的SMARCA2选择性降解力，以及诱导 SMARCA4 缺失细胞的合成致死能力，而对正常细胞较为安全。七PKMYT1抑制剂：ZM-2322PKMYT1是膜关联的酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1，是WEE家族成员之一，它可以磷酸化CDK1的苏氨酸14，从而抑制其与细胞周期蛋白B结合时触发有丝分裂的能力，WEE1则磷酸化CDK1的酪氨酸15，并参与CDK1/2活性的调节。PKMYT1的功能在正常细胞周期中不是必要的，而WEE1必不可少，然而在CCNE1扩增等基因组脆弱的细胞中，缺少功能性PKMYT1会导致细胞失去主要检查点调控，导致CDK1过度活跃和灾难性的DNA损伤，最终使细胞死亡。ZM-2322作为一种PKMYT1抑制剂，对CCNE1高水平扩增的HCC1569细胞株的增殖有较强的抑制作用，其选择性显著高于CCNE1野生型细胞株SKOV3。根据2024 AACR披露，在HCC1569异种移植模型中，ZM-2322也显示出剂量依赖性的肿瘤抑制作用，且在与吉西他滨联合治疗以及与ATR抑制剂联合治疗中，也表现出强大的体外协同抗肿瘤作用。八KIF18A抑制剂：ZM-412KIF18A属于驱动蛋白kinesin-8家族，kinesin-8在细胞分裂(KIF18A、KIF18B)和纤毛长度控制(KIF19A)方面具有不同的功能；KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学，以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。据报道，KIF18A在一些癌症类型中(例如，乳腺癌和结直肠癌)过表达，并与肿瘤侵袭性相关。ZM-412 是一种强效且选择性的 KIF18A 抑制剂，与游离 MMAE 或 MMAE 偶联 ADC 在抑制多种癌细胞系（包括 CIN 阳性/阴性肿瘤细胞系）增殖方面表现出显著的协同作用。根据2024 AACR披露的数据，在体内，ZM-412 以剂量依赖性方式有效抑制 OVCAR3 和 HT29 异种移植模型中的肿瘤生长；此外，ZM-412 在 OVCAR3 异种移植模型中与 MMAE 结合的 LIV-1 ADC 一起表现出显著的肿瘤生长抑制协同作用。参考资料1、陈培,母波,宾华超,等.基于合成致死的抗肿瘤药物研发进展[J].生物医学转化,2022,3(01):1-12.2、公司官网3、bioSeedin柏思荟、药渡、E药学苑、SAIMed赛麦德咨询、智慧芽新药情报库、分子药讯、I药物化学、医脉通肿瘤科、TargetPedia声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓