ubiquitin

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年9月20日【知识图谱】J. Chem. Inf. Model. | 知识图谱嵌入技术在化学中的研究进展及应用2024年9月20日【SARS-CoV-2】ACS Infect. Dis. | 天然质谱法揭示SARS-CoV-2 PLpro与抑制剂和细胞靶点的结合相互作用2024年9月19日【药物设计】J. Med. Chem. | 结合表型和限制性片段对接策略指导的多药理学药物设计2024年9月18日【AlphaFold】ACS Chem. Biol. | AlphaFold集成竞争筛选使肽粘合剂设计具有单残基敏感性2024年9月18日【抑制剂】J. Chem. Inf. Model. | 结合数据驱动和基于结构的方法设计双PARP1-BRD4抑制剂用于乳腺癌治疗2024年9月17日【药物发现】J. Chem. Inf. Model. | 计算机洞察：TBK1激酶抑制剂的QSAR建模用于增强药物发现 具体信息，请滑动下方文字 1.【知识图谱】 知识图(KG)是一种对实体及其相互关系建模的技术。知识图嵌入(KGE)将这些实体和关系转换为连续的向量空间，以促进密集和有效的表示。在化学领域，应用KG和KGE技术将异构的化学信息整合到一个连贯的、用户友好的框架中，增强了化学数据特征的表示，有利于下游任务，如化学性质预测。本文首先全面回顾了经典和当代的KGE方法，包括基于距离的模型、语义匹配模型和基于神经网络的方法。然后，我们对化学和生物化学中使用的主要数据库进行了编目，这些数据库为KGs提供了基本的化学数据。随后，我们探讨了KG和KGE在化学中的最新应用，重点是风险评估，性质预测和药物发现。最后，我们讨论了KG和KGE技术目前面临的挑战，并对其潜在的未来发展提出了展望。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00791 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00791 2.【SARS-CoV-2】 在这里，我们使用天然质谱(native MS)探测SARS-CoV蛋白酶PLpro，该蛋白酶通过影响病毒蛋白的产生和拮抗宿主抗病毒反应在冠状病毒疾病中起关键作用。利用紫外光解离(UVPD)和变温电喷雾电离(vT ESI)对PLpro抑制剂的结合位点进行定位，揭示了抑制剂对蛋白质三级结构的稳定作用。我们比较了来自SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的PLpro在抑制剂和ISG15相互作用方面的差异，以了解蛋白酶功能的可能差异。一个缺乏单一半胱氨酸的PLpro突变体被用来定位抑制剂结合，热力学测量显示抑制剂PR-619稳定了折叠的PLpro结构。这些结果将为进一步开发PLpro作为针对SARS-CoV-2和其他新出现的冠状病毒的治疗靶点提供信息。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00444 DOI：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.4c00444 3.【药物设计】 多药理学药物通过多种生物靶点的联合调控，在治疗复杂的人类疾病方面具有重要的价值。然而，具有两个以上靶点的多靶点药物设计具有挑战性，通常是偶然发现的。本文提出了一种结合表型发现方法的限制性片段对接(RFD)计算方法，用于合理的多药理学药物设计。通过对小胶质细胞表型的遗传和药物联合研究，我们首次发现了RIPK1、MAP4K4和ALK的三重靶标调节的新型协同效应。利用RFD方法探索三个靶口袋中的虚拟化学空间，我们确定了一种先导化合物LP-10d，它精确调节RIPK1/MAP4K4/ALK，具有低纳摩尔效价的协同小胶质保护作用。LP-10d在3xTg阿尔茨海默病小鼠模型中显示出对多种神经病理的多重药理作用。我们的研究揭示了RFD方法的潜在应用，这对进一步研究治疗复杂人类疾病的多药理学药物有价值。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01731 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01731 4.【AlphaFold】 了解肽-蛋白相互作用的序列和结合能之间的关系是化学生物学的一个重要挑战。一个突出的例子是泛素相互作用基序(UIMs)，它是识别泛素并以弱亲和力结合单个泛素蛋白的短肽序列。虽然我们对UIMs的序列特征已经有了很好的了解，但序列与泛素结合亲和力之间的关系尚未得到充分的表征。本文将Vps27的第一个UIM作为模型系统进行研究。使用实验性丙氨酸扫描，我们能够对该UIM的每个疏水残基对泛素结合的相对贡献进行排序。这些结果与AlphaFold位移研究相关，其中AlphaFold通过将靶蛋白与两个潜在的肽配体结合来预测更强的结合物。我们证明，通过生成大量模型并使用共识约束状态AlphaFold竞争实验可以对单残基变化敏感。我们进一步表明，为了充分概括观察到的泛素结合趋势，有必要筛选包含“诱饵”结合位点的AlphaFold模型，以防止移位的肽干扰实际结合位点。总的来说，研究表明AlphaFold可以作为肽结合剂设计的强大工具，并且当使用大量模型时，AlphaFold预测可以对结合剂的单残基改变引起的非常小的能量变化敏感。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00418 DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.4c00418 5.【抑制剂】 聚(ADP -核糖)聚合酶1 (PARP1)抑制剂通过合成致死性彻底改变了许多具有DNA修复缺陷的癌症的治疗。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，通过同时扰动含溴结构域蛋白4 (BRD4)和PARP1的酶活性，可以观察到显著的协同作用，从而增加癌细胞的死亡。在这里，我们开发了一种新的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双PARP1-BRD4抑制剂的设计。开发的方法不是连接药效团，而是首先确定合并的药效团(一组含酰胺的环系统)，从中进一步优先考虑菲蒽啶-6(5H)- 1。基于这一出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1具有较低的微摩尔抑制活性，尤其对BRD4 BD1具有较强的抑制作用，IC50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻碍DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和熟练乳腺癌细胞系显示出强大的抗增殖作用。总的来说，我们系统的设计类铅分子的努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶点的抑制剂。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01421 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01421 6.【药物发现】 TBK1或TANK-binding kinase 1是一种具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶功能的酶。它在多种细胞过程中起着至关重要的作用，包括对病毒的先天免疫反应、细胞增殖、细胞凋亡、自噬和抗肿瘤免疫。TBK1活性失调可导致自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症。由于TBK1在这些关键通路中的核心作用，它是治疗药物开发研究的一个重要焦点。在本文中，我们从CAS内容收集中探索有关TBK1及其在大量疾病和障碍中的含义的数据。随着开发高效TBK1抑制剂的需求被概述，我们专注于利用机器学习方法开发TBK1抑制的预测模型，该模型来自片段功能分析描述符。利用广泛的CAS内容收集，我们组装了一个TBK1抑制剂的训练集，并通过实验测量了IC50值。我们探索了几种结合各种分子描述符的机器学习技术，以推导和选择最佳的TBK1抑制剂QSAR模型。某些重要的结构警报，可能有助于抑制TBK1概述和讨论。本文的优点在于确定了最合适的TBK1 QSAR模型，并随后成功开发了先进的正训练数据，以促进和加强TBK1抑制剂等重要治疗靶点的药物发现，这是基于CAS内容集提供的广泛的科学信息。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00864 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00864 上下滚动查看更多 药企动态2024年9月20日【诺和诺德】司美格鲁肽心衰适应症获欧洲监管机构推荐批准2024年9月20日【强生】疾病进展或死亡风险降低52%！强生EGFR/c-Met双抗联合化疗获批二线治疗NSCLC2024年9月19日【诺和诺德】6亿美元！诺和诺德继续进军基因医学领域！2024年9月19日【乐普生物】国产首个！乐普生物EGFR ADC拟纳入优先审评2024年9月18日【英矽智能】AI赋能药物研发的概念性验证，英矽智能TNIK抑制剂临床IIa期数据揭盲2024年9月18日【Organon】Organon以12亿美元收购Dermavant各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【诺和诺德】 9月20日，诺和诺德宣布2.4mg Wegovy（司美格鲁肽）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准用于治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF）。该药物是第一款被推荐批准用于治疗心衰的GLP-1药物。 链接网址请戳我 2.【强生】 9月20日，强生宣布FDA已批准其EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）与标准化疗（卡铂+培美曲塞）联合治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（ex19del）或L858R替代突变的、在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。 链接网址请戳我 3.【诺和诺德】 9月19日，NanoVation Therapeutics宣布，与诺和诺德达成一项多年研发合作伙伴关系，旨在共同推进针对心脏代谢性疾病和罕见病的创新基因药物（genetic medicine）的开发。该合作将NanoVation Therapeutics的专有长循环脂质纳米粒子（lcLNP）RNA递送技术与诺和诺德在心脏代谢性疾病和罕见病研发及临床转化方面的专长相结合。 链接网址请戳我 4.【乐普生物】 9月19日，CDE官网显示，乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该药物是进度最快的国产EGFR ADC。 链接网址请戳我 5.【英矽智能】9月18日，英矽智能宣布，其在研管线ISM001-055在一项IIa期临床试验中取得了积极的初步研究结果。ISM001-055是一款“全球首创”（first-in-class）小分子抑制剂，由生成式AI驱动药物发现与设计过程，靶向TNIK（Traf2/NCK相互作用激酶）用于特发性肺纤维化（IPF）治疗。此项研究不仅达到了主要研究终点即药物的安全性验证，同时达到了次要研究终点即初步疗效验证，在用力肺活量（FVC）这一评测IPF患者肺功能改善的重要指标上呈现出剂量依赖性的药效趋势。 链接网址请戳我 6.【Organon】 9月18日，Organon与Dermavant Sciences宣布，双方已签署最终协议，Organon将收购Roivant子公司Dermavant Sciences并囊获其创新疗法Vtama（tapinarof）乳膏。新闻稿表示，这一交易有助于在全球范围内实现Vtama的潜力。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2024年9月27日 上海恺默信息咨询有限公司举办OVI第四届溶瘤病毒产业发展大会 2024年10月18-20日 天津市生物医药行业协会举办中国(天津)国际生物医药产业博览会 2024年10月24-25日 E药学苑举办ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 OVI第四届溶瘤病毒产业发展大会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2024年9月27日 会议地点：上海 会议主旨：直击溶瘤病毒领域核心议题：深入剖析溶瘤病毒作用机制、综合评估溶瘤病毒药物的药效与毒副作用、聚焦临床试验策略与挑战、探讨创新商业化模式 链接网址请戳我 中国(天津)国际生物医药产业博览会 主办方：天津市生物医药行业协会 会议时间：2024年10月18-20日 会议地点：天津 会议主旨：为贯彻落实“十四五”规划和 2035 年远景目标，加快建设高质量生物医药体系，加快推动我国生物医药产业创新升级，加强生物医药产业的交流与合作，提升企业品牌和认知度，博览会立足天津辐射全国，发挥京津冀协同发展区域优势定位于“国际化、品牌化、专业化”，推动生物医药行业高质量发展中的重要作用，加速优质项目市场布局，助力中国生物医药事业的发展，助推中国迈入生物医药强国行列。 链接网址请戳我 ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 主办方：E药学苑 会议时间：2024年10月24-25日 会议地点：南京 会议主旨：作为目前药物研发领域的主流，小分子药物具有许多优势和挑战。为推动研发和产业化的发展，促进行业内的学术交流与合作，邀请近百名知名专家学者分享他们在小分子创新药、改良型新药等领域的科研成果以及独到见解。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

从抗击各种疾病的新药问世，到对罕见病治疗方法的不断探索，药品研发不仅为人类的健康带来了福音，也极大地丰富了生命科学的研究领域。全球范围内，药品研发的热度不断升温，而中国作为世界第二大经济体，在药品研发领域也展现出强大的实力和潜力，一份专注于药物研发分析的《全球及中国药品研发热度地图》（下文简称《药品研发地图》）应运而生。 本文将基于《药品研发地图》及米内网全球药物研发库的统计数据，聚焦全球及中国药品研发的最新动态和趋势，帮助读者深入了解药品研发的热点领域、关键技术、重要企业......更多精彩内容和核心数据将在2024米思会上以展板形式呈现，干货满满，敬请期待！ 新药研发TOP20“大比拼”，企业、适应症、靶点...... 米内网全球药物研发数据库显示，新药TOP20适应症方面，全球竞争格局中以炎症性疾病、疼痛、阿尔茨海默病、乳腺癌等疾病为主，其相关药物均超过2000个（统计范围自药物发现阶段至已上市阶段，下同）。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病，有164个；提交上市申请品种数最多的适应症为疼痛，有32个。 而国内竞争格局中，转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性乳腺癌等位居前五，相关药物均超过300个。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病和乙型肝炎病毒感染，均有62个；提交上市申请品种数超过10个的适应症有4个，包括转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、转移性乳腺癌以及类风湿性关节炎。 全球新药TOP20适应症/品种格局（单位：个） 中国新药TOP20适应症/品种格局（单位：个） 新药TOP20企业方面，在全球竞争格局中，辉瑞、GSK、默沙东、赛诺菲、罗氏等外资厂商遥遥领先，涉及相关药物的数量（含重复计算）均在1000个及以上；而在国内竞争格局中，恒瑞医药、正大制药、国药集团、复星医药和石药集团力压一众外资药企，问鼎榜单前五名，此外，挺进榜单TOP20的国内药企还有先声药业、信达生物、上海医药和百济神州等。 全球新药TOP20企业/项目格局（单位：个） 中国新药TOP20企业/项目格局（单位：个） 新药TOP20靶点格局中，EGFR和HER2是“热门选手”，在全球和中国范围内，涉及的相关药物数量均高居第一位和第二位。此外，PD-L1、CD19、PD-1、GLP-1、CD3、TNF等热门靶点均凭借过百个相关药物踏入榜单前十之列。 阿兹海默症、疼痛、NASH......全球热点适应症“全剖析” 有效选择少、市场潜力大、关注度高等关键指标，是划分全球热点适应症的重要参考依据。对此，米内网将根据上述三大指标，挑选出部分业内高度关注的适应症进行多维度透视和全方位剖析。 比如，阿兹海默症目前有超过2000款药物在研，其中超过1600款药物处于临床前或药物发现阶段，已获批上市的药物约有37款，但疗效大多不太理想。作为“新晋”明星产品，卫材的仑卡奈单抗于2023年1月获FDA咨询委员会全票支持通过、批准上市，并于2023年9月、2024年1月先后登陆日本和中国市场。 阿兹海默症各研发阶段品种格局（单位：个） 疼痛目前有超过2000款药物在研，其中有156款药物获批上市，已提交上市申请的药物有32款，处于Ⅲ期临床的药物有98款。从TOP20靶点上看，OPRM1、OPR、COX、COX2涉及相关药物均超过100个，已上市的药品分别达50个、21个、37个和20个，其合计上市药品数占疼痛适应症已上市药品总数的八成以上。 疼痛TOP20靶点/品种格局（单位：个） 代谢相关脂肪性肝炎(NASH)目前以临床前及药物发现的药物居多，合计超过400款，而已上市的药物及已提交上市申请的药物仅有2款和1款。TOP20企业方面，阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞等外资厂商涉及在研药物较多，而众生药业、无锡药明康德药业、上海拓臻生物科技、先为达生物等国内药企也纷纷迈进TOP20之列。 NASH适应症TOP20企业/项目格局（单位：个） 此外，结直肠肿瘤（不含转移性结直肠肿瘤）、年龄相关性黄斑变性、衰老等热门适应症，已获批上市的药物均少于20款，而处于研发阶段的药物均超过百款；从TOP20地区分布情况看，美国、中国、英国、日本、韩国、德国等为在研药物较多、较集中的地区。 “新”、“快”、“缺”等中国“特色”药物靶点“全透视” “中国新”靶点，指的是全球已上市，中国暂未上市，但已有在研发的靶点。据米内网统计，目前国内共有270多个“中国新”靶点，其中处于Ⅲ期临床的“中国新”靶点最多，有74个，占比约为27%。 “中国新”靶点最高研发阶段格局 在“中国新”靶点中，CLDN18.2是最为突出的靶点之一，目前国内该类靶点在研药物有75个，是“中国新”靶点中涉及在研药物最多的靶点。安斯泰来制药的佐妥昔单抗是目前全球唯一获批上市的CLDN18.2靶向药，在国内正处于申报上市在审阶段。 “中国快”靶点指的是：全球未有上市，国内有处于临床研发阶段及以上的靶点，且该靶点在国内药物最高研发阶段全球最先。据米内网统计，国内该类靶点合计223个，其中处于Ⅱ期临床的数量最多，占比达44%。 此外，处于提交上市申请阶段的“中国快”靶点有8个，包括：GNEF、ITGA5/B3、ITGA2B/B3、NRG1、ACAT、Oxyntomodulin ligand、PTEN、Ubiquitin ligase。其中，巴替非班由百奥泰研发，是一款靶向ITGA5/B3的1类新药，用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞治疗，目前在国内处于报产在审阶段，上市可期。 巴替非班全球研发进度 “中国缺”靶点是指：全球已有研发上市，但中国未有企业布局的靶点。米内网数据显示，目前共有3000余个“中国缺”靶点，其中处于临床前或其更早阶段的合计占比超过五成，处于临床及以上阶段的约有1321个。 值得一提的是，“中国缺”靶点在全球已有布局，是创新药物的摇篮。该类靶点在中国的空窗期可能是创新药企实现“快人一步”的关键时期，研究价值大。 “中国缺”靶点TOP20分布（单位：个） 国产1类新药获批靶点解析，PD-(L)1、EGFR......成热门选手 2023年是国产创新药收获颇丰的一年。伴随兆科药业的索卡佐利单抗、恒瑞医药的阿得贝利单抗、正大天晴药业的派安普利单抗、信达生物的托莱西单抗等1类新药获批上市，PD-1/PD-L1、EGFR、c-Met、ATP4A、PCSK9等相关靶点的表现亦十分亮眼。 米内网数据显示，上述热门靶点目前均涉及不少在研药物，其中，EGFR在全球的在研药物最多，有729个；PD-1/PD-L1在国内在研药物最多，有315个。 部分热门靶点在全球及中国的在研药物数量（单位：个） PD-1/PD-L1为最热门的靶点之一，2023年在国内有3款1类新药获批上市，包括索卡佐利单抗、阿得贝利单抗和派安普利单抗。截至目前，全球已有17款PD-1药物和8款PD-L1药物获批，其中在中国上市的分别有11款和6款。 值得关注的是，目前中国在研的PD-1/PD-L1药物合计超过300个，靶点研发拥挤程度高，其中超过半数的药物仍处于临床前或药物发现阶段，入局的企业需谨慎。 中国在研PD-1/PD-L1药物情况 EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，它可促进许多细胞的生长和分化，包括胚胎发育、成年组织的维持和修复、以及癌症细胞的增殖和转移，疗效优势十分突出。 与此同时，EGFR也是一个相当热门的靶点，全球已有36个该靶点相关药物获批上市；在中国开展研究的药物超过200个，其中已上市的有24个（约占9%），提交上市申请的有10个（约占4%），处于Ⅲ期临床的有18个（约占7%），处于Ⅱ期临床的有35个（约占14%），处于Ⅰ期临床的有42个（约占16%）。 全球在研EGFR药物分布（单位：个） c-Met又名肝细胞生长因子受体(HGFR)，能促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等。目前，全球已获批上市的c-Met药物有9个，其中4个已在中国获批，分别为克唑替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼和谷美替尼。在研c-Met药物中，处于临床前或药物发现早期阶段的占比合计超过五成，提交上市申请的有4个（约占5%），处于Ⅲ期临床的有5个（约占6%）。 ATP4A是一种细胞膜转运蛋白，也是消化系统的一个重要靶点。2023年在国内获批上市的ATP4A靶向1类新药包括安奈拉唑钠肠溶片、盐酸凯普拉生片等，适应症为十二指肠溃疡和反流性食管炎。米内网数据显示，ATP4A靶点在全球有140余个药物处于研发阶段，39个药物已获批上市；在中国有35个开展研究的药物，其中13个已获批上市，4个已提交上市申请在审。 PCSK9是一种由肝脏合成分泌的丝氨酸蛋白酶，可与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，促进细胞内降解以防止其再循环。目前已有4个PCSK9靶向药获批上市，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、诺华的英克司兰、信达生物的托莱西单抗；在研新品方面，康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗等1类新药均处于申报上市阶段。 结语 通过《全球及中国药品研发热度地图》，米内网希望能为读者提供一个更全面、更深入的药品研发视角。让我们共同期待，在不久的未来，更多颇具临床价值、差异化的创新药面世，为人类的健康事业做出更大的贡献！ 数据来源：CDE官网、米内网数据库等注：数据统计截至2024年4月底 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

引言昼夜节律紊乱预示着不良的癌症预后，然而昼夜节律紊乱如何在睡眠不足(SD)增强的肿瘤发生中被感知仍然不清楚。2024年5月20日，中山大学刘强及Cui Bai共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis”的研究论文，该研究发现致癌脂肪酸氧化感知睡眠缺陷增强肿瘤发生的昼夜节律紊乱。该研究表明，在SD增强的肺肿瘤发生过程中，脂肪酸氧化(FAO)作为一个昼夜节律传感器，从时钟中断传递到致癌代谢信号。无偏性转录组学和代谢组学分析均显示，FAO感知到SD引起的昼夜节律中断，如由长链脂肪酰基辅酶A合成酶1 (ACSL1)催化的棕榈酰辅酶A (PA-CoA)持续增加所示。在机制上，SD失调的CLOCK超激活ACSL1产生PA-CoA，从而以依赖ZDHHC5的方式促进CLOCK-Cys194 S-棕榈酰化。这种正转录-棕榈酰化反馈回路阻止了CLOCK的泛素-蛋白酶体降解，导致FAO感知的昼夜节律中断，以维持SD增强的癌症干性。有趣的是，定时β-内啡肽重置节律Clock和Acsl1的表达，以减轻SD增强的肿瘤发生。睡眠质量和血清β-内啡肽与癌症患者的癌症发展和CLOCK/ACSL1表达呈负相关，提示黎明补充β-内啡肽是SD相关癌症的潜在时间治疗策略。昼夜节律通过环境的光暗周期、行为的进食-禁食和睡眠-觉醒周期来同步，以维持生理稳态。昼夜节律紊乱是现代生活方式的一个显著特征。睡眠不足会扰乱昼夜节律，引发许多病理过程，包括免疫功能障碍、代谢紊乱，甚至过早死亡。越来越多的证据表明，睡眠不足(SD)刺激癌症转移、肿瘤生长和癌症免疫逃逸。此外，哺乳动物的新陈代谢具有昼夜节律性在癌症进展过程中，昼夜节律紊乱改变了许多代谢过程的振荡，包括葡萄糖、谷氨酸、胆汁酸和脂质代谢。然而，代谢重新布线如何感知节律中断来决定SD增强的癌症发展仍不清楚。脂肪酸氧化(FAO)利用脂肪酸转化的乙酰辅酶A (CoA)亚基生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、乙酰辅酶A和三磷酸腺苷(ATP)，支持能量生产、氧化还原稳态和生物合成反应。FAO相关代谢酶和代谢物表现出生物节律来维持体内平衡的生理功能。此外，与FAO有关的酶和代谢物振荡受损在肥胖症、心力衰竭和酒精性肝病等多种疾病中普遍存在。值得注意的是，失调的FAO促进肿瘤转移、耐药和免疫逃逸。这些恶性特征很大程度上归因于癌症干细胞，这是一小群能够自我更新并分化成多种癌症细胞类型的肿瘤起始细胞。然而，人们对FAO节律紊乱在维持癌症发病率方面的重要作用知之甚少。模式图（Credit: Cell Metabolism）长链脂肪酸酰基辅酶A合成酶(ACSLs)是FAO中的限速酶，用于酯化长链脂肪酸(LCFAs；(12-20个碳)产生脂肪乙酰辅酶A。单位ACSL1是ACSL家族成员之一，在多种类型的癌症中高度表达，并刺激FAO、线粒体呼吸和ATP的产生，从而促进癌症的进展。ACSL1还将棕榈酸转化为棕榈酰辅酶A，从而驱动蛋白棕榈酰化，其失调有助于肿瘤发生。此外，ACSL1节律性的丧失通过脂质代谢失调促进2型糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病。然而，ACSL1节律中断在肿瘤发展中的作用和机制在很大程度上是未知的。该研究表明FAO感觉昼夜节律中断加剧了SD下的肺肿瘤发生。此外，SD干扰核心昼夜节律基因CLOCK的节律振荡，使ACSL1超反激活，从而加速FAO增强癌症干细胞和肿瘤生长。反过来，ACSL1合成的PA-CoA诱导ZDHHC5介导的Cys194位点的CLOCK S-棕榈酰化，通过抑制泛素蛋白酶体降解来稳定CLOCK蛋白。β-内啡肽节律的恢复可恢复受损的CLOCK和ACSL1振荡，从而逆转SD促进的FAO紊乱和癌症发生。总之，该研究结果表明，FAO是一种昼夜节律感知机制，将SD与肺肿瘤发生联系起来，并为SD相关癌症患者提供了一种有希望的使用β-内啡肽的时间治疗策略。原文链接https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00138-4责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述