通过补充多巴胺减轻阿尔茨海默症？发现清除有害蛋白的新途径

阿尔茨海默病（AD）是一种影响大脑功能的神经退行性疾病，主要症状为记忆力减退。尽管患者的行为变化多在后期显现，但其实大脑组织早在这之前就已悄然发生变化。研究表明，脑部生成的淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的早期标志之一，这些斑块逐渐积聚，会对神经元产生毒性，因此清除这些有害斑块被视为防治阿尔茨海默病的一个重要方向。

基于这一研究方向，日本理化学研究所（RIKEN）脑科学中心的西道隆臣（Takaomi Saido）团队提出了一种新的方法来清除淀粉样蛋白斑块。通过在动物模型上的实验，他们发现这种方法不仅可以减轻阿尔茨海默病的病理变化，还能提升动物的记忆力。研究成果已发表在《科学》子刊Science Signaling上。

令人惊讶的是，这种新方法的核心在于补充多巴胺。多巴胺是一种重要的神经递质，参与记忆、运动、情绪和奖赏等多种大脑功能。目前，用多巴胺前体化合物左旋多巴补充大脑多巴胺，是治疗帕金森病的常见方式。值得一提的是，多巴胺和左旋多巴的发现者、瑞典化学家Arvid Carlsson教授因其贡献获得了2000年诺贝尔生理学或医学奖。

在这一新的研究中，多巴胺和左旋多巴被发现还有新的重要作用。研究人员通过体外实验发现，多巴胺可以提升培养在体外的皮层和海马神经元中的脑啡肽酶（neprilysin）水平。脑啡肽酶是一种蛋白酶，能够降解多种肽，包括与阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白。这一发现提示，补充多巴胺或可通过增加脑啡肽酶的水平来减少大脑中的淀粉样蛋白积累。

随后，研究人员在小鼠体内进行了实验验证，使用化学遗传操作技术，改造了小鼠大脑腹侧被盖区（VTA）一群释放多巴胺的神经元。通过在小鼠的食物中添加特定药物，他们能够持续激活这些神经元，从而显著增加多巴胺的释放。这种情况下，脑啡肽酶的水平和活性均有所增加，小鼠前额叶皮质中的淀粉样蛋白也随之减少。

研究人员在模拟人类阿尔茨海默病的基因敲入小鼠上重复了这一实验。这些小鼠随着年龄增长，会在大脑皮层中逐渐出现淀粉样蛋白斑块。然而，经过8周的多巴胺神经元刺激后，小鼠前额叶皮层中的斑块显著减少。

相比直接操控脑中的神经元，使用药物补充多巴胺在临床上显然更为实用。因此，研究人员进一步测试了补充左旋多巴的效果。实验显示，阿尔茨海默病模型小鼠在连续3个月补充左旋多巴后，脑内脑啡肽酶水平升高，大脑皮质前后部位的β-淀粉样蛋白斑块减少，小鼠在记忆测试中的表现也优于未治疗的同龄小鼠。

这些小鼠实验结果提示，补充左旋多巴增加多巴胺，或可通过提升脑啡肽酶的水平来促进淀粉样蛋白的降解，减少毒性斑块形成，并改善认知功能。然而，这一策略在人类中的有效性和安全性尚需进一步验证。

此外，研究还发现，随着年龄增长，正常小鼠脑中的脑啡肽酶水平会自然下降，尤其在大脑额叶部分。因此，研究人员提出，脑啡肽酶水平或许可以作为评估阿尔茨海默病风险的生物标志物。

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