Dopamine hydrochloride

在这个快节奏的时代，我们常常听到“快乐是生活的良药”这样的说法。确实，保持乐观的心态对于提升生活质量有着不可忽视的作用。但是，你有没有想过，快乐真的能让人活得更久吗？或者更具体一点，大脑中负责快乐情绪的多巴胺神经元的健康状态是否与寿命有关呢？ 这听起来像是个天方夜谭，但在科学的世界里，一切皆有可能。近期，一项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的研究就探讨了这个问题，并且得出了令人惊讶的结论。 初步筛选：寿命与多巴胺神经元数量的关系 这项研究以果蝇（Drosophila melanogaster）为模型，揭示了寿命长短与年龄相关多巴胺神经元退化之间的关系，特别是这种关系如何受到谷胱甘肽（glutathione, GSH）水平的影响。 谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，对细胞的正常功能至关重要。首先，研究人员考察了不同寿命的果蝇品系中多巴胺神经元的数量,他们选择了寿命最短和最长的果蝇品系，对这些品系中老化果蝇的酪氨酸羟化酶（TH）表达的多巴胺神经元数量进行了评估。 实验结果令人瞩目：短寿命品系的果蝇在老化过程中表现出显著的多巴胺神经元损失，而长寿命品系的果蝇则能保持较多的多巴胺神经元。这一发现暗示了寿命与多巴胺神经元退化之间可能存在的直接联系。这与帕金森病的病理特征相吻合，即多巴胺神经元的退化与年龄密切相关，这也为理解人类帕金森病的发病机制提供了重要线索。 图1. 年龄相关性多巴胺神经元退化与寿命和运动功能障碍相关 代谢组学分析：谷胱甘肽水平的差异 为了进一步探究这一联系的分子机制，研究者对短寿命和长寿命果蝇品系进行了代谢组学分析。分析结果揭示了两个品系之间显著的代谢物差异，尤其是谷胱甘肽水平。短寿命品系的果蝇显示出较低的还原型和氧化型谷胱甘肽水平，这与它们的寿命和多巴胺神经元损失密切相关。谷胱甘肽是细胞内最主要的抗氧化剂之一，其水平的降低可能与多巴胺神经元的退化有关。这表明谷胱甘肽可能在调节多巴胺神经元健康和寿命中扮演着关键角色。 图2. 短寿命和长寿命果蝇的代谢组学特征 谷胱甘肽作为一种重要的抗氧化剂，其水平的降低可能与活性氧（ROS）水平的升高有关。因此，研究者进一步测量了果蝇头部的谷胱甘肽和ROS水平，发现短寿命品系的果蝇具有较高的ROS水平。更有趣的是，通过过表达谷氨酸-半胱氨酸连接酶（Gcl）提高谷胱甘肽水平可以显著降低ROS水平，从而保护多巴胺神经元。这一发现强调了谷胱甘肽在抵御氧化应激和维持神经元健康中的重要性。 功能验证：提高谷胱甘肽水平的效果 为了验证提高谷胱甘肽水平是否能对抗与短寿命相关的神经退行性变化，研究者在短寿命品系的果蝇中过表达了Gcl。实验结果令人鼓舞：这些果蝇的寿命得到了延长，并且多巴胺神经元的损失得到了阻止。这表明通过提高谷胱甘肽水平，可以有效地对抗年龄相关的神经退行性变化，从而延长寿命。 图3. 提高谷胱甘肽水平对寿命和神经退行性的影响 为了进一步探究氧化应激在多巴胺神经元损失中的作用，研究者对果蝇进行了H2O2处理，并观察了它们的生存率。结果表明，短寿命品系的果蝇对H2O2更为敏感，这与它们较高的ROS水平和较低的谷胱甘肽水平一致。这些结果进一步证实了氧化应激在多巴胺神经元退化中的重要作用。 Parkin基因的作用 Parkin基因的突变与家族性帕金森病有关，Parkin基因的功能障碍可能导致氧化应激的增加，进而引发多巴胺神经元的退化。因此，研究者进一步研究了Parkin基因沉默对多巴胺神经元的影响。他们发现，在短寿命品系中，沉默Parkin基因会导致多巴胺神经元的损失，而在长寿命品系中，这种影响则不明显。这一发现与先前的研究相一致，表明Parkin在保护多巴胺神经元免受氧化应激损伤中起着重要作用，也进一步强调了谷胱甘肽在维持多巴胺神经元健康中的重要性。 图4. 谷胱甘肽水平与ROS水平的关系 普适性的验证 该研究不仅局限于果蝇模型，还扩展到了人类帕金森病患者的大脑样本。在携带LRRK2 G2019S突变的患者中，研究人员也观察到了Gcl表达的降低，这与果蝇模型中的发现相呼应，表明谷胱甘肽合成的降低可能在人类帕金森病的发病机制中起作用。 同时，为了确保研究发现具有广泛的适用性，研究者进一步考察了性别、交配状态和培养条件对果蝇寿命、多巴胺神经元数量、谷胱甘肽水平和ROS水平的影响。结果发现，尽管性别、交配状态和培养条件可能会影响果蝇的生理状态，但谷胱甘肽水平与多巴胺神经元健康和寿命之间的基本关系在不同条件下仍然保持一致。这证实了谷胱甘肽在调节多巴胺神经元健康和寿命中的核心作用。 图5. 不同性别、交配状态和培养条件下果蝇寿命、多巴胺神经元数量、谷胱甘肽水平和H2O2水平的相关性 结论 通过这项研究，研究人员不仅揭示了寿命长短与多巴胺神经元健康状态之间的密切联系，还发现了谷胱甘肽在这一过程中的关键作用。这为我们理解衰老过程中的神经退行性疾病提供了新的视角，也为寻找延缓衰老和预防帕金森病等疾病的潜在治疗策略开辟了新的道路。 回到开头的问题，快乐是否真的能让人活得更久？从科学的角度来看，答案似乎是肯定的。多巴胺神经元的健康状态直接影响着个体的情绪和行为，而谷胱甘肽作为重要的抗氧化剂，能够保护这些神经元免受氧化应激的损害。不仅如此，你的不开心也会影响身体，在我们往期的推文中也曾报道，生物体衰老不仅由生理因素决定，而且在一定程度上还受心理状态的影响。八大负面情绪（烦恼、缺乏专注力、抑郁、绝望、害怕、难以入睡、伤心、孤独）会加速衰老，甚至比吸烟的危害还要高出32%！ 由此，保持良好的心情，或许真的能增强体内的抗氧化能力，让我们的身体更能抵抗岁月的侵蚀，留住年轻的自己~ 参考文献： Coleman CR, Pallos J, Arreola-Bustos A, et al. Natural variation in age-related dopamine neuron degeneration is glutathione dependent and linked to life span. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(42):e2403450121. doi:10.1073/pnas.2403450121 撰文 | ZZN 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信:bioonSir删除或修改! 精彩推荐： 1、「每天多走走路」算不算锻炼？BMJ子刊最新研究：40岁以后，每天坚持步行1小时，或可延长寿命最多11年！尤其是平时活动量少的人群 2、为什么初恋最难忘？我们对第一个出场的人印象更好？最新研究：人的「出场顺序」很重要，人们对后来遇到的个体的描述会变得负面 3、「学历」还能影响你的体型与健康？柳叶刀：在中国，学历越高的女性越瘦，男性则相反！多研究解答，学历越高真的越健康？ 4、拔牙后装假牙、种植牙太麻烦！牙齿再生可不可行？系列研究：不再是梦！基因调控与抗体治疗助力成年人的第三次长牙机会 5、你知道「葛根」能减肥吗？最新Nature研究：葛根素可以调节DMV神经元活性，使小肠绒毛长度缩短，减少脂肪吸收面积，实现减肥效果 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

点击“蓝字”关注我们 编者按：肥胖医学协会将肥胖定义为一种严重的、慢性的、进行性的、复发性的、可治疗的多因素神经行为疾病，其中体内脂肪增加促进脂肪组织功能障碍和异常脂肪组织的压迫，导致不良的代谢、生物学和社会心理健康等后果。肥胖患者面临着发病率和死亡率增加的问题，同时在执行日常任务（如爬楼梯）时也受到限制。肥胖与220多种并发症有关，例如2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾脏病（CKD），这些并发症也限制了患者的能力，亟需药物治疗[1]。过去多年，减重治疗药物研发历经诸多波折，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重适应证获批为肥胖治疗提供了新变革！本刊邀请解放军总医院第一医学中心臧丽教授对减重药物的研发历史进行回顾，一起来看看！ 臧丽 教授 解放军总医院第一医学中心内分泌科 副主任医师 副教授 硕士生导师 中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员 中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员 北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书 解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长 国际糖尿病杂志青年编委 《Diabetes Care 中文版》青年编委 《Endocrine Reviews 中文版》青年编委 肥胖症的药物治疗有着悠久而曲折的历史，早在19世纪末，西方就已出现用药物治疗肥胖的方法，如甲状腺激素类药物等。在随后100多年，线粒体解偶联剂、肾上腺素能药物等逐渐进入市场。但可惜好景不长，许多有前景的药物因各种问题而被陆续撤回（图1）[2-4]。 图1. 目前FDA批准的减重药物预览 究其根本，安全性是导致减重药物撤市的重要原因。其中，大多数药物（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹药丸）与心血管不良影响相关，而部分药物（如利莫那班）可能导致自杀风险增加，部分药物（如甲基苯丙胺）会导致药物依赖和滥用的可能性增加。此外，由于成瘾潜力或出现快速耐受，某些药物仅建议短期使用（芬特明、安非拉酮、盐酸卡汀）[2-4]。 上市减重药物选择有限，研发面临多重挑战 由于技术和社会原因，寻求抗肥胖药物一直极具挑战性。目前，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抗肥胖的药物有脂肪酶抑制剂的奥利司他、去甲肾上腺素（NE）激动剂/γ-氨基丁酸（GABA）激动剂和谷氨酸拮抗剂的芬特明/托吡酯组合、阿片受体拮抗剂/多巴胺（DA）和NE再摄取抑制剂的纳曲酮/安非他酮组合、GLP-1RA的利拉鲁肽和司美格鲁肽以及GIP/GLP-1双靶点激动剂的替尔泊肽（图2）[2-4]，而我国批准的药物仅有奥利司他、贝那鲁肽0.2 mg、司美格鲁肽2.4 mg、利拉鲁肽3.0 mg这4种药物[2-4]。 图2. FDA批准的治疗肥胖症的药物及其作用部位 其中，奥利司他作为脂肪酶抑制剂可通过抑制胃肠道和胰腺脂肪酶，从而阻断甘油三酯的水解并减少肠内皮对脂肪酸的吸收。研究发现，其通常会导致与食物一起消耗的大约1/3的脂肪酸不被吸收[2]。XENDOS研究发现，奥利司他组体重减轻为5.8 kg，服用奥利司他后不良反应主要为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱和皮疹等，长期应用可能导致脂溶性维生素如维生素D、维生素E、维生素K等缺乏[5]。 GLP-1RA占据主导地位，引领减重新变革 实现体重正常化以及适当的耐受能力和安全性的长期药物治疗仍然是一个难以克服的挑战。然而，最近针对包括GLP-1RA在内的先进治疗候选药物的临床试验使大家相信，突破性的、基于药物的肥胖管理有可能实现。2014年，FDA批准利拉鲁肽3 mg用于治疗成人肥胖，成为首个用于体重管理的GLP-1RA[2-4]。今年，FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等患者，成为首个用于体重管理的GLP-1RA周制剂。 究其原因，GLP-1RA一方面可延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加能量耗损；另一方面，GLP-1RA可直接刺激阿黑皮素原（POMC）/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射，从而抑制食欲，减少摄食量[2-4]。 STEP系列研究证实了司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射与安慰剂相比的疗效和安全性。其结果显示，司美格鲁肽2.4 mg组治疗68周后，显著降低体重达15%~17%（图3）[6-11]。 图3. 司美格鲁肽2.4 mg显著降低体重 司美格鲁肽2.4 mg的安全性也经过了验证，不良事件发生率与安慰剂组相仿，导致停药的不良事件发生率低，通常为轻中度、一过性的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等，并随治疗时间延长而逐渐减轻或消失[6-11]。纳入STEP 1、2、3和5研究的事后分析发现，68周时，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg治疗不仅不会增加出现抑郁或自杀意念/行为症状的风险，而且可能与抑郁症状的小幅减少相关。 结语 药物研发过程漫长而艰辛，许多药物因各种原因退市，不能成为临床用药。尽管如此，临床肥胖患者需求和巨大市场仍是持续进行抗肥胖药物研发的强大动力。随着GLP-1RA减重适应证的批准上市，肥胖治疗出现了新变革。相信未来随着新兴生物医学工程技术的发展以及个性化多分子药物的开发，肥胖治疗会更安全、更持久、更有效，不仅能更好地减轻体重，还能改善心脏代谢健康，为肥胖症的精准医疗开辟新径。 注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的GLP-1RA周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥30 kg/m2（肥胖），或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Craig HC, et al. Obes Pillars. 2024 Aug 8; 12: 100123. 2.Pilitsi E, et al. Metabolism. 2019; 92: 170-192. 3.Müller TD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022; 21(3): 201-223. 4.Onakpoya IJ, et al. BMC Med. 2016; 14(1): 191. 5.Ludvik B, et al.Diabetes Care. 2004; 27(2): 436-440. 6.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. 7.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. 8.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. 9.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. 10.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. 11.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。