Levodopa hydrate

尽管多家big pharma多少也有重磅产品，但说到CNS领域内最为响亮的玩家，无疑当属来自丹麦的灵北制药（Lundbeck）。这家公司的产品也是国内外众多企业纷纷仿制的对象。 2023年，灵北制药销售额199亿丹麦克朗（汇率基本等同于人民币），按固定汇率计算，同比增长8%。预计2024年销售额增长将保持7%-10%，但实际情况可能更好。就2024年前三季度而言，灵北的收入达到近165亿丹麦克朗，按固定汇率计算同比增长13%。 其中74%收入来自于四大战略品牌，包括Rexulti布瑞哌唑、Brintellix/Trintellix伏硫西汀、Abilify LAI franchise阿立哌唑长效注射剂系列，以及新产品治疗偏头痛的抗CGRP单抗Vyepti（eptinezumab），前三季度收入达到同比增长21%，尤其是最为重要的美国市场表现强劲；此外，还有老产品Cipralex/Lexapro艾司西酞普兰贡献10%收入，其最大市场是中国，不过全球市场由于受到仿制药全面冲击，已经难以实现增长，目前只能勉维持；至于其他成熟产品已经处于衰败状态，不再单列了。 接下来重点介绍下上述四大战略品牌产品。 首当其冲的便是Rexulti布瑞哌唑。 2024年前三季度为灵北贡献收入38.06亿丹麦克朗，占总体收入的23%，同比增长16%。美国是最大市场，且需求保持增长，其他主要市场包括巴西和加拿大。 布瑞哌唑由日本大冢原研，后由大冢和灵北联合开发，为第三代抗精神病药物，是血清素受体5-HT1A和多巴胺受体D2和D3的部分激动剂，同时还是血清素受体5-HT2A和5-HT2B，以及肾上腺素受体α-1和α-2的部分拮抗剂。布瑞哌唑对这些受体均表现出高亲和力。 2015年，布瑞哌唑率先被美国FDA批准作为重度抑郁辅助疗法，以及治疗精神分裂症。2023年5月又被美国FDA批准用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越症状（AADAD）。即便阿尔茨海默病药物研发红红火火，但目前只能延缓疾病进展；因此，缓解相关症状，改善生活质量显得尤为重要。 激越是阿尔茨海默病痴呆患者的典型症状之一，约半数阿尔茨海默病患者会出现激越症状。布瑞哌唑获批用于这一病症也是打开了一个巨大市场，自从2023年4月在美国获批以来，该适应症的处方量增长361%，而同时期其他适应症的处方量增长只有15%。 此外，美国FDA在2024年4月还受理了布瑞哌唑联合舍曲林治疗PTSD（创伤后应激障碍）的上市申请，这又是一个大适应症。 面对这样一个大品种，显然是难逃仿制药公司的目标，包括中国药企。2024年6月，布瑞哌唑片在国内获批用于精神分裂症。令人瞠目结舌的事情是，就在获批进口短短不到半年时间里，已经有多达20家提交仿制药上市申请，甚至包括多家申请口崩片和口溶膜等新剂型的上市申请。 出现这样的情况，有三点原因。 一是说明这绝对是一个好产品，而且是非常好的仿制对象，化合物专利即将于2026年到期，国内企业早早就盯上这块肥肉。只待原研批准，就立马提交上市申请，只需BE研究即可，无需3期临床，节约时间和费用；二是国内仿制药是多么内卷，前期都做好了充分工作，立项调研已经没有信息差，全部研发生产工作全部踩准时间点，对于好品种，开展各项工作毫不含糊；三是从侧面反映了对中国市场似乎有点力不从心，虽然灵北也将中国视为关键市场，但在美国FDA批准9年之久才来到中国，可谓姗姗来迟。如此一来，布瑞哌唑在国内的仿制药审评周期与化合物专利到期时间基本吻合，留给原研产品的市场窗口期或许只有短短两年时间，就将直面仿制药竞争。 第二款产品Brintellix/Trintellix伏硫西汀。 这是由灵北原研，又与另一家日本药企武田合作开发的抗抑郁药，能增强中枢神经系统内神经递质5-羟色胺的作用，而5-羟色胺与焦虑情绪调节相关，提高该神经递质水平有助于缓解焦虑症状。 2024年前三季度销售额35.76亿丹麦克朗，同比增长14%，均略逊色于布瑞哌唑。贡献主要来自美国、西班牙、意大利和日本。 这款产品于2017年在中国批准进口，2022年10月化合物专利到期。不过从2021年起就先后有10余家仿制药批准上市。但其晶型的专利保护期还将持续至2027年。有国内企业已经发起了专利无效的挑战，有部分晶型挑战成功，可以绕开原研专利；而其余产品仍在灵北的专利期内。总体而言，原研在国内市场自由发挥的时间并不长。 第三个产品阿立哌唑，可以说是药品生命周期管理的典型案例，从多种口服剂型，到如今的注射剂甚至是长效注射剂，花样繁多，不仅是通过剂型改良延长生命周期，也确实在解决临床应用的难点，提高患者依从性。 尤其在原先阿立哌唑一个月长效注射剂Abilify Maintena® 400mg的基础上，大规格Abilify Asimtufii和Abilify Maintena® 960 mg也在2023年4月和2024年3月分别被FDA和EMA批准，用于双相I型障碍和精神分裂症的维持治疗，为系列产品注入新的活力，专利期将延续到2033年。2024年前三季度，阿立哌唑长效注射剂系列销售额26.18亿丹麦克朗，同比增长10%。 以上三个品种都是小分子药物，也在不同程度上面临着仿制药的挑战。 第四个战略品种是Vyepti，一款预防偏头痛的CGRP单抗eptinezumab，是首个全长兔源单抗药物，也是灵北的第一个单抗产品。2020年2月被美国FDA批准。 2024年前三季度销售额21.16亿丹麦克朗，同比增长76%，即将追上身前的阿立哌唑长效注射剂系列。相比其他战略产品的专利情况，Vyepti的专利期还有13年之久。 或许是深刻体会到中国仿制药的实力，加上Vyepti是灵北实践扩展适应症的战略举措的重要产物之一，灵北通过各种方式加快Vyepti进入中国的步伐。 2023年已经通过医疗试点在海南瑞金医院批准使用，紧接着在2024年又在大湾区推广。与此同时，针对亚洲人群的关键临床SUNRISE也在稳步推进中，预计在2025年底在中日韩提交上市申请。 尽管现有的Vyepti只需每年静脉给药4次30min，但还是远不能满足临床需求。研究表明40%到70%的偏头痛患者无法从靶向CGRP药物得到充分获益。鉴于此，灵北还在研究不同的信号通路和作用机制，并得到抗PACAP药物Lu AG09222，正处于2b期临床试验（PROCEED）评估皮下给药疗效。计划2026年启动3期临床试验，预计在2029年获批。同时也在研究CGRP-PACAP联用，双管齐下预防偏头痛。 显然，灵北制药重点研究偏头痛的神经学机制及相关药物，已经超出了原先专注的CNS四大方向，包括抑郁、精神分裂、阿尔茨海默病以及帕金森病。这样的转变，其实源于灵北的适应症战略扩展。 如今的灵北已经不局限于传统的4大方向，下定决心开始全面发力，更加注重研究生物学本质，包括1）神经元回路和神经元生物学；2）‌蛋白质聚集、折叠和清除机制；3）‌神经肽信号；以及，4）神经系统炎症和神经免疫学，从而将适应症领域扩展到其他神经精神疾病。 之所以做出这样的战略布局，源于灵北观察到神经学已经处于科学突破的前沿，从技术、医学到药政监管的进步，无一不在推动新疗法创新。新的药物分子形式（new drug modalities）正在增加治疗机会，新的生物标记物（new biomarkers）正在创造早期诊疗的机会，而监管革新也在加速神经类药物的批准进程，在欧美已经位列前三。 除了前面提到的偏头痛系列管线之外，灵北扩展研发的适应症领域还有多种。 近期一则大新闻是灵北制药在2024年10月宣布以26亿美元收购Longboard，从而获得完成2期临床试验的高度选择性5HT2c激动剂bexicaserin，此前被FDA授予突破性疗法资格。 即便现在已经有多款抗癫痫药物，但是仍然有25%到40%癫痫患者有耐药性癫痫发作。在美国，发育性癫痫性脑病（Developmental and epileptic encephalopathies，DDE）患者有22万人，其中有药可治的4种疾病覆盖12万患者，而无药可治的则还有10万人。2期临床试验显示，bexicaserin对多种DEE都表现出治疗潜力。 2024年第四季度，bexicaserin启动3期临床试验，计划在2028年第四季度上市。灵北预测销售峰值为15到20亿美元。 针对帕金森，公司还在研发一款创新性口服前药Lu AF28996，其活性代谢产物对多巴胺D1和D2受体具有激动特性，激活直接和间接通路。PK性质不同于左旋多巴和其他短效多巴胺激动剂，代谢产物来回转化，类似储库达到药物持续暴露的效果，从而可以保持长时间“开”的状态。 另一种疾病是和帕金森类似的多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA），这是一种成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，临床表现为帕金森病样症状、自主神经功能紊乱，患者人群26000人。 丹麦公司Lundbeck Inc和Genmab AS合作开发了一款靶向α-突触核蛋白C端的人源化单克隆IgG1抗体Amlenetug（Lu AF82422），获得了EMA的孤儿药资格。2期临床试验显示临床进展延缓27%。 公司计划在2025年第一季度启动3期临床试验计划，预计2029年获批上市，销售峰值15到30亿美元。 此外，灵北还有两款早期临床资产，包括Lu AG13909是抗ACTH单抗用于神经激素功能失调，包括先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和库欣病（CD）；以及，Lu AG22515是CD40L阻断剂，目前正在进行针对甲状腺眼病的概念验证研究。 上述这么多品种，又有多少会被仿制呢？灵北唯有不断超越自我，才成就了CNS领域的王者地位。 其实，灵北也不是全部都是自己独立完成的。相反，现有的研发管线有70%来自外部，通过战略收购补充内部创新，利用外部资源将先进技术、生物学发现和候选药物整合起来从而建立起成功的研发管线。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

近日，据CDE官网公示，复星医药和Bial-Portela&Ca公司共同申报的5.1类新药奥吡卡朋胶囊的上市申请获得受理。资料显示，奥吡卡朋胶囊是一款复星医药从葡萄牙Bial-Portela&Ca公司引进的原发性帕金森病辅助治疗药物，为新一代的儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT）抑制剂。 值得一提的是，目前国内已获批上市的COMT抑制剂包括一代的托卡朋和二代的恩他卡朋。相比以上同类药物，第三代COMT抑制剂奥吡卡朋在有效性和安全性等方面表现出优势。 01 复星引进， 有望国内上市 目前，全球共三种COMT抑制剂上市，国内上市的COMT抑制剂包括托卡朋和恩他卡朋，此外有恩他卡朋与复方左旋多巴组合的恩他卡朋双多巴片获批上市，复星医药引进的奥吡卡朋胶囊已在国内递交上市申请。 表1 COMT抑制剂竞争格局 资料来源：药智数据、药智咨询整理 （1）托卡朋（Tolcapone）由罗氏、Valeant和Meda联合研发，是全球首款获批上市的COMT抑制剂，于1997年8月获EMA批准，之后于1998年1月获FDA批准上市，商品名为Tasmar。托卡朋被收录于《中国帕金森病治疗指南（第四版）》早期帕金森病的症状治疗，对症状波动的治疗被评估为有效，临床可能有用。 值得注意的是，托卡朋具有较强肝毒性，可能导致患者严重的、致命的、急性的肝细胞损害，目前临床已很少使用。 （2）恩他卡朋（Entacapone）由Orion Pharma和诺华联合开发，于1998年9月获EMA批准，之后于1999年10月获得FDA批准上市，商品名分别为Comtess和Comtan。恩他卡朋通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢，增加了脑内可利用的左旋多巴总量，作为标准疗法左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗标准疗法无法稳定地帕金森病及有开－关波动症状的成年患者。此外有由Orion Pharma开发的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋组合药物恩他卡朋双多巴片于2003年首次获得FDA批准上市，用于治疗帕金森病，商品名为Stalevo。 恩他卡朋于2009年在中国获批上市，商品名为珂丹，用于帕金森病的辅助治疗，且在同年便被纳入国家医保目录。恩他卡朋上市后销售额逐年上升，药智数据显示，2023年恩他卡朋片国内销售额达到2亿元人民币。 （3）奥吡卡朋是葡萄牙Bial-Portela研发的一款COMT抑制剂，于2016年6月被EMA批准用于帕金森病的辅助治疗。2020年，奥吡卡朋获美国FDA批准上市，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法。 2018年，复星医药成员企业万邦医药与Bial-Portela&Ca订立协议，万邦医药将在中国大陆地区独家销售代理奥吡卡朋。2024年11月14日，复星医药和Bial-Portela&Ca公司共同申报的奥吡卡朋胶囊的上市申请获得受理。 02 具有明显优势， 或成为新一轮迭代 帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，临床主要表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。流行病学调查研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%。 帕金森病药物治疗的目标包括达到有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量，用药坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性不良反应，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。目前临床上治疗帕金森病的药物主要包括：复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、抗胆碱能药和金刚烷胺。 左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法外源性左旋多巴被人体吸收后进入大脑转化为多巴胺，增强神经元活性，重新达到大脑神经递质的平衡，是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。然而，很大一部分的左旋多巴会被人体外周组织的儿茶酚-O-甲基转移酶（CMOT）催化形成3-氧-甲基多巴，直接在颅脑外周组织起作用，大部分未能成功进入脑内，导致在大多数患者中，随着疾病进展和左旋多巴长期使用会产生运动并发症，包括症状波动和异动症，与左旋多巴的治疗时间相比，高剂量的左旋多巴和长病程对异动症的发生风险影响更大。 儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMT抑制剂）主要作用于外周的COMT，通过抑制COMT酶的活性，减少左旋多巴在外周组织代谢为3-O-甲基多巴(3-OMD)，更大程度透过血脑屏障进入大脑，增加患者脑内可利用的左旋多巴的总量，延长和增加左旋多巴的生物利用度，从而延长左旋多巴的作用时间并减少左旋多巴的用量。 目前COMT抑制剂可分为三代药物。第一代COMT抑制剂托卡朋由于其肝毒性目前临床已很少使用；第二代COMT抑制剂恩他卡朋未发现明显的肝毒性，安全性更高，临床使用更多，是目前国内帕金森治疗的常用一线药物；第三代COMT抑制剂奥吡卡朋，其在药代动力学、药效和安全性上相比上一代药物又具备更多优势。 奥吡卡朋对COMT的抑制作用显著且持久。研究显示，奥吡卡朋诱导的S-COMT抑制显示半衰期超过100小时，使其适合每日一次的用药方案；相比恩他卡朋在用药后5～7小时，COMT活性即恢复至基线水平，每日需多次服药。其他研究显示奥吡卡朋在「关期」和「开期」时间、临床/患者总体印象变化、非运动症状等多个帕金森病治疗有效性指标上，相比恩他卡朋表现出明显的优势。 03 结语 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT）抑制剂是目前国内外帕金森病治疗指南明确推荐的辅助治疗药物。目前国内COMT抑制剂市场为第二代药物恩他卡朋占据。第三代COMT抑制剂奥吡卡朋在药代动力学和有效性方面均优于上一代药物，如成功获批上市或将推动国内COMT抑制剂新一轮迭代。 声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 八角 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！  阅读原文，是受欢迎的文章哦