Levodopa hydrate

参考消息网4月2日报道 据英国广播公司网站3月10日报道，近半个世纪以来，人类在与细菌的对抗中正逐渐败下阵来。我们在这场战役中最强大的武器是抗生素，而随着耐药性的蔓延，其效力正不断减弱。如今，每年约有110万人死于不久前还能轻松治愈的感染。若不采取紧急行动，到2050年，这方面的死亡人数预计将超过800万。研发新型抗生素是一个极其缓慢且成本高昂的过程。2017年至2022年间，仅有12种新型抗生素获批使用，其中大多数与细菌已产生耐药性的现有药物类型相似。由于制药企业缺乏兴趣和资金投入不足，这一领域长期被忽视。但如今，研究人员正试图缩小这一差距，其中一些人寄望于人工智能来实现这一目标。美国麻省理工学院医学工程与科学教授詹姆斯·柯林斯说，“我们能在短短几天甚至几小时内筛查海量的”化合物库，从而找出具有抗菌活性的物质。借助人工智能，柯林斯及其团队已经发现了两种新型化合物，它们有望成为对抗淋病奈瑟菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌这两类高度耐药感染的关键武器。这只是人工智能如何开启药物研发新时代的一个例证，它有望在一些我们这个时代最为棘手的医学问题上取得突破性进展。如今，科学家们正将人工智能用于帕金森病等尚无治愈方法的疾病以及数千种罕见病的研究，以期取得新的突破。柯林斯及其团队训练了一个生成式人工智能模型，使其能够识别已知抗生素的化学结构。这让算法学会了杀灭细菌所需的关键特征。研究人员随后利用该人工智能筛选了超过4500万种不同的化学结构，检测它们对淋病奈瑟菌和金黄色葡萄球菌（导致耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的主要病原体）两种细菌的靶向作用。这两种细菌都具有高度耐药性。以淋病奈瑟菌为例，它几乎能躲避所有用于治疗它的药物。如今，可用于对抗这两种细菌的抗生素（最后的救命手段）已越来越少。柯林斯的方法是利用人工智能来合成全新的化合物，以对付这些细菌。他介绍说，其中一种思路是先选定一个分子作为起点，再结合多种生成式人工智能技术对其进行构建，“添加化学键、原子和子结构单元”。在每个关键阶段，经过训练的人工智能模型都会对化合物进行评估：“它看起来像抗生素吗？是否越来越接近一种潜在的抗生素？”另一种思路则不设起始分子，直接让人工智能从无到有自由设计。柯林斯和同事用这种方法设计出了3600万种有望对抗这类细菌的化合物。研究团队从中挑选了24种在实验室进行人工合成，结果有7种表现出一定的抗菌活性，其中两种能高效杀灭这两种病菌。重要的是，这些化合物针对细菌的作用机制似乎与现有抗生素截然不同，这让人们有望研发出一类全新药物，突破耐药细菌的防御屏障。目前这两种候选化合物正在接受进一步测试。柯林斯及其实验室此前也曾利用人工智能发现过其他强效新型抗生素化合物，能够杀灭多种耐药细菌，包括引发常见肠道感染的艰难梭菌，以及导致结核病的结核分枝杆菌。然而，对于某些疾病，研究人员无法借助现有药物来寻找新的治疗方法。相反，他们必须从对疾病本身的已知信息入手。但在某些情况下，即便这些已知信息也少得可怜。帕金森病在1817年就被首次发现，但两个多世纪过去了，至今仍没有能延缓病情发展的治疗手段。全球帕金森病患者已超过1000万人，而在人口老龄化的国家，患病率还在不断上升。在英国，约每37人中就有1人会在一生中的某个阶段被确诊此病。在美国，目前有多达100万患者。长期以来，针对帕金森病的治疗研究屡屡以失败告终。部分原因在于，我们至今仍不清楚该病的确切病因。英国剑桥大学生物物理学教授、错误折叠疾病中心联合主任米歇尔·文德鲁斯科洛说：“关于这种疾病的起因人们一直争论不休。如果你去参加一场帕金森病会议，你会听到数十种不同的假设观点，而且这些观点都在积极研究当中。”文德鲁斯科洛说，已经有大量临床试验针对不同假说展开研究，但迄今为止均未取得成功。他说：“人们对于靶点究竟应该是什么感到非常困惑。即便你找到了靶点，想要攻克它通常也极为困难。”但在2024年，文德鲁斯科洛及其同事发表了一项研究，他们在该研究中运用了机器学习来寻找能够针对帕金森病患者大脑中出现的错误折叠蛋白质团块起作用的潜在药物候选物。这种被称为路易小体的蛋白质聚集物被认为在帕金森病患者的神经退行性病变初期起着一定作用，病变最终会导致震颤、运动迟缓、肌肉僵硬等症状。目前，治疗帕金森病最有效的药物是左旋多巴。这种药物能够改善病症，但也可能引发不自主运动等副作用。文德鲁斯科洛的研究重点是阻止疾病本身的进展。他和团队先从一批已被证实对路易小体具有潜在疗效的化合物入手，将这些化合物输入机器学习程序，由程序根据它们的化学结构进行推演，进而设计出可能同样有效的新型化合物。要治疗帕金森病这类神经退行性疾病，药物必须足够微小，才能穿过血脑屏障。但即便科学家将药物筛选范围限定在小分子上，但文德鲁斯科洛说，“可选范围依然极其庞大，存在的小分子数量可能远超宇宙中的原子总数”。人工智能的优势就在于，它能极快地缩小筛选范围。文德鲁斯科洛说：“我们能够对这些数据进行分析，并极其精准地预测候选分子与靶点的结合方式，其规模在几年前还完全无法想象。”采用传统的方法时，科学家们在6个月内仅能筛选约100万种分子，成本则高达数百万英镑。“而现在，只需几天时间就能完成同样的工作，而且筛选数十亿种分子的成本仅为数千英镑。”随后，文德鲁斯科洛的研究团队在实验室中对通过人工智能推荐的化合物进行了测试。他说：“我们检测了哪些候选分子真正与路易小体结合，并把这些信息反馈给机器学习程序，让它能从自身的错误中学习。”他们最终成功发现了五种极具潜力的新型化合物，速度与效率均远超传统方法。文德鲁斯科洛表示，人工智能识别出的这些化合物，其新颖程度也远高于传统药物研发手段所能找到的物质。目前这些化合物正在接受进一步测试，以评估它们未来能否成为帕金森病患者的治疗药物。文德鲁斯科洛希望，未来人工智能能够帮助在帕金森病发病前就阻止其发展。他现在正利用这项技术寻找能与形成路易小体的单个蛋白质还在正常状态时相结合的小分子。“如果我们能通过结合这些蛋白质，将它们稳定在这种形态，我们就预防了帕金森病——这比治愈它更有意义。”治疗疾病并非总是需要新药。美国宾夕法尼亚大学医学副教授戴维·法伊根鲍姆曾用一种医生绝不会给他开具的已上市药物挽救了自己的生命。25岁还在医学院就读时，法伊根鲍姆被诊断出患有巨大淋巴结增生症的一种罕见亚型。这种疾病会引发免疫系统反应，导致他的肝脏、肾脏和骨髓功能衰竭。当时所有可用疗法均对他无效，医生表示已束手无策。在对自己的血液进行了数周检测、梳理大量医学文献并把自己当作实验对象之后，他终于找到了一种潜在的治疗药物：名为西罗莫司的普通药物。这种药通常用于肾移植患者，以防止新器官出现排斥反应。令医生们震惊的是，他用这种药物让自己的巨大淋巴结增生症得到了缓解，至今病情已稳定缓解超过十年。这段经历让他认识到，成千上万种已经通过严格安全测试并上市的药物中蕴藏着巨大潜力。通过老药新用，将这些药物用于治疗其他疾病，患者能够获得原本无法得到的治疗方案。2022年，法伊根鲍姆创立了一家名为“穷尽疗法”组织的非营利机构，利用机器学习将数千种药物与数千种疾病进行匹配。最具潜力的药物会在实验室中测试，或提供给愿意进行尝试的医生。不过，虽然法伊根鲍姆是利用人工智能取得此类成果的最著名科学家，其他研究者也取得了一些突破性进展。在美国哈佛大学医学院，一个人工智能模型发现近8000种已获批药物有可能重新用于治疗1.7万种不同疾病。事实证明，人工智能在为罕见病寻找治疗方案方面尤其有用。由于潜在患者数量太少且缺乏经济激励，这类疾病往往被制药公司忽视。老药新用则提供了另一条路径。近年来，人工智能已发现多种现有疗法可被重新用于治疗多种疾病，其中包括皮特–霍普金斯综合征（一种罕见染色体疾病）、结节病（一种罕见炎症性疾病），以及肾母细胞瘤（一种影响幼儿的罕见肾癌）。加拿大麦吉尔大学的研究人员最近通过人工智能进行老药新用来治疗特发性肺纤维化。这是一种罕见的进行性肺部疾病，主要特征为肺组织瘢痕化与增厚。他们的研究思路是用人工智能模型模拟疾病的发展进程。麦吉尔大学医学系助理教授、该研究团队成员丁军（音）说：“大多数复杂疾病都是由细胞状态异常改变所驱动的。如果我们能弄清楚细胞是如何从健康变为异常的，或许就能逆转或者延缓这一过程。”首先，研究人员从健康受试者和处于疾病不同发展阶段的患者体内提取肺细胞，利用高分辨率DNA测序生成大量数据，从而观察细胞在患病过程中发生的变化。随后，他们构建了一个生成式人工智能模型来模拟这一过程，绘制出疾病进展过程中各类细胞状态与细胞群体的转变路径。在这一过程中，模型还会标注出可用于疾病诊断的生物标志物，以及潜在的治疗靶点。（编译/王笛青）